Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
14
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
795 Кб
Скачать

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Изучение денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона на фоне лечения препаратом семакс

А.В. СЕРДЮК, Г.Н. ЛЕВИЦКИЙ, Н.Ф. МЯСОЕДОВ, В.И. СКВОРЦОВА

The study of chronic partial denervation and quality of life in patients with motor neuron disease treated with semax

A.V. SERDYUK, G.N. LEVITSKY, N.F. MYASOEDOV, V.I. SKVORTSOVA

Кафедра фундаментальной и клинической неврологии Российского государственного медицинского университета, Москва; Институт молекулярной генетики РАН, Москва

У 27 пациентов с достоверным, вероятным и возможным диагнозом болезни двигательного нейрона (БДН) проводилось изучение денервационно-реиннервационного процесса (ДРП) и качества жизни на фоне лечения препаратом cемакс (1% раствор). Игольчатая электромиография (ЭМГ) проводилась трехкратно с интервалом в 2 мес (за 60 дней до включения,

â1-é и 48-й день исследования) в трех мышцах на бульбарном, шейном и поясничном уровне с наименее пораженной стороны. С целью диагностики согласно пересмотренным Эль-Эскориальским критериям (1998) игольчатая ЭМГ проводилась в двух мышцах на шейном и поясничном уровне с более пораженной стороны наряду со стимуляционной электронейромиографией двигательных и чувствительных волокон нервов шеи, верхней и нижней конечности. Проведено открытое клиническое испытание препарата семакс 1% в последовательных группах больных. Препарат назначался интраназально в виде двух 10-дневных курсов с перерывом на 2 нед в суточной дозе 12 мг. За 60 дней до начала исследования,

â1, 10, 24, 34 è 48-й дни исследования проводилась оценка по шкалам F. Norris, ALSFRS и шкале качества жизни ALSAQ40. Показано, что ДРП, как на ранних, так и на поздних стадиях имеет не однонаправленный, а возвратно-поступатель- ный характер, что не позволяет рекомендовать проведение динамической игольчатой ЭМГ с коротким интервалом с целью мониторинга эффективности лекарственных средств. Показано, что на ранних стадиях ДРП преобладают возврат- но-поступательные колебания показателей игольчатой ЭМГ, в большей степени характерные для компенсаторных процессов реиннервации (феномен обмена мышечными волокнами, более выгодными с точки зрения реиннервации, между соседними двигательными единицами), тогда как на поздних стадиях преобладают возвратно-поступательные колебания показателей игольчатой ЭМГ, отражающие процессы прогрессирующей гибели мышечных волокон и вторичной демиелинизации крупных аксонов двигательных нервов. Установлено, что cемакс (1% раствор) не влияет на течение ДРП при БДН, а также на динамику клинических показателей, в частности на сроки наступления значимых функциональных дефицитов на бульбарном, шейном и поясничном уровнях сегментарной иннервации, однако достоверно улучшает общий показатель качества жизни больных БДН за счет улучшения эмоционального состояния и мотивации с максимальной выраженностью эффекта на 10-й день, что делает целесообразным включение cемакса (1% раствор) в комплексную паллиативную терапию заболевания.

Ключевые слова: денервационно-реиннервационный процесс, качество жизни, семакс, болезнь двигательного нейрона.

The study of chronic partial denervation (CPD) and quality of life was carried out in 27 patients with definite, probable and possible diagnosis of motor neuron disease (MND) treated with semax (1% solution). The needle electromyography (EMG) was performed thrice with short-term 2 month interval (60 days before enrollment and on day 1 and day 48 of the study) in three muscles on bulbar, cervical and lumbosacral levels on the less affected side. According to Revised El-Escorial Criteria (1998) the needle EMG for diagnostic purposes was also performed in two muscles on the cervical and lumbosacral levels on the more affected side along with stimulation electroneuronmyography of motor and sensory fibers of the peripheral nerves of neck, upper and lower extremities. The open-label clinical trial of Semax (1% solution) was conducted in sequential groups of patients. The drug was administered intranasally in two 10-day-long courses with 2-weeks break in daily dose of 12 mg. Sixty days before enrollment, and on days 1, 10, 24, 34 and 48, patients were assessed by the Norris ALS, the ALS Functioning Rating Scale and the ALSAQ-40 quality of life in the ALS scale. It was shown that CPD on the early as well as on the late stages was characterized by forward-backward, but not unidirectional course, that did not allow to recommend the follow-up needle EMG with short-term interval for evaluation of drug efficacy monitoring. Early CPD stages were characterized by forward-backwards fluctuations reflecting the compensatory reinnervation process (a phenomenon of exchange of muscle fibers, more rational in view of reinnervation, between adjacent motor units) whereas on the late CPD stages these forward-backwards CPD fluctuations reflected the processes of progressive deterioration of muscle fibers and secondary demyelination of large motor axons. Semax (1% solution) does not influence either the course of CPD or the dynamics of clinical estimates, in particular the terms of ensuing marked functional deficits on bulbar, cervical and lumbosacral levels of segmental innervation. However, 1% semax significantly improves the total estimate of life quality due to the improvement of emotional state and motivation in MND patients with the maximal effect on day 10. This finding suggests that it is feasible to administer 1% semax in complex MND palliative therapy.

Key words: chronic partial denervation, quality of life, Semax, motor neuron disease.

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:4:29—39

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

29

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Актуальность изучения проблемы болезни двигательного нейрона (БДН) обусловлена отсутствием точной информации о механизмах развития дегенерации мотонейронов и неуклонно прогрессирующим течением болезни, приводящей к тяжелой инвалидизации и неизбежной смерти. Заболеваемость БДН в среднем в мире составляет 0,2—2,4 случая на 100 000 населения, распространенность — от 0,8 до 7,3 слу- чая на 100 000 [30]. В последнее десятилетие отмеча- ются тенденции к росту заболеваемости и более злокачественному течению БДН в развитых странах [16, 21]. В Российской Федерации система оказания медицинской помощи пациентам, страдающим БДН, находится в стадии разработки.

Работы, посвященные изучению денервационнореиннервационного процесса (ДРП) с помощью игольчатой электромиографии (ЭМГ) при нервномышечных заболеваниях в динамике, малочисленны [8, 36]. Для исследования эффективности лекарственных средств чаще применяются стимуляционные методики — подсчет количества двигательных единиц (ДЕ) [20, 30, 33]. Неинвазивные методики подсчета ДЕ не позволяют тем не менее оценить ДРП в более сохранных мышцах, где более выражены процессы компенсации, тогда как с помощью игольчатой ЭМГ можно исследовать любую мышцу с известными нормативными показателями. Игольчатые методики (исследование плотности мышечных волокон и макроЭМГ) не уступают подсчету ДЕ в воспроизводимости повторных результатов [17, 26].

В этой связи представляется важным более детальное изучение особенностей ДРП (зависимость выраженности изменений от близости мышцы к первичному уровню поражения и от клинических характеристик ДРП, от направленности ДРП и эффективности реиннервации) при БДН.

Основными компонентами современной терапии БДН являются длительный прием патогенетического препарата рилутек, паллиативная медикаментозная терапия, в частности метаболическая (препараты, улучшающие метаболизм мышц и нервов, антиоксиданты, нейропротекторы с комплексными механизмами действия), хирургические методы (чрескожная эндоскопическая гастростомия) и респираторная поддержка (неинвазивная вентиляция легких и искусственная вентиляция легких) [12, 29, 31]. Все большее внимание уделяется метаболическим нейропротективным препаратам с комплексными механизмами действия, к каковым относятся церебролизин, кортексин и семакс. Результаты отечественных пилотных исследований свидетельствуют об общеукрепляющем эффекте и уменьшении выраженности отдельных симптомов БДН при лечении высокими дозами церебролизина и терапевтическими дозами кортексина [5, 13].

Особый интерес представляет изучение эффективности препарата семакс (1% раствор) при БДН. Это синтетический аналог АКТГ 4—10, лишенный гормональной активности, который проявлял выраженные нейропротективные свойства при лечении больных ишемическим инсультом, способствуя регрессу неврологического дефицита [4]. Экспериментальные исследования показали, что cемакс селективно уве-

личивает выживаемость холинергических нейронов в культуре, повышает активность ацетилхолинтрансферазы, а в экспериментах на крысах несколько увели- чивает амплитуду М-ответа денервированной мышцы и способствует ускоренному восстановлению числа крупных аксонов после раздавливания нерва [1, 10]. Эти данные позволили предположить, что препарат способен оказывать нейропротективное действие как на центральные, так и на периферические мотонейроны. Более того, успешное использование семакса для повышения работоспособности и устойчивости человека в экстремальных условиях позволило говорить о его возможном антидепрессивном эффекте. Интраназальный способ введения препарата с быстрым проникновением в головной мозг предпочтителен в связи с прогрессирующими у больных БДН дисфагией, спадением вен верхних конечностей и атрофией ягодичных мышц с вторичными нарушениями микроциркуляции [9].

Проведенное ранее в рамках данной работы изу- чение ДРП при БДН и доброкачественных заболеваниях мотонейрона подтвердило основные закономерности течения ДРП в ранних и поздних стадиях [3, 36], а также выявило новые дифференциально-диа- гностические критерии этих состояний [11].

В задачи настоящей работы входило: 1) уточнение закономерности течения ДРП в зависимости от формы (дебюта), варианта и типа прогрессирования БДН, 2) проведение открытого клинического испытания препарата семакс (1% раствор) последовательно в группах больных БДН с динамической оценкой клинических, электромиографических показателей и качества жизни больных.

Материал и методы

В исследуемую группу вошли 27 пациентов (14 мужчин и 13 женщин) с возможным, вероятным и достоверным диагнозом БДН согласно пересмотренным Эль-Эскориальским критериям [18]. Возраст на- чала болезни варьировал от 36 до 77 лет (в среднем 55,5±10,2 года). В возрасте от 40 до 60 лет было 17 больных, старше 60 лет — 9, моложе 40 лет — 1. В соответствии с классификацией F. Norris [32] у 11 (41%) больных имел место прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП), у 16 (59%) — боковой амиотрофический склероз (БАС) с шейным (11 больных

— 69%), грудным (1 больная — 6,25%) или пояснич- ным (4 больных — 24,75%) дебютом. По классификации О.А. Хондкариана [15], у 12 (44%) больных отмечался классический, у 14 (52%) — сегментарноядерный, у 1 больной — пирамидный вариант заболевания. Согласно оценке по шкале ALSFRS [19], у 10 (37%) больных был быстрый тип прогрессирования (потеря более 10 баллов за 12 мес), у 17 (63%) — медленный (потеря менее 10 баллов за 12 мес) [6]. По данным анализа методом χ2, у больных БАС и ПБП варианты и типы прогрессирования заболевания были представлены равномерно.

Первую контрольную группу составили 24 стационарных неврологических больных, не страдающих нервно-мышечными синдромами. Они были разделены на 4 подгруппы по возрасту (35—45, 46—55,

30

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

БОЛЕЗНЬ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА

56—65 и 66—75 лет). При их обследовании были рас- считаны нормативные величины средних длительности и амплитуды потенциалов действия ДЕ (ПДЕ) в исследуемых мышцах для каждой возрастной подгруппы.

Вторую контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев в возрасте 25—40 лет, которым с интервалом в 2 мес проводилась игольчатая ЭМГ для вычисления погрешности исследователя.

У всех больных БДН были детально изучены анамнез, соматический и неврологический статус. Из инструментальных исследований использовались ЭМГ, оценка функции внешнего дыхания, МРТ головного

èспинного мозга в зависимости от уровня поражения. Из 27 больных в период исследования четверо принимали рилутек. Всем больным проводилась метаболическая терапия (креатин, карнитин, милдронат, эспа-липон, нейромультивит). В период исследования ни один из больных не получал амитриптилин и другие препараты с антидепрессивным эффектом (флуоксетин, тиапридал). В целях лечения слюнотечения на период исследования больным был назначен атропин.

Электронейромиографическое исследование проводили на нейрофизиологическом комплексе МБННейромиовок (МБН, Россия) [2]. Игольчатую ЭМГ осуществляли концентрическим игольчатым электродом — 25 мм/0,3 мм2 (SLE, UK) на трех уровнях (трапециевидная мышца, мышца, приводящая большой палец кисти, и латеральная икроножная мышца) с наименее пораженной стороны. На пораженной стороне с диагностической целью исследовали дельтовидную мышцу и прямую мышцу бедра [18]. Игольча- тую ЭМГ проводили трижды с интервалами в 2 мес. В исследование не включали больных, у которых в пределах хотя бы одного исследуемого уровня парез в выбранных мышцах составлял менее 3 баллов с двух сторон. При исследовании применяли метод «квадрантов» Коуэна при однократном введении в двигательных точках мышц, указанных в специальном анатомическом атласе [22].

Стадии ДРП классифицировали по Б.М. Гехту и соавт. [3]: норма — изменение средней длительности ПДЕ в пределах ±13% без изменения амплитуды; 1-я стадия — уменьшение их средней длительности на 14—20%; 2-я — уменьшение средней длительности более чем на 20%; 3А — изменение средней длительности ПДЕ от –20 до +13%, сопровождающееся увеличением средней амплитуды ПДЕ; 3Б — наличие ДЕ только нормальной и увеличенной длительности (увеличение средней длительности ПДЕ на 14 — 20%); 4-я — увеличение средней длительности ПДЕ на 21

— 40%; 5-я — увеличение средней длительности ПДЕ более чем на 41%. При невозможности рекрутировать 20 единиц в мышце диагностировали 0 стадию ДРП

èисключали мышцу из анализа. Среднюю длительность ПДЕ выражали в процентах по отношению к нормальному значению средней длительности для данной мышцы, амплитуду ПДЕ — в микровольтах.

Изменения этих показателей от первого ко второму и от второго к третьему исследованию обозначали ∆.

Нами проведено открытое исследование эффективности препарата семакс (1% раствор) (регистра-

ционный номер 000812/01-2001 от 14.12.01) последовательно в группах больных БДН. Препарат был предоставлен Институтом молекулярной генетики (дир. — акад. РАН Е.Д. Свердлов) РАН.

Критериями включения служили клинически и инструментально подтвержденный диагноз БДН за 2 мес до исследования и информированное согласие пациента. Критериями исключения являлись тяжелый неврологический и функциональный дефицит (менее 33 баллов по шкале F. Norris), наличие выраженных расстройств психики, тяжелой сопутствующей соматической патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, печеночная и почечная недостаточ- ность в стадии декомпенсации), заболеваний носоглотки.

Препарат назначали интраназально по 2 капли (1 мг) в каждый носовой ход 6 раз в день. Суточная доза составляла 12 мг, общая курсовая — 120 мг. Больным были проведены два 10-дневных курса лечения с интервалом 14 дней. Осмотр их проводился ответственным исследователем за 60 дней до начала лече- ния, а также в 1, 10, 24, 34 и 48-е сутки исследования с оценкой по шкалам F. Norris [32] и ALSFRS [19]. В эти дни больным предлагалось заполнить анкету оценки качества жизни при БДН по шкале ALSAQ-40 [27]. Основными критериями избрали повышение качества жизни (по шкале ALSAQ-40) и замедление прогрессирования заболевания (по шкале F. Norris).

У получавших 1% семакс больных были проанализированы сроки наступления функционально зна- чимого неврологического дефицита (ФЗНД) на разных сегментарных уровнях (бульбарном, шейного и поясничного утолщений спинного мозга). Критериями наступления ФЗНД считали: 1) на бульбарном уровне — срок наступления анартрии; 2) на уровне шейного утолщения спинного мозга — срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F. Norris составляла менее 17 при оценке пунктов 5, 6, 10—16, 23 и 30; 3) на уровне поясничного утолщения спинного мозга — срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F. Norris составляла менее 15 при оценке пунктов 13, 17—22, 24, 31, 34.

В качестве контрольной была использована ретроспективная группа больных БДН из базы данных кафедры, сопоставимая с исследуемой группой по демографическим и клиническим характеристикам БДН, а также частоте приема рилутека. В то же время

âконтрольной группе достоверно преобладали больные с быстрым типом прогрессирования (χ2=6,5; ð=0,003).

Статистическая обработка проводилась с применением пакета программ BIOSTAT (1999, Венгрия),

âкоторой использовались критерии Манна—Уитни, Крускала—Уоллиса, Фридмана, критерий χ2, корреляционный анализ Спирмaна, метод Каплана—Мей- ера.

Результаты

Все исследованные у больных БДН мышцы (104) были разделены на три группы: мышцы в проекции, вблизи и в отдалении от первичного уровня сегмен-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

31

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

тарного поражения. При обследовании мышц в первой контрольной группе были вычислены нормативные значения длительности и амплитуд ПДЕ для каждой возрастной группы. Для трапециевидной мышцы в группе 35—45 лет нормативный показатель средней длительности ПДЕ составил 11,4 мс, в группе 46—55 лет — 11,8 мс, в группе 56—65 лет — 12,5 мс, в группе 66—75 лет — 12,7 мс. Средняя амплитуда составила 456±197 мкВ. Для мышцы, приводящей большой палец кисти, нормативный показатель средней длительности ПДЕ в возрастной группе 35—45 лет составил 9,95 мс, 46—55 лет — 10,1 мс, 56—65 лет — 10,3 мс, 66—75 лет — 10,4 мс, средняя амплитуда — 561±242 мкВ. Для латеральной икроножной мышцы нормативный показатель средней длительности ПДЕ был равен в возрасте 35—45 лет 10,35 мс, 46—55 лет — 10,7 мс, 56—65 лет — 11,2 мс, 66—75 лет — 11,62 мс, средняя амплитуда — 490±210 мкВ.

Данные повторных исследований объединенной группы мышц были сопоставимы при исследовании как средней длительности (r=0,66; р=0,04), так и средней амплитуды (r=0,04; p=0,2), причем уровень сопоставимости не превышал приводимого в литературе [17, 26].

При оценке направленности ДРП вычисляли изменение средней длительности ПДЕ от первого исследования ко второму в мышцах в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения с разными типами прогрессирования. Все мышцы разделили на две группы. В первую вошли те, в которых отличие средней длительности ПДЕ от нормативного значения составляло оˆт +13 до –20% и ниже (норма, 1-я и 2-я — ранние стадии ДРП). Ко второй группе отнесли мышцы с отклонениями значений средней длительности ПДЕ от –20 до +20% и выше в сочетании с повышенной средней амплитудой ПДЕ (3A, 3Б, 4-я и 5-я — поздние стадии ДРП). Изменение средних длительности и амплитуды ПДЕ учитывали в том случае, если величина изменения выходила за рамки процента отклонения при повторном исследовании для длительности на 5%, для амплитуды на 30,5%.

В первой группе мышц при втором исследовании (мышцы в 1-й и 2-й стадиях ДРП) отмечалось снижение средней длительности ПДЕ без изменения средней амплитуды (табл. 1). Во второй группе мышц при втором исследовании (мышцы в 3—5-й стадиях ДРП) средняя длительность увеличивалась, а средняя амплитуда снижалась (хотя должна повышаться) — «возвратный скачок амплитуды». При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первич- ного уровня поражения средняя длительность ПДЕ не увеличивается, а уменьшается параллельно со средней амплитудой — «возвратный скачок длительности и амплитуды», вблизи первичного уровня средняя длительность ПДЕ увеличивается параллельно снижению средней амплитуды ПДЕ — «возвратный ска- чок амплитуды», в мышцах на отдалении средняя длительность ПДЕ увеличивается при неизменной средней амплитуде ПДЕ (табл. 2).

При анализе направленности ЭМГ-изменений в 1—2-й стадии ДРП на фоне лечения семаксом в объединенной группе мышц было установлено, что сред-

ние длительность и амплитуда ПДЕ увеличиваются

— «возвратный скачок длительности». При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первичного уровня поражения уменьшение средней длительности ПДЕ сочетается с повышением средней амплитуды, в мышцах вблизи первичного уровня средние длительность и амплитуда ПДЕ увеличи- ваются параллельно — «возвратный скачок длительности». На момент третьего исследования мышцы, находящиеся в 1—2-й стадии ДРП, не были зарегистрированы (см. табл. 1).

Исследование объединенной группы мышц, находящихся в 3—5-й стадии ДРП, на фоне приема семакса продемонстрировало «возвратный скачок длительности» (уменьшение средней длительности ПДЕ без изменения средней амплитуды). При более детальном анализе выяснилось, что средняя длительность ПДЕ снижается в мышцах на всех уровнях, средняя амплитуда ПДЕ в проекции первичного уровня поражения повышается, вблизи первичного уровня и на отдалении не меняется (см. табл. 2).

Анализ изменения динамики показателей шкал F. Norris и ALSFRS до и после лечения семаксом не выявил достоверных различий как в объединенной выборке, так и в зависимости от клинических характеристик БДН (рис. 1).

Сравнение динамики до и после лечения семаксом общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке показало наличие различий, свидетельствующих о его достоверном улучшении на фоне лечения. Статистически значимые различия, указывающие на улучшение частных показателей, были также выявлены в объединенной выборке и разных клинических подгруппах БДН, при оценке различ- ных подшкал. При всех клинических разновидностях БДН отмечалось достоверное улучшение показателей подшкалы эмоционального состояния (табл. 3). При анализе методом Фридмана общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке больных и показателей по подшкалам определялся значительный эффект препарата на 10-й день от начала его применения (рис. 2).

Результаты анализа сроков наступления ФЗНД на бульбарном, шейном и поясничном уровнях свидетельствовали о том, что препарат не влиял на них в мышцах независимо от уровня поражения: z=0,624, p=0,4 для бульбарного (рис. 3); z=0,55, р=0,58 для шейного; z=0,76, р=0,44 для поясничного.

Рис. 1. Динамика показателей шкал F. Norris (светлые столбцы) и ALSFRS (темные столбцы) при БДН на фоне лечения семаксом.

32

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

БОЛЕЗНЬ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА

Таблица 1. Направленность изменений средней длительности и амплитуды ПДЕ в объединенной выборке мышц в 1—2-й стадии ДРП в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения и клинических характеристик БДН до лечения и на фоне лечения семаксом (1% раствор)

Локализация мышцы по отношению

Изменение средней длительности, %

Изменение средней амплитуды, ìêÂ

к первичному уровню сегментарного

 

 

 

 

до лечения

на фоне лечения

до лечения

на фоне лечения

поражения

 

 

 

 

 

Все мышцы

–3,5*

2,4*

39,9

276*

В проекции

–1,7*

–2,8*

–30,5

147*

Вблизи

–5,4*

7,6*

110,5

405*

На отдалении

Форма БДН:

 

 

 

 

ÁÀÑ

 

 

 

 

все мышцы

–5,3*

2,0*

33,5

515*

в проекции

–4,9*

–7,6*

7,0

283*

вблизи

–5,5*

5,1*

42,3

593*

на отдалении

ÏÁÏ

 

 

 

 

все мышцы

–1,7*

2,8*

46,3*

37

в проекции

–0,6*

–1,2*

–43*

102*

вблизи

–5,0*

15,0*

314*

–160*

на отдалении

Вариант БДН:

 

 

 

 

классический

 

 

 

 

все мышцы

–3,5*

2,4*

24,7

86*

в проекции

–1,7*

–2,8*

130,5

147*

вблизи

–5,4*

7,6*

150

–36*

на отдалении

сегментарно-ядерный

 

 

 

 

все мышцы

Тип прогрессирования:

 

 

 

 

быстрое

 

 

 

 

все мышцы

–3,7*

8,8*

87

461*

в проекции

1,8

3,7

–107

300*

вблизи

8,9*

3,2*

–151*

510*

на отдалении

медленное

 

 

 

 

все мышцы

–3,4*

–4,0*

–7,0

91

в проекции

–2,8*

–5,0*

–5,0

92

вблизи

7,1*

–0,5*

–14,0

88

на отдалении

 

 

 

 

 

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — изменение величины показателя, превышающее установленный процент отклонения для средних длительности и амплитуды ПДЕ.

Обсуждение

следованию, в большинстве комбинаций мышц в

 

поздних стадиях ДРП наблюдаются так называемые

Согласно данным анализа направленности пара-

«возвратные скачки длительности и/или амплитуды»,

метров игольчатой ЭМГ от первого ко второму ис-

выявленные при изучении заболеваний мотонейрона

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

33

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Таблица 2. Направленность изменений средней длительности и амплитуды ПДЕ от первого ко второму исследованию в объединенной выборке мышц в 3—5-й стадии ДРП в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения и клинических характеристик БДН

Локализация мышцы по отношению

Изменение средней длительности, %

Изменение средней амплитуды, ìêÂ

к первичному уровню сегментарного

 

 

 

 

до лечения

на фоне лечения

до лечения

на фоне лечения

поражения

 

 

 

 

 

Все мышцы

1,1*

–0,8*

–265*

92

В проекции

–2,0*

–1,0*

–279*

248*

Вблизи

3,9*

0,3*

–377*

50*

На отдалении

1,0*

–2,4*

–203

88

Форма БДН:

 

 

 

 

ÁÀÑ

 

 

 

 

все мышцы

1,5*

–3,5*

–543*

161*

в проекции

3,6*

–6,8*

–248*

337*

вблизи

1,2*

–3,6*

–418*

143*

на отдалении

0,9*

–2,3*

–49*

251

ÏÁÏ

 

 

 

 

все мышцы

–0,9*

1,9*

–234**

0

в проекции

–1,9*

15,6*

–371*

–21

вблизи

5,6*

2,8*

–357*

–79

на отдалении

1,3*

–1,4

–108

67

Вариант БДН:

 

 

 

 

классический

 

 

 

 

все мышцы

–1,2*

0,9*

–17,7

25

в проекции

–8,4*

3,8*

–143*

132

вблизи

5,6*

2,8*

–357*

–79

на отдалении

–1,1

–1,5

–74,2

41

сегментарно-ядерный

 

 

 

 

все мышцы

4,3*

–4,7*

–394

184*

в проекции

17,2*

–15,3*

–688*

596*

вблизи

3,1*

–3,2*

–418*

–79*

на отдалении

1,2*

–3,6*

–333

135

Тип прогрессирования:

 

 

 

 

быстрое

 

 

 

 

все мышцы

1,5*

–3,2*

–395

260*

в проекции

1,7*

–15,3*

688*

596*

вблизи

–8,9

3,2

679*

542*

на отдалении

0,7*

2,2*

–249*

251

медленное

 

 

 

 

все мышцы

0,9*

–0,4*

–200*

–4

в проекции

–0,8*

3,8*

–143

132

вблизи

7,1*

–0,5*

–317

–114

на отдалении

1,4

–2,5

132*

21

 

 

 

 

 

34

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

 

 

 

 

БОЛЕЗНЬ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА

 

Таблица 3. Показатели качества жизни пациентов с БДН, леченных семаксом

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Форма БДН

Вариант БДН

Скорость

 

 

Âñå

прогрессирования

 

 

 

 

 

 

 

Подшкала шкалы ALSAQ-40

больные

 

 

 

 

 

 

 

 

 

классичес-

сегментарно-

 

 

 

 

ÁÄÍ

ÁÀÑ

ÏÁÏ

быстрое

медленное

 

 

 

êèé

ядерный

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Итого:

 

 

 

 

 

 

 

 

до лечения

162,5

152,5

180

222

117

425

180

 

 

(513,75;

(508,75;

(462,5;

(568,75;

(491;

(637,5;

(522;

 

 

–182,75)

81,25)

–150)

–151,25)

59)

225)

175)

 

после лечения

–42,5

–139

15

–64

–141

250

–10

 

 

(933,75;

(125;

(670,5;

(425;

(–23,5;

(1080;

(200;

 

 

–158,25)

–389,5)

–562)

–533)

–329,5)

–17)

–561)

 

ð

=0,04

<0,05

<0,05

0,05

<0,046

>0,05

<0,02

 

Двигательная активность:

 

 

 

 

 

 

 

 

до лечения

5

10

3

10

7

12

5

 

 

(12,5;

(20,0;

(15,5;

(19,0;

(18,5;

(22,0;

(17,5;

 

 

–7,5)

1,5)

–8,5)

1,0)

2,0)

4,5)

–7,5)

 

после лечения

0

–3

0

–3

0

10

–3

 

 

(12,5;

(3,5;

(2,5;

(5,0;

(5,0;

(55,0;

(–1,5;

 

 

–7,5)

–9,0)

–6,5)

–12,5)

–7,5)

–6,0)

–12,5)

 

ð

<0,05

<0,05

>0,048

>0,05

<0,05

>0,06

<0,05

 

Повседневная деятельность:

 

 

 

 

 

 

 

 

до лечения

13

13

13,5

15

13

6

12,5

 

 

(21,75;

(22,5;

(21,75;

(22,5;

(22,5;

(18,0;

(22,25;

 

 

–6,0)

–6,0)

5,25)

2,5)

5,0)

–0,5)

–6,25)

 

после лечения

2

–2

6,5

–5

–3

2,5

–1,5

 

 

(23,5;

(5,5;

(25,75;

(–1,5;

(2,0;

(11,25;

(8,25;

 

 

–12,5)

–12,5)

–6,75)

–11,0)

–15,0)

–12,25)

–14,25)

 

ð

>0,05

<0,048

>0,05

<0,05

<0,02

>0,05

<0,048

 

Способность пить и есть:

 

 

 

 

 

 

 

 

до лечения

8

12

8

4

0

Числен-

15

 

 

(12,4;

(5,5;

(38,5;

(36,5;

(12,5;

ность

(14,5;

 

 

–12,5)

–6,0)

3,5)

–19,0)

–8,5)

слишком

–16,0)

 

после лечения

–0,5 (15,75;

4

–8

0

0

ìàëà

–5

 

 

 

 

–29,25)

(18,0;

(4,5;

(17,0;

(17,0;

 

(42,0;

 

 

 

–2,5)

–25,0)

–29,0)

–9,0)

 

–0,5)

 

ð

<0,05

>0,06

<0,024

>0,048

>0,06

 

<0,05

 

Способность к общению:

 

 

 

 

 

 

 

 

до лечения

4

0

15,0

4,0

10,5

3,5

5,5

 

 

(23,5;

(12,5;

(29;

(15,5;

(17,75;

(8,75;

(14,25;

 

 

–7,0)

–9,0)

5,5)

–7,0)

3,75)

–0,25)

–6,25)

 

после лечения

–4

–4

–3,5

–4,0

–13,0

–6,0

–4,0

 

 

(12,5;

(8,5;

(12,8;

(23,5;

(–5,0;

(7,5;

(3,0;

 

 

–12,5)

–12,5)

–9,25)

–7,0)

–19,0)

–13,5)

–16,5)

 

ð

<0,05

>0,05

<0,027

>0,042

<0,06

>0,06

<0,02

 

Эмоциональное состояние:

 

 

 

 

 

 

 

 

до лечения

6,5

10,0

11,0

15,0

14,0

14,5

9,5

 

 

(29,75;

(31,5;

(19,5;

(34,0;

(33,5;

(33,75;

(31,25;

 

 

–13,27)

–11,5)

–0,5)

–3,5)

–0,5)

3,75)

–11,75)

 

после лечения

–9,0

–9,0

–10,0

–7,0

–8,0

–9,0

–8,5

 

 

(10,5;

(10,5;

(2,5;

(11,7;

(11,0;

(10,5;

(10,75;

 

 

–24,5)

–24,5)

–13,0)

–15,0)

–24,0)

–24,5)

–13,25)

 

ð

=0,035

<0,05

<0,05

<0,048

<0,05

<0,05

<0,05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

35

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Рис. 2. Влияние семакса на качество жизни пациентов с БДН.

ДА — двигательная активность, ПД — повседневная деятельность, СПЕ — способность пить и есть, СО — способность к общению, ЭС — эмоциональное состояние; p<0,05.

методом макроЭМГ. Такие скачки могут трактоваться по-разному в зависимости от сочетания направленности изменений этих двух параметров, поэтому прежде всего мы предлагаем собственную интерпретацию с учетом доступных литературных данных [7, 23— 25, 28, 34—36] (табл. 4).

Через 2 мес на фоне приема семакса в объединенной выборке мышц, остававшихся в 1—2-й стадии, было отмечено увеличение средней длительности ПДЕ с сохранением нормальных значений их средней амплитуды — «возвратный скачок длительности», что отражает перераспределение между ДЕ мышеч- ных волокон, более выгодных с точки зрения реиннервации (рис. 4, вариант 3 в табл. 4). Такие «возвратные скачки длительности» являются «позитивными» с точки зрения реиннервации, однако они отражают и прогрессирование болезни. Подобные изменения были отмечены в проекции первичного уровня поражения при БАС, ПБП, классическом варианте и быстром прогрессировании (последние три разновидности БДН более злокачественны). При медленном прогрессировании БДН во всех мышцах происходило дальнейшее уменьшение длительности ПДЕ при неизменной амплитуде, что, вероятно, отражало денервацию все большего числа мышечных волокон при запаздывании их реиннервации.

В объединенной выборке мышц в 3—5-й стадии ДРП увеличение средней длительности ПДЕ во всех мышцах сопровождалось снижением средней амплитуды ПДЕ — «возвратный скачок амплитуды», что может отражать десинхронизацию возбуждения, т.е. вторичную демиелинизацию. Этот процесс был зарегистрирован во всех мышцах при БАС, сегментарноядерном варианте БДН и при медленном прогрессировании, а также вблизи первичного уровня поражения при ПБП и классическом варианте БДН. В отдаленных от первичного уровня поражения мышцах при БАС, сегментарно-ядерном варианте и быстром прогрессировании, а также в мышцах вблизи первичного уровня поражения при медленном прогрессировании отмечалось изолированное повышение длитель-

ности, что можно рассматривать как менее выраженный процесс демиелинизации. Проведенные электрофизиологические феномены объясняются преимущественной гибелью крупных миелинизированных аксонов двигательных нервов [30]. Более того, в объединенных выборках мышц при ПБП происходило сочетанное уменьшение средних амплитуды и длительности ПДЕ с преобладанием изменений в проекции первичного уровня поражения, что отражало активный процесс гибели мышечных волокон (вариант 4 в табл. 4). Аналогичные изменения параметров ПДЕ в мышцах указанной локализации происходили при классическом варианте БДН. Закономерности 3—5-й стадии ДРП соблюдались только при быстром прогрессировании в мышцах в проекции первичного уровня поражения, где имело место сонаправленное увеличение средних амплитуды и длительности ПДЕ.

Через 2 мес на фоне лечения семаксом в объединенной группе мышц в 3—5-й стадии ДРП отмеча- лось уменьшение средней длительности ПДЕ при неизменной средней амплитуде — «возвратный ска- чок длительности», отражающий процесс активной денервации и гибели все большего числа мышечных волокон. Указанное явление наблюдалось во всех мышцах при БАС, сегментарно-ядерном варианте и быстром прогрессировании БДН, тогда как при ПБП, классическом варианте и медленном прогрессировании БДН во всех мышцах средняя длительность ПДЕ увеличивалась на фоне неизменной амплитуды, что могло отражать процессы вторичной демиелинизации. Повышение амплитуды без изменения длительности наблюдалось лишь при быстром прогрессировании в мышцах вблизи первичного уровня сегментарного поражения. Длительность и амплитуда не менялись только в отдаленных от первичного уровня поражения мышцах при медленном прогрессировании.

Таким образом, на основании результатов выполненного динамического ЭМГ-исследования можно сделать вывод о возвратно-поступательном характере ДРП. Если в его ранних стадиях «возвратные скачки» амплитуды и/или длительности ПДЕ в основном отражают компенсаторные процессы, то в более поздних они носят в большей степени негативный характер, свидетельствуя о постепенной декомпенсации возможностей компенсаторной реиннервации в виде присоединения процессов вторичной демиелинизации и гибели мышечных волокон. С учетом проведенного исследования ДРП можно представить схематично (см. рис. 3).

Проведенный анализ динамики ДРП позволяет выделить два аспекта, которые могут свидетельствовать об отсутствии действия семакса на ДРП: 1) он не влиял на спонтанную активность в мышцах с на- чальными признаками денервации; 2) «позитивные возвратные скачки» регистрировались в основном в ранних стадиях ДРП и при более злокачественных разновидностях БДН (ПБП, классическом варианте и быстром прогрессировании болезни). Можно предположить, что препарат каким-то образом стимулирует «позитивные возвратные скачки», однако настоящее исследование не позволяет прояснить, как долго процесс задерживается на данной стадии и связано ли это с действием препарата, поскольку в испыта-

36

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

 

 

БОЛЕЗНЬ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА

Таблица 4. Основные комбинации изменений средних длительности и амплитуды и их интерпретация

 

 

 

 

Изменения длительности и амплитуды

Возможная интерпретация

 

 

Длительность и амплитуда в норме, СА нет

Норма

Eсть спонтанная активность (СА), т.е. денервация

 

(1)

Длительность в норме, амплитуда снижена

Нарушения нервно-мышечной передачи, центральная

 

 

денервация (?)

(2)

Длительность снижена, амплитуда в норме

Денервация отдельных мышечных волокон (MB) без

(полифазии нет)

реиннервации, начальные денервационные изменения

(3)

Длительность в норме, амплитуда повышена

ДЕ обмениваются MB, более выгодными с точки зрения

 

 

реиннервации

(4)

Длительность снижена, амплитуда снижена

Некроз отдельных мышечных волокон («миопатический

(выраженная полифазия)

паттерн», 1-я и 2-я стадии ЭМГ/ДРП)

(5)

Длительность снижена, амплитуда повышена

Реиннервация небольшого количества денервированных

(небольшая полифазия)

MB с перестройкой ДЕ в виде компактных пучков (1-я и

 

 

2-я стадии ДРП)

(6)

Длительность повышена, амплитуда повышена

Реиннервация большого количества денервированных

(умеренная полифазия)

MB с перестройкой ДЕ в виде крупных компактных

 

 

пучков (3—5-я стадия ДРП)

(7)

Амплитуда в норме/снижена, длительность повышена

Демиелинизация

(выраженная полифазия)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Отсутствие влияния семакса на наступление значимого функционального дефицита на бульбарном уровне.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

37

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

 

 

 

произошедшие на фоне лечения, являются естествен-

 

 

 

ным прогрессированием БДН. Следует признать, что

 

 

 

возвратно-поступательный характер ДРП затрудняет

 

 

 

использование динамической игольчатой ЭМГ для

 

 

 

мониторинга эффективности лекарственных препа-

 

 

 

ратов при нервно-мышечных заболеваниях.

 

 

 

Проведенное открытое клиническое испытание

 

 

 

препарата семакс (1% раствор) в последовательных

 

 

 

группах больных БДН показало, что он хорошо пе-

 

 

 

реносится пациентами и повышает качество их жиз-

 

 

 

ни, оказывая максимальное влияние на 10-й день

 

 

 

лечения с постепенным уменьшением к завершению

 

 

 

курса терапии. Очевидно, что показатели таких под-

 

 

 

шкал ALSAQ-40, как «двигательная активность», «по-

 

 

 

вседневная деятельность» и «способность к общению»,

Рис. 4. Феномен обмена мышечными волокнами, более вы-

повышаются у больных БДН на фоне улучшения по-

годными с точки зрения реиннервации, между соседними ДЕ

казателей подшкалы «эмоциональное состояние»,

(ïî

G. Wohlfart, 1957).

которые максимально выражены после 10-го дня ле-

 

 

 

 

 

 

чения и продолжают улучшаться до конца курса те-

 

 

 

рапии этим препаратом. Клинически улучшение эмо-

 

 

 

ционального состояния больных проявляется общей

 

 

 

активизацией и повышением фона настроения, ве-

 

 

 

роятно, вследствие увеличения устойчивости к эмо-

 

 

 

циональному стрессу — свойства препарата, выяв-

 

 

 

ленного как в экспериментах с животными, так и при

 

 

 

лечении людей [10, 14]. В настоящее время cемакс

 

 

 

(1% раствор) является единственным препаратом,

 

 

 

достоверно улучшающим качество жизни больных

Ðèñ.

5. Возвратно-поступательный характер ДРП.

БДН. В то же время он не влияет на прогрессирова-

 

 

 

ние заболевания, о чем свидетельствует отсутствие

нии не было группы плацебо. Кроме того, отсутствие

 

различий в динамике балла по шкалам F. Norris и

благоприятного влияния препарата на сроки наступ-

ALSFRS после лечения, а также отсутствие влияния

ления ФЗНД на разных уровнях сегментарной ин-

препарата на наступление ФЗНД на разных уровнях

нервации свидетельствует о том, что изменения ДРП,

сегментарной иннервации.

ЛИТЕРАТУРА

1.Балезина О.П., Вардья И.В., Гуляев Д.В. Нейротрофическое дей10. Свердлов Е.Д. (ред). Проблемы и перспективы молекулярной

 

ствие пептидов а-МСГ и аналога АКТГ 4—10 семакса на реге-

 

генетики. М: Наука 2005; 1—329.

 

нерацию аксонов периферического нерва. Нейрохимия 2002;

11.

Сердюк А.В., Левицкий Г.Н., Скворцова В.И. Динамика денерва-

 

19: 1: 74—79.

 

 

ционно-реиннервационного процесса при БАС на фоне лече-

 

 

 

2.

Гехт Б.М., Петров К.С. Руководство по использованию нейро-

 

ния препаратом семакс. Международная конференция «Боко-

 

миографа «МБН-Нейромиовок». М 1996.

 

вой амиотрофический склероз»: Материалы (19.04.05). М 2005;

3.

Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Элек-

 

102—116.

 

 

 

тромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний.

12.

Скворцова В.И., Левицкий Г.H. Современные представления об

 

Таганрог 1997.

 

этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного ней-

4.

Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. Меха-

 

ðîíà. Consilium medicum 2004; 6: 8: 592—597.

 

 

 

низмы повреждения ткани мозга на фоне острой церебральной

13.

Скоромец А.А., Дьяконов М.М. (ред.). Кортексин — пятилетний

 

ишемии и нейропротективная терапия в остром периоде ише-

 

опыт отечественной неврологии. Ст-Петербург: Наука 2005; 1—

 

мического инсульта. Междунар мед журн 1999; 5: 1: 45—51.

 

153.

5.

Завалишин И.А. Применение высоких доз церебролизина при

14.

Умрюхин П.Е., Коплик Е.В., Гривенников И.А. и др. Экспрессия

 

боковом амиотрофическом склерозе. Международная конферен-

 

гена с-Fos в мозге у крыс с различной устойчивостью к эмо-

 

ция «Человек и лекарство»: Материалы пленарного доклада. М

 

циональному стрессу в условиях внутрибрюшинного введения

 

2003.

 

аналога АКТГ 4—10 семакса. Журн высш нервн деят 2001; 51:

6.

Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окисли-

 

2: 220—227.

 

 

 

тельный стресс: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2001.

15.

Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотро-

7.

Касаткина Л.Ф. Плотность мышечных волокон в двигательных

 

фический склероз. М 1978.

 

 

 

единицах на различных стадиях развития денервационно-ре-

16.

Briani Ñ., Marcon Ì., Beghi E. et al. Motor neuron disease in Padua

 

иннервационного процесса у человека. Патол физиол эксп тер

 

district of Italy: An epidemiological study. Neuroepidemiology 1996;

 

1985; 1: 42—47.

 

15: 173—179.

8.Кевиш А.В. Состояние двигательных единиц на разных стадиях развития денервационно-реиннервационного процесса у человека: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1983.

9.Попова Л.М. Амиотрофический склероз в условиях продленной жизни. М: Медицина 1998; 1—148.

17.Bromberg M.B., Forshew D.A., Nau K.L. et al. Motor unit number estimation, isometric strength and electromyographic measures in amyotrophic lateral sclerosis. Musice and Nerve 1993; 16: 1213—1219.

18.Brooks Â.R., Miller R.G., Swash Ì., Munsat T.L. El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

38

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

Соседние файлы в папке 2007