Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_01_09

Как показывают многочисленные исследования, психосоциальные стрессоры, встречающиеся в повседневной жизни людей, оказывают значимое патогенное воздействие на их психическое здоровье. При этом в среднем возрасте главным источником стресса служат события в семье, в том числе тяжелая болезнь близкого родственника [5]. Имеющиеся данные свидетельствуют о высокой частоте эмоционального стресса и невротических состояний у родственников больных психозами, в частности шизофренией [35, 38, 39]. Это, очевидно, объясняется высокой степенью психо-

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:1:46—51

логической и физической нагрузки, которую испытывают заботящиеся о больном [9]. Показано, что члены семьи больного страдают от эмоционального истощения, испытывают тревогу и гнев, нередко ощущают себя «полностью уничтоженными» [12, 34]. Родители больных часто сообщают о чувствах дистресса, потери, страха и вины [17], а сибсы нередко испытывают замешательство и печаль [18].

На степень субъективной нагрузки влияют многие факторы, связанные с болезнью члена семьи, в том числе выраженность негативных симптомов пробанда, склонность родственника сдерживать свой гнев и обвинять себя в происходящем, уровень социальной поддержки семьи [15]. Известно также, что для развития психогений важное значе- ние имеет индивидуальная предрасположенность — демо-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

лы для положительных эмоций (радости/удовольствия). Возможные оценки ОНП от 10 до 115. В тесте Люшера уровень эмоционального напряжения и тревоги оценивали в соответствии со стандартной процедурой (возможные оценки от 0 до 12) [8]. Кроме того, у родственников определяли устойчивые личностные черты, которые могут способствовать дезадаптации. Для этого использовали шкалу невротизма из личностного опросника Айзенка (EPI) [7] и шкалу личностной тревожности Спилбергера (STAI) [11].

После получения добровольного согласия на участие в исследовании родственникам больных было предложено сдать кровь для выделения ДНК, которое производили фе- нол-хлороформным методом. Генотипирование осуществляли с использованием полимеразной цепной реакции при следующих условиях: денатурация ДНК в течение 4 мин при 94°С, 30 циклов полимеразной цепной реакции (94°С — 30 с, 66°С — 30 с, 72°С — 30 с), окончательная достройка фрагмента — 4 мин при 72°С с последующим разделением полу- ченных фрагментов в 5% полиакриламидном геле.

Статистическая обработка результатов включала разделение родственников на группы в зависимости от наличия

èхарактера признаков психической дезадаптации с помощью кластерного анализа в пространстве признаков MMPI,

сравнение частот генотипов в этих группах с помощью критерия χ2, применение логистической регрессии для оценки влияния генотипа в совокупности с другими индивидуальными характеристиками на вероятность возникновения психической дезадаптации. Ассоциацию между значениями отдельных психологических характеристик (шкалами теста)

èгенотипами оценивали методом двухфакторного (пол ½ генотип) дисперсионного анализа (АNОVА) c анализом роst hoc. Сравнение клинических и демографических характеристик у носителей разных генотипов проводили с помощью теста Стьюдента. Чтобы оценить связи между показателями эмоционального стресса, вычисляли корреляции Пирсона.

Использовали программу Statistica для Windows.

Результаты и обсуждение

Средняя оценка дистресса по тесту Люшера у родственников равнялась 3,4±2,6, средняя ОНП — 34,7±13,3. Эти показатели неосознаваемого и сознаваемого дистресса не коррелировали с возрастом и образованием, а также друг с другом и свидетельствовали об умеренном уровне эмоциональной напряженности в изученной подгруппе родственников. Оценка дистресса по методике Люшера положительно коррелировала со шкалами ипохондрии и истерии MMPI (r=0,32, p=0,03 и r=0,29, p=0,04). Эти данные соответствуют представлениям о том, что вытесняемые тревога и напряжение могут проявляться повышением профиля личности по 1-й и 3-й шкалам в тесте MMPI, отражающим соматизацию тревоги [2]. Уровень самооценки негативных эмоций был связан со шкалами депрессии и психастении MMPI (r=0,29, p=0,04 и r=0,33, p=0,02), а также невротизма EPI (r=0,36, p=0,01) и личностной тревожности STAI (r=0,41, p=0,003), т.е. как со шкалами, которые отражают степень осознаваемой тревоги и депрессии, так и с личностными чертами, представляющими собой предиспозицию к легкому возникновению отрицательных эмоций. В целом полученные корреляции свидетельствовали об информативности оценок по шкалам MMPI, образующим «невротический профиль» (ипохондрии, депрессии, истерии и психастении), для измерения уровня дистресса у родственников больных психозами.

Превышение нормативных оценок хотя бы по одной из диагностических шкал теста MMPI, которое может указывать как на наличие стабильных аномалий личности, так и на личностные деформации в ответ на хронический стресс, было выявлено у 92 (41%) иcпытyeмыx. В результате применения кластерного анализа родственники с аномалиями разделились на три когорты — с личностными профилями невротического (16,5% выборки), шизоидного (9,5%) и гипертимного (15%) типов. В целом это соответствовало результатам, полученным нами ранее на другой выборке родственников больных психозами [1]. Родственники с невротическим типом профиля зна- чимо не отличались от других групп родственников возрастом, а также характеристиками пробандов (возраст, возраст манифестации и выраженность различ- ных симптомов). При сравнении группы испытуемых с невротическим профилем и групп родственников с аномалиями личности других типов и без таковых не было обнаружено различий в частоте встречаемости разных генотипов 5-HTTLPR.

При проведении логистической регрессии в ка- честве потенциальных предикторов возникновения невротических расстройств, т.е. принадлежности к группе родственников с невротическим типом профиля, использовали возраст и пол родственника и пробанда, уровни личностной тревожности и невротизма родственника, клинические характеристики пробанда. Наилучшим предиктором наличия аномалий личности невротического типа оказался уровень личностной тревожности. Введение генотипа не обусловливало статистически значимого улучшения модели. Сам по себе генотип также не позволял предсказать наличия невротического фенотипа. Описанные отрицательные результаты говорят об отсутствии роли рассматриваемого полиморфизма в формировании невротического профиля личности в тесте MMPI.

Анализ оценок по отдельным шкалам MMPI в общей группе родственников с учетом пола выявил тенденцию к ассоциации между генетическим полиморфизмом 5-HTTLPR и шкалами ипохондрии (р=0,08) и депрессии (р=0,09). Носители двух коротких аллелей имели по этим шкалам более высокие оценки, чем лица с другими генотипами (табл. 1). При этом самые высокие значения данных шкал наблюдались у мужчин с генотипом ss. Эта подгруппа зна- чимо отличалась от прочих по шкале ипохондрии и от всех, кроме женщин с генотипом ss, по шкале депрессии. Кроме того, были обнаружены тенденции к влиянию взаимодействия пола и генотипа на оценки по шкалам мужественности—женственности, паранойи и шизофрении (р=0,06—0,09). Дальнейший анализ показал, что усиление «женских» черт, измеряемых шкалой мужественности—женственности, в виде повышения сенситивности, пассивности, стремления к защищенности имело место у представителей обоего пола при генотипе ss. По шкалам паранойи и шизофрении у мужчин и женщин прослеживались противоположные тенденции. У женщин оценки были выше при генотипе ll, что соответствовало закономерностям, выявленным нами ранее при изучении больных с аффективным расстройством и здоровых людей без наследственной отягощенности психиче-

скими заболеваниями [21]. Среди мужчин более высокие оценки по этим шкалам наблюдались у лиц с генотипом ss.

Сравнение групп родственников с разными генотипами по возрасту и характеристикам пробандов выявило между ними статистически значимые разли- чия в выраженности у пробандов позитивных и общих психопатологических симптомов (табл. 2). Поскольку эти различия могут влиять на степень психологической нагрузки на членов семьи, они были уч- тены в ходе дальнейшего анализа. При введении поправки на выраженность позитивных или общепатологических симптомов у пробанда различия по шкале ипохондрии между родственниками с разными генотипами усилились и достигли уровня значимости (р=0,05). Включение в качестве коварианты позитивных или общепатологических симптомов привело также к увеличению достоверности эффекта для шкалы мужественности—женственности (р=0,03) и изчезновению эффекта для других шкал — депрессии, пара-

нойи и шизофрении. Анализ не выявил зависимости между полиморфизмом гена переносчика серотонина и устойчивыми характеристиками личности — невротизмом и личностной тревожностью.

Полученные данные позволяют сделать заключе- ние, что генотип ss преимущественно вносит вклад в формирование таких проявлений дистресса, отражаемых подъемом профиля по шкале ипохондрии, как выраженность вегетативного компонента тревожных реакций и повышенное внимание к своему здоровью, а также в усиление сенситивности. В то же время его влияние на проявления депрессии и тревоги, фиксируемые шкалой депрессии, менее вероятно. Перечисленные тенденции у мужчин выражены более отчетливо, чем у женщин. Кроме того, для мужчин с генотипом ss оказалось характерным некоторое повышение напряженности, подозрительности, отчужденности, трудностей сосредоточения (шкалы паранойи и шизофрении). Эти результаты можно расценить в пользу представлений о роли короткого аллеля гена пере-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

носчика серотонина в усилении и модуляции психопатологических реакций в ответ на стрессовую ситуацию.

В среднем возрасте среди стрессогенно обусловленной патологии чаще всего встречаются депрессии

ñпоследующим присоединением ипохондрических расстройств, невротические расстройства и психовегетативные пароксизмы [5]. Однако на основании данных психогенетических исследований можно полагать, что соматические проявления дистресса этиологически — и по генетическим, по средовым механизмам отличны от симптомов тревоги и депрессии [19]. С такой точкой зрения согласуются полученные нами результаты. Они свидетельствуют о том, что у родственников больных короткий аллель гена переносчика серотонина ассоциирован преимущественно

ñипохондрическими и в меньшей степени с собственно депрессивными и тревожными симптомами. Наши результаты перекликаются также с данными X. Gonda и соавт. [22]. При изучении субдепрессивных состояний у здоровых женщин эти исследователи обнаружили, что у носителей короткого аллеля гена переносчика серотонина наряду с повышением суммарного балла по шкале самооценки депрессии имело место и значимое повышение по субшкале физи- ческих и вегетативных симптомов.

Следует отметить, что половые различия в силе и направлении влияния данного генотипа на эмоциональный стресс обнаруживаются в большинстве ис-

следований [16, 23, 36]. Однако мы наблюдали более отчетливую связь между генотипом ss и повышением уровня эмоционального стресса у мужчин, тогда как в указанных работах подобная связь была обнаружена у женщин. Исключение составляет исследование Т. Мizunо и соавт. [30], в котором усиление ситуативной тревожности коррелировало с носительством двух коротких аллелей гена переносчика серотонина у муж- чин и хотя бы одного длинного у женщин. Несогласованность данных относительно половых различий может объясняться возрастом испытуемых, поскольку в работах [16, 23, 36] исследовались преимущественно лица подросткового или молодого возраста. Другая причина может заключаться в различиях между семейными стрессорами, к которым восприимчи- вы лица женского и мужского пола с генотипом ss [36].

Таким образом, родственники больных с психи- ческими заболеваниями, которые являются носителями двух коротких аллелей гена переносчика серотонина, особенно лица мужского пола, представляют группу повышенного риска в отношении развития ипохондрических реакций. Эти данные должны способствовать развитию нейробиологически информированных подходов к организации помощи семьям больных.

Работа выполнена при частичной поддержке грантом РФФИ ¹07-04-00140.

ЛИТЕРАТУРА

1.Алфимова М.В., Трубников В.И., Бондарь В.В. и др. Психометри- чески выявляемые аномалии личности у родственников больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Журн неврол и психиат 2001; 101: 8: 100—104.

2.Березин Ф.Б., Мирошников М.П., Рожанец Р.В. Методика многостороннего исследования личности в клинической медицине и психогигиене. М: Медицина 1976.

3.Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М: Медицина 1987.

4.Лапин И.П. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия (нейрокинурениновые механизмы и новые подходы к лечению). Ст-Петербург: ДЕАН 2004.

5.Мазаева Н.А., Сиряченко Т.М., Суетина О.А. Возрастные особенности непсихотических форм психогений, вызванных повседневными стрессами. Журн неврол и психиат 2004; 104: 6: 14— 20.

6.Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств.

Ì2001.

7.Русалов В.М. Новый вариант адаптации личностного теста EPI. Психол журн 1987; 8: 1: 113—126.

8.Собчик Л.Н. Введение в психологию индивидуальности. М: Институт прикладной психологии 1998.

9.Солохина Т.А. Качество психиатрической помощи (организационные и экономические аспекты): Автореф. дис. ... ä-ðà ìåä. íàóê.

Ì2003.

10.Фуллер Т.Э. Шизофрения. Книга в помощь врачам, пациентам и членам их семей. Ст-Петербург: Питер 1996.

11.Ханин Ю.Л. Исследование тревоги в спорте. Вопр психол 1978; 6: 94—106.

12.Brown S., Wistle J. People with schizophrenia and their families. Br J Psychiat 1998; 173: 139—144.

13.Caspi A., Sugden K., Moffitt Ò.Å. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301: 386—389.

14.Ñlark M.S., Vincow E.S., Sexton T.J., Neumaier J.F. Increased expression of 5-HT1B receptor in dorsal raphe nucleus decreases fearpotentiated startle in a stress dependent manner. Brain Res 2004; 1007: 86—97.

15.Dyck D.G., Short R., Vitaliano P.P. Predictors of Burden and Infectious Illness in Schizophrenia Caregivers. Psychosom Med 1999; 61: 411—419.

16.Eley T.C., Sugden K., Corsico A. et al. Gene-environment interaction analysis of serotonin system markers with adolescent depression. Mol Psychiat 2004; 9: 908—915.

17.Ferriter M., Huband N. Experiences of parents with a son or daughter suffering from schizophrenia. J Psychiat Ment Health Nurs 2003; 10: 552—560.

18.Gerace L.M., Camilleri D., Ayres L. Sibling perspectives on schizophrenia and the family. Schizophr Bull 1993; 19: 637—647.

19.Gillespie N.A., Zhu G., Heath A.C. et al. The genetic aetiology of somatic distress. Psychol Med 2000; 30: 1051—1061.

20.Gillespie N.A.,Whitfield J.B.,Williams Â. et al. The relationship between stressful life events, the serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype and major depression. Psychol Med 2005; 35: 101—111.

21.Golimbet V.E., Alfimova M.V., Shcherbatikh T. et al. Serotonin transporter gene polymorphism and schizoid personality traits in the patients with psychosis and psychiatrically well subjects. Wld J Biol Psychiat 2003; 4: 25—29.

22.Gonda X., Juhasz G., Laszik A. et al. Subthreshold depression is linked to the functional polymorphism of the 5HT transporter gene. J Affect Dis 2005; 87: 291—297.

23.Grabe H.J., Lange M., Wolff B. et al. Mental and physical distress is modulated by a polymorphism in the 5-HT transporter gene inter-

acting with social stressors and chronic disease burden. Mol Psychiat 2005; 10: 220—224.

24.Hickie I., Bennett Â., Lloyd A. et al. Complex genetic and environmental relationships between psychological distress, fatigue and immune functioning: a twin study. Psychol Med 1999; 29: 269—277.

25.Holmes M.C., French K.L., Seckl J.R. Modulation of serotonin and corticosteroid receptor gene expression in the rat hippocampus with circadian rhythm and stress. Brain Res Mol Brain Res 1995; 28: 186—192.

26.Kaufman J., Yang B.Z., Douglas-Palumberi H. et al. Brain-derived neurotrophic factor-5-HTTLPR gene interactions and environmental modifiers of depression in children. Biol Psychiat 2006; 59 (in press).

33.Munafo M.R., Clark T.G., Roberts K.H., Johnstone B.C. Neuroticism mediates the association of the serotonin transporter gene with lifetime major depression. Neuropsychobiology 2005; 53: 1—8.

34.Noh S., Turner R.J. Living with psychiatric patients implications for the mental health of family members. Soc Sci Med 1987; 25: 263— 271.

35.Salleh M.R. The burden of care of schizophrenia in Malay families. Acta Psychiat Scand 1994; 89: 180—185.

36.Sjoberg R.L., Nilsson K.W., Nordquist N. et al. Development of depression: sex and the interaction between environment and a promoter polymorphism of the serotonin transporter gene. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 15: 1—7.

porter promoter gene polymorphism on susceptibility to posttraumatic stress disorder. Depress Anxiety 2005; 21: 135—139.

28.Lesch K.P., Bengel D.„Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996; 274: 1527—1531.

29.Lesch K.P., Moessner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental and neurodenegerative disorders? Biol Psychiat 1998; 44: 179—192.

30.Mizuno Ò., Aoki M., Shimada Y. et al. Gender difference in association between polymorphism of serotonin transporter gene regulatory region and anxiety. J Psychosom Res 2006; 60: 91—97.

31.Mormede P., Courvoisier H., Ramos A. et al. Molecular genetic approaches to investigate individual variations in behavioral and neuroendocrine stress responses. Psychoneuroendocrinology 2002; 27: 563—583.

32.Munafo M.R., Clark T.G., Moore L.R. et al. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and metaanalysis. Mol Psychiat 2003; 8: 471—484.

porter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality measures in families with alcoholism. Am J Med Genet 2002; 114: 230—234.

38.Subotnik K.L., Asarnow R.F., Nuechterlein K.H. et al. MMPI vulnerability indicators for schizophrenia and attention deficit disorder: UCLA family study of biological parents of offspring with child- hood-onset schizophrenia or ADHD. Sub Behav Genet 2005; 35: 2: 159—175.

39.Ukpong D.I., Makanjuola R.O. Emotional distress and strain in relatives of patients with severe mental disorders: a comparative study. West Afr J Med 2003; 22: 139—142.

40.Weaver I.C., La Plante P., Weaver S. et al. Early environmental regulation of hippocampal glucocorticoid receptor gene expression: characterization of intracellular mediators and potential genomic target sites. Mol Cell Endocrinol 2001; 185: 205—218.