Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_04_06

Актуальность изучения проблемы болезни двигательного нейрона (БДН) обусловлена отсутствием точной информации о механизмах развития дегенерации мотонейронов и неуклонно прогрессирующим течением болезни, приводящей к тяжелой инвалидизации и неизбежной смерти. Заболеваемость БДН в среднем в мире составляет 0,2—2,4 случая на 100 000 населения, распространенность — от 0,8 до 7,3 слу- чая на 100 000 [30]. В последнее десятилетие отмеча- ются тенденции к росту заболеваемости и более злокачественному течению БДН в развитых странах [16, 21]. В Российской Федерации система оказания медицинской помощи пациентам, страдающим БДН, находится в стадии разработки.

Работы, посвященные изучению денервационнореиннервационного процесса (ДРП) с помощью игольчатой электромиографии (ЭМГ) при нервномышечных заболеваниях в динамике, малочисленны [8, 36]. Для исследования эффективности лекарственных средств чаще применяются стимуляционные методики — подсчет количества двигательных единиц (ДЕ) [20, 30, 33]. Неинвазивные методики подсчета ДЕ не позволяют тем не менее оценить ДРП в более сохранных мышцах, где более выражены процессы компенсации, тогда как с помощью игольчатой ЭМГ можно исследовать любую мышцу с известными нормативными показателями. Игольчатые методики (исследование плотности мышечных волокон и макроЭМГ) не уступают подсчету ДЕ в воспроизводимости повторных результатов [17, 26].

В этой связи представляется важным более детальное изучение особенностей ДРП (зависимость выраженности изменений от близости мышцы к первичному уровню поражения и от клинических характеристик ДРП, от направленности ДРП и эффективности реиннервации) при БДН.

Основными компонентами современной терапии БДН являются длительный прием патогенетического препарата рилутек, паллиативная медикаментозная терапия, в частности метаболическая (препараты, улучшающие метаболизм мышц и нервов, антиоксиданты, нейропротекторы с комплексными механизмами действия), хирургические методы (чрескожная эндоскопическая гастростомия) и респираторная поддержка (неинвазивная вентиляция легких и искусственная вентиляция легких) [12, 29, 31]. Все большее внимание уделяется метаболическим нейропротективным препаратам с комплексными механизмами действия, к каковым относятся церебролизин, кортексин и семакс. Результаты отечественных пилотных исследований свидетельствуют об общеукрепляющем эффекте и уменьшении выраженности отдельных симптомов БДН при лечении высокими дозами церебролизина и терапевтическими дозами кортексина [5, 13].

Особый интерес представляет изучение эффективности препарата семакс (1% раствор) при БДН. Это синтетический аналог АКТГ 4—10, лишенный гормональной активности, который проявлял выраженные нейропротективные свойства при лечении больных ишемическим инсультом, способствуя регрессу неврологического дефицита [4]. Экспериментальные исследования показали, что cемакс селективно уве-

личивает выживаемость холинергических нейронов в культуре, повышает активность ацетилхолинтрансферазы, а в экспериментах на крысах несколько увели- чивает амплитуду М-ответа денервированной мышцы и способствует ускоренному восстановлению числа крупных аксонов после раздавливания нерва [1, 10]. Эти данные позволили предположить, что препарат способен оказывать нейропротективное действие как на центральные, так и на периферические мотонейроны. Более того, успешное использование семакса для повышения работоспособности и устойчивости человека в экстремальных условиях позволило говорить о его возможном антидепрессивном эффекте. Интраназальный способ введения препарата с быстрым проникновением в головной мозг предпочтителен в связи с прогрессирующими у больных БДН дисфагией, спадением вен верхних конечностей и атрофией ягодичных мышц с вторичными нарушениями микроциркуляции [9].

Проведенное ранее в рамках данной работы изу- чение ДРП при БДН и доброкачественных заболеваниях мотонейрона подтвердило основные закономерности течения ДРП в ранних и поздних стадиях [3, 36], а также выявило новые дифференциально-диа- гностические критерии этих состояний [11].

В задачи настоящей работы входило: 1) уточнение закономерности течения ДРП в зависимости от формы (дебюта), варианта и типа прогрессирования БДН, 2) проведение открытого клинического испытания препарата семакс (1% раствор) последовательно в группах больных БДН с динамической оценкой клинических, электромиографических показателей и качества жизни больных.

Материал и методы

В исследуемую группу вошли 27 пациентов (14 мужчин и 13 женщин) с возможным, вероятным и достоверным диагнозом БДН согласно пересмотренным Эль-Эскориальским критериям [18]. Возраст на- чала болезни варьировал от 36 до 77 лет (в среднем 55,5±10,2 года). В возрасте от 40 до 60 лет было 17 больных, старше 60 лет — 9, моложе 40 лет — 1. В соответствии с классификацией F. Norris [32] у 11 (41%) больных имел место прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП), у 16 (59%) — боковой амиотрофический склероз (БАС) с шейным (11 больных

— 69%), грудным (1 больная — 6,25%) или пояснич- ным (4 больных — 24,75%) дебютом. По классификации О.А. Хондкариана [15], у 12 (44%) больных отмечался классический, у 14 (52%) — сегментарноядерный, у 1 больной — пирамидный вариант заболевания. Согласно оценке по шкале ALSFRS [19], у 10 (37%) больных был быстрый тип прогрессирования (потеря более 10 баллов за 12 мес), у 17 (63%) — медленный (потеря менее 10 баллов за 12 мес) [6]. По данным анализа методом χ2, у больных БАС и ПБП варианты и типы прогрессирования заболевания были представлены равномерно.

Первую контрольную группу составили 24 стационарных неврологических больных, не страдающих нервно-мышечными синдромами. Они были разделены на 4 подгруппы по возрасту (35—45, 46—55,

56—65 и 66—75 лет). При их обследовании были рас- считаны нормативные величины средних длительности и амплитуды потенциалов действия ДЕ (ПДЕ) в исследуемых мышцах для каждой возрастной подгруппы.

Вторую контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев в возрасте 25—40 лет, которым с интервалом в 2 мес проводилась игольчатая ЭМГ для вычисления погрешности исследователя.

У всех больных БДН были детально изучены анамнез, соматический и неврологический статус. Из инструментальных исследований использовались ЭМГ, оценка функции внешнего дыхания, МРТ головного

èспинного мозга в зависимости от уровня поражения. Из 27 больных в период исследования четверо принимали рилутек. Всем больным проводилась метаболическая терапия (креатин, карнитин, милдронат, эспа-липон, нейромультивит). В период исследования ни один из больных не получал амитриптилин и другие препараты с антидепрессивным эффектом (флуоксетин, тиапридал). В целях лечения слюнотечения на период исследования больным был назначен атропин.

Электронейромиографическое исследование проводили на нейрофизиологическом комплексе МБННейромиовок (МБН, Россия) [2]. Игольчатую ЭМГ осуществляли концентрическим игольчатым электродом — 25 мм/0,3 мм2 (SLE, UK) на трех уровнях (трапециевидная мышца, мышца, приводящая большой палец кисти, и латеральная икроножная мышца) с наименее пораженной стороны. На пораженной стороне с диагностической целью исследовали дельтовидную мышцу и прямую мышцу бедра [18]. Игольча- тую ЭМГ проводили трижды с интервалами в 2 мес. В исследование не включали больных, у которых в пределах хотя бы одного исследуемого уровня парез в выбранных мышцах составлял менее 3 баллов с двух сторон. При исследовании применяли метод «квадрантов» Коуэна при однократном введении в двигательных точках мышц, указанных в специальном анатомическом атласе [22].

Стадии ДРП классифицировали по Б.М. Гехту и соавт. [3]: норма — изменение средней длительности ПДЕ в пределах ±13% без изменения амплитуды; 1-я стадия — уменьшение их средней длительности на 14—20%; 2-я — уменьшение средней длительности более чем на 20%; 3А — изменение средней длительности ПДЕ от –20 до +13%, сопровождающееся увеличением средней амплитуды ПДЕ; 3Б — наличие ДЕ только нормальной и увеличенной длительности (увеличение средней длительности ПДЕ на 14 — 20%); 4-я — увеличение средней длительности ПДЕ на 21

— 40%; 5-я — увеличение средней длительности ПДЕ более чем на 41%. При невозможности рекрутировать 20 единиц в мышце диагностировали 0 стадию ДРП

èисключали мышцу из анализа. Среднюю длительность ПДЕ выражали в процентах по отношению к нормальному значению средней длительности для данной мышцы, амплитуду ПДЕ — в микровольтах.

Изменения этих показателей от первого ко второму и от второго к третьему исследованию обозначали ∆.

Нами проведено открытое исследование эффективности препарата семакс (1% раствор) (регистра-

ционный номер 000812/01-2001 от 14.12.01) последовательно в группах больных БДН. Препарат был предоставлен Институтом молекулярной генетики (дир. — акад. РАН Е.Д. Свердлов) РАН.

Критериями включения служили клинически и инструментально подтвержденный диагноз БДН за 2 мес до исследования и информированное согласие пациента. Критериями исключения являлись тяжелый неврологический и функциональный дефицит (менее 33 баллов по шкале F. Norris), наличие выраженных расстройств психики, тяжелой сопутствующей соматической патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, печеночная и почечная недостаточ- ность в стадии декомпенсации), заболеваний носоглотки.

Препарат назначали интраназально по 2 капли (1 мг) в каждый носовой ход 6 раз в день. Суточная доза составляла 12 мг, общая курсовая — 120 мг. Больным были проведены два 10-дневных курса лечения с интервалом 14 дней. Осмотр их проводился ответственным исследователем за 60 дней до начала лече- ния, а также в 1, 10, 24, 34 и 48-е сутки исследования с оценкой по шкалам F. Norris [32] и ALSFRS [19]. В эти дни больным предлагалось заполнить анкету оценки качества жизни при БДН по шкале ALSAQ-40 [27]. Основными критериями избрали повышение качества жизни (по шкале ALSAQ-40) и замедление прогрессирования заболевания (по шкале F. Norris).

У получавших 1% семакс больных были проанализированы сроки наступления функционально зна- чимого неврологического дефицита (ФЗНД) на разных сегментарных уровнях (бульбарном, шейного и поясничного утолщений спинного мозга). Критериями наступления ФЗНД считали: 1) на бульбарном уровне — срок наступления анартрии; 2) на уровне шейного утолщения спинного мозга — срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F. Norris составляла менее 17 при оценке пунктов 5, 6, 10—16, 23 и 30; 3) на уровне поясничного утолщения спинного мозга — срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F. Norris составляла менее 15 при оценке пунктов 13, 17—22, 24, 31, 34.

В качестве контрольной была использована ретроспективная группа больных БДН из базы данных кафедры, сопоставимая с исследуемой группой по демографическим и клиническим характеристикам БДН, а также частоте приема рилутека. В то же время

âконтрольной группе достоверно преобладали больные с быстрым типом прогрессирования (χ2=6,5; ð=0,003).

Статистическая обработка проводилась с применением пакета программ BIOSTAT (1999, Венгрия),

âкоторой использовались критерии Манна—Уитни, Крускала—Уоллиса, Фридмана, критерий χ2, корреляционный анализ Спирмaна, метод Каплана—Мей- ера.

Результаты

Все исследованные у больных БДН мышцы (104) были разделены на три группы: мышцы в проекции, вблизи и в отдалении от первичного уровня сегмен-

тарного поражения. При обследовании мышц в первой контрольной группе были вычислены нормативные значения длительности и амплитуд ПДЕ для каждой возрастной группы. Для трапециевидной мышцы в группе 35—45 лет нормативный показатель средней длительности ПДЕ составил 11,4 мс, в группе 46—55 лет — 11,8 мс, в группе 56—65 лет — 12,5 мс, в группе 66—75 лет — 12,7 мс. Средняя амплитуда составила 456±197 мкВ. Для мышцы, приводящей большой палец кисти, нормативный показатель средней длительности ПДЕ в возрастной группе 35—45 лет составил 9,95 мс, 46—55 лет — 10,1 мс, 56—65 лет — 10,3 мс, 66—75 лет — 10,4 мс, средняя амплитуда — 561±242 мкВ. Для латеральной икроножной мышцы нормативный показатель средней длительности ПДЕ был равен в возрасте 35—45 лет 10,35 мс, 46—55 лет — 10,7 мс, 56—65 лет — 11,2 мс, 66—75 лет — 11,62 мс, средняя амплитуда — 490±210 мкВ.

Данные повторных исследований объединенной группы мышц были сопоставимы при исследовании как средней длительности (r=0,66; р=0,04), так и средней амплитуды (r=0,04; p=0,2), причем уровень сопоставимости не превышал приводимого в литературе [17, 26].

При оценке направленности ДРП вычисляли изменение средней длительности ПДЕ от первого исследования ко второму в мышцах в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения с разными типами прогрессирования. Все мышцы разделили на две группы. В первую вошли те, в которых отличие средней длительности ПДЕ от нормативного значения составляло оˆт +13 до –20% и ниже (норма, 1-я и 2-я — ранние стадии ДРП). Ко второй группе отнесли мышцы с отклонениями значений средней длительности ПДЕ от –20 до +20% и выше в сочетании с повышенной средней амплитудой ПДЕ (3A, 3Б, 4-я и 5-я — поздние стадии ДРП). Изменение средних длительности и амплитуды ПДЕ учитывали в том случае, если величина изменения выходила за рамки процента отклонения при повторном исследовании для длительности на 5%, для амплитуды на 30,5%.

В первой группе мышц при втором исследовании (мышцы в 1-й и 2-й стадиях ДРП) отмечалось снижение средней длительности ПДЕ без изменения средней амплитуды (табл. 1). Во второй группе мышц при втором исследовании (мышцы в 3—5-й стадиях ДРП) средняя длительность увеличивалась, а средняя амплитуда снижалась (хотя должна повышаться) — «возвратный скачок амплитуды». При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первич- ного уровня поражения средняя длительность ПДЕ не увеличивается, а уменьшается параллельно со средней амплитудой — «возвратный скачок длительности и амплитуды», вблизи первичного уровня средняя длительность ПДЕ увеличивается параллельно снижению средней амплитуды ПДЕ — «возвратный ска- чок амплитуды», в мышцах на отдалении средняя длительность ПДЕ увеличивается при неизменной средней амплитуде ПДЕ (табл. 2).

При анализе направленности ЭМГ-изменений в 1—2-й стадии ДРП на фоне лечения семаксом в объединенной группе мышц было установлено, что сред-

ние длительность и амплитуда ПДЕ увеличиваются

— «возвратный скачок длительности». При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первичного уровня поражения уменьшение средней длительности ПДЕ сочетается с повышением средней амплитуды, в мышцах вблизи первичного уровня средние длительность и амплитуда ПДЕ увеличи- ваются параллельно — «возвратный скачок длительности». На момент третьего исследования мышцы, находящиеся в 1—2-й стадии ДРП, не были зарегистрированы (см. табл. 1).

Исследование объединенной группы мышц, находящихся в 3—5-й стадии ДРП, на фоне приема семакса продемонстрировало «возвратный скачок длительности» (уменьшение средней длительности ПДЕ без изменения средней амплитуды). При более детальном анализе выяснилось, что средняя длительность ПДЕ снижается в мышцах на всех уровнях, средняя амплитуда ПДЕ в проекции первичного уровня поражения повышается, вблизи первичного уровня и на отдалении не меняется (см. табл. 2).

Анализ изменения динамики показателей шкал F. Norris и ALSFRS до и после лечения семаксом не выявил достоверных различий как в объединенной выборке, так и в зависимости от клинических характеристик БДН (рис. 1).

Сравнение динамики до и после лечения семаксом общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке показало наличие различий, свидетельствующих о его достоверном улучшении на фоне лечения. Статистически значимые различия, указывающие на улучшение частных показателей, были также выявлены в объединенной выборке и разных клинических подгруппах БДН, при оценке различ- ных подшкал. При всех клинических разновидностях БДН отмечалось достоверное улучшение показателей подшкалы эмоционального состояния (табл. 3). При анализе методом Фридмана общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке больных и показателей по подшкалам определялся значительный эффект препарата на 10-й день от начала его применения (рис. 2).

Результаты анализа сроков наступления ФЗНД на бульбарном, шейном и поясничном уровнях свидетельствовали о том, что препарат не влиял на них в мышцах независимо от уровня поражения: z=0,624, p=0,4 для бульбарного (рис. 3); z=0,55, р=0,58 для шейного; z=0,76, р=0,44 для поясничного.

Рис. 1. Динамика показателей шкал F. Norris (светлые столбцы) и ALSFRS (темные столбцы) при БДН на фоне лечения семаксом.

Рис. 2. Влияние семакса на качество жизни пациентов с БДН.

ДА — двигательная активность, ПД — повседневная деятельность, СПЕ — способность пить и есть, СО — способность к общению, ЭС — эмоциональное состояние; p<0,05.

методом макроЭМГ. Такие скачки могут трактоваться по-разному в зависимости от сочетания направленности изменений этих двух параметров, поэтому прежде всего мы предлагаем собственную интерпретацию с учетом доступных литературных данных [7, 23— 25, 28, 34—36] (табл. 4).

Через 2 мес на фоне приема семакса в объединенной выборке мышц, остававшихся в 1—2-й стадии, было отмечено увеличение средней длительности ПДЕ с сохранением нормальных значений их средней амплитуды — «возвратный скачок длительности», что отражает перераспределение между ДЕ мышеч- ных волокон, более выгодных с точки зрения реиннервации (рис. 4, вариант 3 в табл. 4). Такие «возвратные скачки длительности» являются «позитивными» с точки зрения реиннервации, однако они отражают и прогрессирование болезни. Подобные изменения были отмечены в проекции первичного уровня поражения при БАС, ПБП, классическом варианте и быстром прогрессировании (последние три разновидности БДН более злокачественны). При медленном прогрессировании БДН во всех мышцах происходило дальнейшее уменьшение длительности ПДЕ при неизменной амплитуде, что, вероятно, отражало денервацию все большего числа мышечных волокон при запаздывании их реиннервации.

В объединенной выборке мышц в 3—5-й стадии ДРП увеличение средней длительности ПДЕ во всех мышцах сопровождалось снижением средней амплитуды ПДЕ — «возвратный скачок амплитуды», что может отражать десинхронизацию возбуждения, т.е. вторичную демиелинизацию. Этот процесс был зарегистрирован во всех мышцах при БАС, сегментарноядерном варианте БДН и при медленном прогрессировании, а также вблизи первичного уровня поражения при ПБП и классическом варианте БДН. В отдаленных от первичного уровня поражения мышцах при БАС, сегментарно-ядерном варианте и быстром прогрессировании, а также в мышцах вблизи первичного уровня поражения при медленном прогрессировании отмечалось изолированное повышение длитель-

ности, что можно рассматривать как менее выраженный процесс демиелинизации. Проведенные электрофизиологические феномены объясняются преимущественной гибелью крупных миелинизированных аксонов двигательных нервов [30]. Более того, в объединенных выборках мышц при ПБП происходило сочетанное уменьшение средних амплитуды и длительности ПДЕ с преобладанием изменений в проекции первичного уровня поражения, что отражало активный процесс гибели мышечных волокон (вариант 4 в табл. 4). Аналогичные изменения параметров ПДЕ в мышцах указанной локализации происходили при классическом варианте БДН. Закономерности 3—5-й стадии ДРП соблюдались только при быстром прогрессировании в мышцах в проекции первичного уровня поражения, где имело место сонаправленное увеличение средних амплитуды и длительности ПДЕ.

Через 2 мес на фоне лечения семаксом в объединенной группе мышц в 3—5-й стадии ДРП отмеча- лось уменьшение средней длительности ПДЕ при неизменной средней амплитуде — «возвратный ска- чок длительности», отражающий процесс активной денервации и гибели все большего числа мышечных волокон. Указанное явление наблюдалось во всех мышцах при БАС, сегментарно-ядерном варианте и быстром прогрессировании БДН, тогда как при ПБП, классическом варианте и медленном прогрессировании БДН во всех мышцах средняя длительность ПДЕ увеличивалась на фоне неизменной амплитуды, что могло отражать процессы вторичной демиелинизации. Повышение амплитуды без изменения длительности наблюдалось лишь при быстром прогрессировании в мышцах вблизи первичного уровня сегментарного поражения. Длительность и амплитуда не менялись только в отдаленных от первичного уровня поражения мышцах при медленном прогрессировании.

Таким образом, на основании результатов выполненного динамического ЭМГ-исследования можно сделать вывод о возвратно-поступательном характере ДРП. Если в его ранних стадиях «возвратные скачки» амплитуды и/или длительности ПДЕ в основном отражают компенсаторные процессы, то в более поздних они носят в большей степени негативный характер, свидетельствуя о постепенной декомпенсации возможностей компенсаторной реиннервации в виде присоединения процессов вторичной демиелинизации и гибели мышечных волокон. С учетом проведенного исследования ДРП можно представить схематично (см. рис. 3).

Проведенный анализ динамики ДРП позволяет выделить два аспекта, которые могут свидетельствовать об отсутствии действия семакса на ДРП: 1) он не влиял на спонтанную активность в мышцах с на- чальными признаками денервации; 2) «позитивные возвратные скачки» регистрировались в основном в ранних стадиях ДРП и при более злокачественных разновидностях БДН (ПБП, классическом варианте и быстром прогрессировании болезни). Можно предположить, что препарат каким-то образом стимулирует «позитивные возвратные скачки», однако настоящее исследование не позволяет прояснить, как долго процесс задерживается на данной стадии и связано ли это с действием препарата, поскольку в испыта-

8.Кевиш А.В. Состояние двигательных единиц на разных стадиях развития денервационно-реиннервационного процесса у человека: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1983.

9.Попова Л.М. Амиотрофический склероз в условиях продленной жизни. М: Медицина 1998; 1—148.

17.Bromberg M.B., Forshew D.A., Nau K.L. et al. Motor unit number estimation, isometric strength and electromyographic measures in amyotrophic lateral sclerosis. Musice and Nerve 1993; 16: 1213—1219.

18.Brooks Â.R., Miller R.G., Swash Ì., Munsat T.L. El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis