Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_01_14

Сохранение тонкой нейронной сети мозга несовместимо с возникновением в нем воспаления и иммунных реакций, приводящих к его частичной деструкции. Поэтому природа для минимизации риска возникновения иммунных атак позаботилась изолировать мозг от иммунной системы (ИС), наделив его собственной системой врожденного иммунитета для противостояния патогенам и удаления погибших клеток. Однако воздвигнутые природой барьеры нередко преодолеваются инфекционными патогенами, вызывая тяжелые последствия, а аутоиммунные атаки являются ведущим этиопатогенетическим фактором таких заболеваний, как рассеянный склероз и паранеопластическая нейродегенерация. Активированные иммунные клетки и провоспалительные белки в мозге сопутствуют нейродегенеративным заболеваниям. Какие же механизмы использует врожденная ИС мозга, какова ее роль в возникновении аутоиммунных атак против нервной системы и нейродегенеративных процессов и почему так проницаем воздвигнутый природой барьер для изоляции мозга от ИС? В этом аспекте рассмотрим особенности врожденной ИС мозга и ее нарушения при наиболее распространенных заболеваниях мозга.

Врожденная иммунная система мозга

Собственная ИС мозга связана с функцией не только глиальных клеток, составляющих не менее 90% его клеточ- ных элементов, но и нейронов, поскольку они также активно экспрессируют молекулярные компоненты врожденного иммунитета. Помимо микроглии и астроцитов, в реакциях врожденного иммунитета мозга участвуют клетки, выстилающие периваскулярные пространства и обладающие свойствами антигенпрезентирующих клеток. Сходны с дендритическими клетками Лангерганса, способными презентировать антиген, эпителиальные клетки (клетки Колмера) в сосудистых сплетениях желудочков. Наделены рецепторами, распознающими молекулярные паттерны патогена, и клетки эпендимы [31]. Сама паренхима мозга лишена антигенпрезентирующих клеток [31, 39].

Инструментами врожденного иммунитета мозга являются как рецепторы, распознающие молекулярные паттерны патогена, так и рецепторы, распознающие ассоциированные с апоптотическими клетками молекулярные паттерны, представителем которых является экспрессируемый клетками микроглии фосфатидилсериновый рецептор [24]. Часто посредником между мишенью и фагоцитическими рецепторами служат опсонины, в частности компоненты комплемента [27].

В числе рецепторов, распознающих молекулярные паттерны патогена, следует назвать макрофагальный маннозный рецептор, экспрессируемый на поверхности периваскулярных макрофагов, астроцитов и микроглии и распо-

© Е.П. Харченко, М.Н. Клименко, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:1:68—77

знающий олигосахариды и гликопротеины грамположительных и грамотрицательных бактерий, паразитов и дрожжей [16, 48]. При повреждении оптического нерва активно экспрессируются в ЦНС оба класса рецепторов-мусорщиков [37]. Недавно идентифицированы отдельные Тоll-подобные рецепторы в астроцитах, олигодендроцитах и микроглии в ответ на патоген и демиелинизацию [15]. При болезни Альцгеймера стимуляция липополисахаридом вызывала синтез глией и нейронами высококонсервативных коротких пентраксинов (С-реактивный белок, сывороточный амилоид Р), которые способствуют фагоцитозу [55]. В клеточной культуре астроцитов из коллектинов, являющихся посредниками связывания патогена и апоптотической клетки с рецептором фагоцитирующей клетки, выявлен маннансвязывающий лектин [44]. И нейронами, и глией синтезируется полный набор компонентов комплемента [24], a CR3- и CR4-ре- цепторы экспрессируются глией и клетками Колмера [65], что обеспечивает участие комплемента в регуляции иммунного ответа, формировании хемотаксиса и реализации фагоцитоза.

Функции глии не исчерпываются участием в защитных механизмах мозга и устранении в нем «отходов». С ее уча- стием обеспечивается питание нейронов, направление миграции нейронов и их предшественников в процессе развития. Нейроноподобная функция глиальных клеток важна для интеграции нейронного входа, модуляции синаптической активности и процессинга сигналов, связанных с обучением и памятью. Помимо активации при повреждении нервной системы и нейрональной дегенерации, известны патологические состояния, связанные с дегенерацией самих глиальных клеток, обусловливающей нарушение процессов обучения и памяти [45]. Важно подчеркнуть, что астроциты, микроглия и эпендимные клетки являются активными участниками восстановления поврежденного мозга, определяя индукцию неонейрогенеза, поддержание жизнеспособности поврежденных нейронов и формируя нишу для нейрональных стволовых клеток [31].

Иммунная привилегия и толерантность

Мозг — не единственный орган, в котором возникновение воспалительных процессов и иммунных реакций недопустимо. Для предупреждения либо ослабления таких проявлений природа наделила и другие органы иммунной привилегией, чем ограничила возможность возникновения в них повреждений от врожденного и адаптивного иммунитета. К числу таких органов у млекопитающих относятся глаз, мозг, репродуктивные органы, кора надпочечников, ногтевые пластинки и волосяные мешочки. Хотя для человека утрата либо повреждение последних двух органов уже не представляется жизненно опасной, для многих видов млекопитающих лишь их сохранность обеспечивает выживание в природе [64].

Каждый орган с иммунной привилегией наделен своей комбинацией самосогласованных механизмов, которая определяет «высоту барьера» защищенности от реакций ИС.

Чаще всего среди этих механизмов оказываются следующие: 1) отсутствие лимфатической системы в органе; 2) наличие анатомических барьеров для миграции клеток ИС; 3) снижение либо отсутствие экспрессии МНС класса I (главного комплекса гистосовместимости I), что препятствует презентации (ауто-) антигенов аутореактивным CD8+ Т-клеткам; 4) блокирование функционирования антигенпрезентирующих клеток; 5) экспрессия неклассических молекул МНС класса I для ингибирования активности киллерных клеток и субпопуляции эффекторных Т-клеток; 6) экспрессия Fas-лигaндoв для делеции Fas-экспрессирую- щих Т-клеток; 7) модуляция соответствующих костимулирующих сигналов, индуцирующих толерогенность; 8) локальное образование различных мощных иммуносупрессантов; 9) индуцирование периферической толерантности к антигенам из органов, наделенных иммунной привилегией [62, 64, 78].

Механизмы иммунной привилегии глаза [62, 78] являются наиболее хорошо изученными и сложными среди органов, обладающих иммунной привилегией. Первая группа механизмов, связанная с иммунным игнорированием антигенов глаза, включает сниженную экспрессию и измененную презентацию антигенов МНС классов I и II, элиминацию лимфатических сосудов и связей с региональными лимфоузлами, наличие гематоокулярных барьеров, защищающих глаз от поступления из крови эффекторных клеток и молекул врожденной и адаптивной ИС. Вторая группа механизмов связана с индукцией периферической толерантности к антигенам глаза и обеспечивается селективной миграцией антигенпрезентирующих клеток глаза через кровь в селезенку. В маргинальных зонах селезенки формируются мультиклеточные кластеры из естественных киллерных Т- клеток, В-клеток и антигенпрезентирующих клеток глаза, микроокружение которых рекрутирует наивные антигенспецифичные Т-клетки, превращая их при участии αβ-мела- ноцитстимулирующего гормона в Т-регуляторные клетки, супрессирующие эффекторные механизмы обоих типов Т- хелперных клеток — Тh1 и Тh2. И, наконец, третья группа механизмов определяет локальное иммуносупрессивное и антивоспалительное микроокружение путем секреции растворимых иммуномодулирующих цитокинов, факторов роста и нейропептидов во внутриглазные жидкости и экспрессию иммуномодулирующих молекул паренхиматозными клетками глаза, что в итоге ингибирует, модифицирует и нейтрализует эффекторные клетки врожденного и адаптивного иммунитета. Очевидно, что иммунная привилегия глаза формируется за счет сложного переплетения множества структурно-функциональных механизмов, включающего и те, которые уникальны только для глаза [62, 78]. Иммунная привилегия плаценты включает другие локально иммуносупрессирующие молекулы: индоламин-2,3-дезоксигеназу, уменьшающую содержание триптофана ниже порога нормального функционирования Т-клеток, прогестерон, металлопротеазы, ингибиторы комплемента и др. [35]. Как будет рассмотрено ниже, иммунная привилегия мозга более уязвима, чем других органов.

Множественность механизмов, обеспечивающих иммунную привилегию, определяет невозможность и ненадежность ее поддержания за счет какого-либо одного из них. Естественно встает вопрос: какой минимум механизмов необходимо и достаточно нарушить, исключая грубое анатомическое повреждение, чтобы лишить орган иммунной привилегии? Этот вопрос имеет прямое отношение и к проблеме аутотолерантности и аутоиммунитета к полностью иммунокомпетентным органам, поскольку сегодня понимание и описание этих механизмов представляется чрезвы- чайно простым по сравнению с иммунной привилегией и замыкается практически полностью на саму ИС. Аутотолерантность не даруется нам природой. Формируясь в онтогенезе, она поддерживается сложными взаимодействиями между ИС и другими органами. Нельзя не заметить, что ал-

НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ

лотрансплантаты роговицы, мозга, печени, яичек в иммунокомпетентных областях реципиента предотвращают их отторжение реципиентом в течение долгого времени [7]. Это подводит к предположению, что иммунная толерантность определяется не только реактивностью ИС, но и особенностями самих трансплантированных органов, а следовательно, в организме параллельно действует несколько механизмов толерантности. По-видимому, целесообразно выделить иммунную привилегию как самостоятельный и распространенный в организме феномен в дополнение к центральной и периферической иммунной толерантности на том основании, что она задается сочетанием анатомических, физиологических и иммунорегуляторных процессов и тем самым является более сложным, частично генетически запрограммированным феноменом.

Иммунная обособленность мозга

К признакам иммунной привилегии мозга следует отнести наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и барьера между кровью и спинномозговой жидкостью, проявление активности иммуносупрессирующих факторов, отсутствие классических антигенпрезентирующих клеток, конститутивного синтеза и экспрессии МНС классов I и II, а также лимфатической системы циркуляции [23]. Возникшее из первых экспериментов по выживанию трансплантатов в мозге представление о его иммунной привилегии [57] оказалось преувеличенным по множеству причин: большинство вирусных и бактериальных инфекций нейронов устраняется посредством активного иммунного ответа, хотя с иной кинетикой, чем в других тканях, трансплантаты в конечном итоге отторгаются в мозге, в нем развиваются реакции гиперчувствительности замедленного типа и аутоиммунные поражения, молекулы МНС наряду со многими другими «иммунными» генами легко индуцируются в мозге при различных патологических состояниях, включая аутоиммунное воспаление, микробные инфекции и нейрональную дегенерацию [23]. Хотя наличие ГЭБ лимитирует доступ многих компонентов ИС к паренхиме мозга, он не является строго непроницаемым для клеток и цитокинов ИС и осуществляемый ими иммунный надзор за состоянием мозга служит важным механизмом его защиты прежде всего от патогенных микроорганизмов.

Решающая роль в сдерживании инфильтрации мозга эффекторными клетками ИС принадлежит, по-видимому, его эндотелиальным клеткам, которые, как и астроциты, конститутивно экспрессируют лиганд для Fas-рецептора (FasL), запускающего механизмы апоптоза клеток. Клетки обоих этих типов резистентны к Раs-опосредуемому апоптозу. Нейроны и клетки микроглии также экспрессируют FasL, но главной и первой линией обороны мозга от притока эффекторных клеток являются, вероятно, эндотелиальные клетки и астроциты ГЭБ. При разного рода поражениях мозга экспрессия системы FasL—Fas оказывается в нем повышенной [17].

Объяснение иммунной обособленности мозга только наличием ГЭБ, по-видимому, было бы неполным, поскольку сама среда мозга является иммуносупрессирующей. При наличии в паренхиме мозга основных участников иммунной реакции сама эта реакция может не реализоваться. Наблюдавшаяся в определенных экспериментальных условиях частичная иммунная привилегия мозга не может быть приписана просто отсутствию молекул МНС класса I на поверхности нейронов [14]. В поддержании иммуносупрессивного статуса участвуют также секретируемые медиаторы, нейротрофины, глюкокортикоиды и β-трансфомирующий фактор роста [61, 80]. Немалую роль в этом играют и нейропептиды: вазоинтестинальный пептид ингибирует активацию и пролиферацию Т-клеток и гиперчувствительность замедленного типа; кокальцигенин ингибирует образование провоспалительных факторов макрофагами; α-меланоцит- стимулирующий гормон ингибирует активацию нейтрофи-

ОБЗОРЫ

лов, гиперчувствительность замедленного типа и выделение провоспалительных цитокинов макрофагами, стимулирует образование CD4+-, CD25+-peгyлятopныx Т-клеток; сомастатин ингибирует образование γ-интерферона активированными Т-клетками и стимулирует образование α-ме- ланоцитстимулирующего гормона; нейропептид Y способствует увеличению образования Т-клетками γ-интерферона и IL-4, ингибирует фагоцитоз, снижая секрецию IL-6 [70].

Влияние иммунной системы на нервную систему

Влияние ИС на мозг реализуется не только адресацией регуляторных молекул через циркуляцию, но, по-видимо- му, и путем непосредственного проникновения в мозг различных ее клеток и развертывания в нем реакций врожденного и адаптивного иммунитета [23]. До самого недавнего времени проникновение клеток ИС в мозг рассматривалось как результат возникновения патологического процесса и нарушения проницаемости ГЭБ. Ряд данных свидетельствует о рециркуляции отдельных типов клеток ИС через мозг [13, 25, 32, 33] и их активном участии прежде всего в столь характерных для него механизмах пластичности, проявляющихся при его развитии, созревании, обучении либо повреждении [41, 58, 90]. Молекулярные системы, воспринимавшиеся ранее как предназначенные только для узнавания клетками ИС и их последующего активирования, как оказалось, вовлечены и в инициирование сложных функций мозга. С открытием у обеих систем «общего языка» для внутри- и межклеточной коммуникации, представленного цитокинами, нейротрансмиттерами, нейропептидами и их рецепторами, нервная система и ИС являются в свойственной им интегративной активности тесно связанными [10, 20, 85, 86], и поступает все больше данных о том, что функция ИС в организме не исчерпывается надзорной. Взаимодействие нервной системы и ИС, столь разных как по принципам структурно-функциональной организации, так и по механизмам формирования памяти, несомненно, служит замечательным примером того, как природа, разделяя функции между органами, наделила их механизмами многосторонней связности, обогащая их функциональные возможности, и вместе с тем предопределила риск возникновения между ними патологических состояний из-за нарушения тонкого баланса регуляции и возникновения таких изменений в каждой из систем, контроль за которыми в рамках сложившегося в организме гомеостаза оказывается невозможным.

Пожалуй, наиболее ярким контрпримером классическому представлению о независимом функционировании нервной системы и ИС служат последние достижения по выяснению механизмов боли [85, 86]. Патологическая боль, вызванная воспалением, ныне трактуется не как строго нейрональный феномен, а как компонент иммунного ответа, который модулируется периферическими иммунными клетками и глиальными клетками спинного мозга. Такая сложность патогенеза боли, особенно хронической [52] или мигрени [84], позволяет объяснить весьма частую неэффективность ее терапии сильными анальгетиками и предполагает невозможность ее устранения без адекватного воздействия на иммунные механизмы. В аспекте активного уча- стия нервной системы в регуляции состояния ИС кожная анестезия в качестве терапевтического приема устранения афферентных болевых импульсов не может рассматриваться как безвредный подход к терапии боли, поскольку выключает нервную регуляцию и повышает риск возникновения инфекции в анестезированной области [9].

«Общий язык» для внутри- и межклеточной коммуникации ИС и нервной системы не ограничивается обслуживанием лишь защитных функций и активно используется в неиммунных, что особенно показательно в случае белков семейства МНС I. Длительное время молекулы МНС рассматривались как классические «иммунные» молекулы, поскольку их отдельные представители служат для презента-

ции антигенов Т-клеточным рецепторам, как уже отмеча- лось, отсутствие конститутивной экспрессии в мозге МНС рассматривалось в качестве одного из проявлений его иммунной привилегии. В последние годы эта точка зрения претерпела существенные изменения. Установлено, что МНС играет активную роль в развитии нервной системы, механизмах синаптической пластичности и процессах регенерации, и потому неудивительна сцепленность генов МНС со многими заболеваниями нервной системы [14, 63, 88]. В обонятельной системе животных, к примеру, для социального распознавания необходимы экспрессия в сенсорных нейронах вомероназального образования молекул MHC Ib

èзависимое от них экспрессирование рецепторов феромонов. В качестве лигандов этих рецепторов выступают также пептиды, высвобождаемые в циркуляцию из комплексов МНC — пептид разных клеток организма. Поскольку спектр пептидов, узнаваемых молекулами МНС I, ограничен многообразием генов МНС I, обонятельное восприятие другой особи по существу определяется этим многообразием [12].

Экспрессия МНС в нервной системе активно регулируется нейронами. Интактные электрически активные нейроны существенно подавляют индукцию генов МНС как в перинейрональной глии, так и в самих нейронах, но с потерей электрической активности нейронов через воспалительные сигналы происходит индукция МНС. В супрессии генов МНС важную роль, по-видимому, играют нейротрофические факторы. Следовательно, нейрональная активность определяет иммунный статус в среде мозга [14, 88].

Однако полная последовательность основных этапов иммунных реакций в мозге до сих пор не воссоздана. Это прежде всего касается начальных этапов иммунного ответа, связанных с захватом антигена, его презентацией и иммунным узнаванием. По существующим представлениям, наивные Т-лимфоциты берут начало в особом микроокружении, создаваемом вторичными лимфоидными органами, где антигенпрезентирующая клетка взаимодействует с Т-лимфо- цитом. Поскольку клетки собственно паренхимы мозга не мигрируют за его пределы, возникает вопрос, какие клетки

èкак реализует механизм презентации антигена из паренхимы мозга.

Несомненно, что компоненты мозга могут вызывать значительные системные иммунные реакции, которые защищают его либо от нейроинфекций, либо от воспалительного поражения. До недавнего времени полагалось, что антигены мозга попадают в периферическую лимфоидную систему по трем главным путям — через назальную лимфатическую систему в шейные лимфатические пути, путем транспорта через арахноидальные ворсинки и венозные синусы на периферию либо дренированием через желудочковую сосудистую систему хориоидного сплетения [38, 39, 68].

Показано, что антигены с флюоресцентной меткой быстро (от минут до нескольких часов) достигают шейных лимфоузлов, и считалось, что их столь быстрое дренирование могло быть решающим в инициации иммунного ответа к мозгу. Однако выяснилось, что этого быстрого дренирования антигена из мозга недостаточно для инициации оптимального Т-клеточного ответа и необходимо поступление в шейные лимфоузлы антигенпрезентирующих клеток. После инъекции белкового антигена в паренхиму мозга в нем накапливаются дендритные клетки и, будучи нагружены им, они способны мигрировать в шейные лимфоузлы, транспортировать антиген из мозга, индуцировать первич- ный иммунный ответ на периферии и инструктировать антигенспецифические Т-клетки о заселении мозга. Хотя неясно, являются ли дендритные клетки резидентными для мозга либо они инфильтруют воспаленный мозг, поступая извне, несомненно то, что дендритные клетки мигрируют из мозга во вторичные лимфоузлы, и, следовательно, иммунный ответ в мозге реализуются по тем же механизмам, что и на периферии [39].

Проникновение лимфоцитов в мозг происходит как при его воспалении, так и при нормальном состоянии. Под влиянием хемокинов аттракция эффекторных клеток при воспалении более активна [23, 25, 32, 33]. Если проницаемость ГЭБ для молекул через его околожелудочковые области уже доказана, то в отношении признания проникновения в мозг клеток ИС (даже ограниченного их числа) как физиологи- ческого процесса по-прежнему сохраняется настороженность. Последнее сообщение о выявлении у крыс клеток плода в мозге матери, дифференцировавшихся в различные клеточ- ные типы, свидетельствует об успешном преодолении ими даже двух барьеров (плацентарного и ГЭБ) [79]. В свете этих данных проникновение лимфоцитов в мозг предстает не как некий редкий или исключительный процесс, связанный только с патологическими процессами. По-видимому, регулируемая ограниченная миграция клеток ИС в мозг служит для надзора не только функции ИС, но и неиммунных функций.

Присутствие в организме аутореактивных Т-клеток рассматривается уже как нормальный физиологический феномен, поскольку обнаруживается у всех людей [36, 58]. Примерно лишь 5% населения подвергнуто аутоиммунным заболеваниям, что предполагает существование механизмов периферической аутотолерантности, обеспечивающих контроль за аутореактивными Т-клетками. Для детализации и разнообразия регуляции адаптивных иммунных реакций в эволюции возникли многочисленные механизмы, в том числе Т-регуляторные клетки, чтобы модулировать и блокировать иммунные ответы в разные моменты, в различ- ных участках и воспалительном окружении. Сеть Т-регуля- торных клеток призвана обеспечить своевременную и эффективную иммунорегуляцию на множественных уровнях в зависимости от воспалительного статуса, костимуляции и анатомической локализации [66].

Поступление в поврежденный мозг аутореактивных к нему клеток ИС в условиях жесткого контроля над ними, по мнению ряда исследователей, помогает «очистить» межклеточную среду, снять интоксикацию жизнеспособных нейронов, окружающих пораженную область, и тем самым предотвратить их гибель, реализуя нейропротективную и нейротрофическую функции [41, 58, 75, 90]. Само воспаление в мозге рассматривается как полезная реакция, благоприятствующая регенерации ткани, подобно тому как при периферических ранах стерильное воспаление способствует заживлению. Именно в этом аспекте полезное проявление аутоиммунных ответов было предложено для стимулирования аксональной регенерации. В экспериментах на крысах установлено, что аутоиммунные к их мозгу Т-клетки необходимы для пластичности взрослого мозга (в частности, для нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа и субвентрикулярной зоне) и их эффект на пролиферацию клеток-предшественников опосредуется через взаимодействие с резидентными клетками микроглии [90]. Однако другие исследователи воспринимают, например, постдегенеративное воспаление как осложнение нейрональной дегенерации, усугубляющее повреждение в развивающемся патогенетическом процессе [88].

Иммунная уязвимость мозга

Хотя мозг обособлен от ИС, потенциально иммунно он уязвим больше, чем какой-либо другой орган, и эта его особенность предопределена тем, что для нейронов мозга характерна наиболее высокая активность генома, и ограни- ченностью центральных и периферических механизмов аутотолерантности. По данным гибридизации, в нейронах транскрибируется до 10% последовательностей генома, в то время как в других органах транскрипция охватывает 3—5% генома [54].

Беспорядочная экспрессия генов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса составляет до 5—10% генома и в совокупности с базальной экспрессией генов самих этих

клеток и других клеток тимуса (корковых эпителиальных клеток, макрофагов и дендритных клеток) обеспечивает как селекцию и делецию аутореактивных Т-лимфоцитов по широкому спектру белков самых разных органов и тканей, так и образование Т-регуляторных клеток [46, 47]. Существование этого механизма не было предусмотрено старой концепцией о распознавании «своего и несвоего». Поскольку иммунная привилегия обеспечивается соучастием множества разных по своей природе механизмов, то из самого факта ее существования очевидно, что центральные механизмы не обеспечивают аутотолерантности ко всем белкам организма. Для компенсации их несовершенства природа позаботилась о периферических механизмах толерантности.

Мы предположили, что в клетках тимуса не экспрессируются значительная часть белков мозга и в меньшей степени белки других органов и, по-видимому, человеческий организм заселен аутореактивными Т-клетками, существенная доля которых специфична к белкам мозга [1]. Последние данные подтвердили, что медуллярные эпителиальные клетки превосходят по уровню экспрессии генов другие клетки, но значительно уступают в этом даже одной из областей мозга — гиппокампу [22], т.е. тимус не обеспечивает аутотолерантности ко многим белкам мозга, что, следовательно, подкрепляет нашу гипотезу о существовании у мозга более высокой по сравнению с другими органами иммунной уязвимости. Следовательно, аутоиммунная реакция к белкам мозга может развиться в организме, как только нарушается контроль за циркулирующими агрессивными Т- клетками периферическими механизмами толерантности и ослабляются иммуносупрессивные механизмы самого мозга. Примечательно, что при рассеянном склерозе у пациентов выявляются пониженный уровень CD4+ CD25+ Т-регу- ляторных клеток и потеря ими функции супрессии [83]. Эффективность стадии отрицательной селекции Т-лимфо- цитов в тимусе может быть резко сниженной, как отмеча- лось ранее, и из-за уменьшения экспрессии генов белков мозга в клетках микроокружения при нарушении нейротрофинового каскада регуляции.

Вырожденность узнавания между эпитопом и МНС, с одной стороны, и между комплексом МНС — лиганд и Т- клеточным рецептором — с другой, благоприятствует тому, что возникшее при иммунном ответе повреждение ткани может повлечь индуцирование иммунного ответа к другим субдоминантам или криптическим эпигонам аутоантигена или белка микроорганизма (внутримолекулярный спрэдинг), инициировавшим начальный иммунный ответ, либо совершенно к другим белкам (межмолекулярный спрэдинг) [82]. К проявлению межмолекулярного спрэдинга можно отнести гетерологичный иммунитет, под которым в широком смысле подразумевают феномен реактивации гетерологич- ным антигеном Т-клеток памяти, генерированных в ответ на другой антиген. Этот феномен первоначально был выявлен и охарактеризован в серии хорошо контролируемых исследований вирусных инфекций у мышей [89]. Теперь продемонстрирована его потенциальная значимость в патогенезе вирусных инфекций и у человека [69]. Поскольку этот патологический процесс возникает на основе реактивации уже предсуществовавших иммунных клеток памяти, то для него будет характерно быстрое и острое развитие.

Феноменом перекрестной реактивности и гетерологич- ного иммунитета, возможно, обусловливаются более тяжелое течение инфекций, возникших в более позднем возрасте, а также предрасположенность к возникновению аутоиммунных болезней при перенесении некоторых инфекций. Возникновение гетерологичного иммунитета может индуцироваться также при вакцинации, поэтому требования по безопасности вакцины должны предусматривать анализ изменений картины заболеваемости у вакцинированной ею части населения. С одной стороны, вакцинация может провоцировать экстремальные иммунопатологические проявления, реактивируя клетки иммунной памяти, сформиро-

ОБЗОРЫ

вавшиеся при ранее перенесенных инфекциях. С другой стороны, генерированные в ответ на вакцинацию клетки иммунной памяти могут быть реактивированы позднее возникшими инфекциями и изменять непредсказуемо их тече- ние. Поскольку в мозге экспрессируется больше, чем в других органах, белков, то и более высок риск возникновения к нему перечисленных проявлений иммунной реактивности, и более сложным и даже неповторимым от пациента к пациенту может оказаться патогенез его поражения. Возникающая при многих вирусных и бактериальных инфекциях значительная транзиторная лимфопения может служить причиной гомеостатической дисрегуляции и соответственно вести к устойчивой дестабилизации пула перифериче- ских Т-лимфоцитов [77] и к иммунной патологии мозга. В этом аспекте становится объяснимой более высокая распространенность рассеянного склероза в северных регионах, население которых более подвержено простудным заболеваниям. Происходящие при старении изменения ИС, усиливающие ее провоспалительный статус [30], также повышают риск возникновения аутоиммунных поражений мозга.

Нейропротективная роль иммунной системы

Совмещение в глиальных клетках разных функций мозга свидетельствует о меньшей степени их специализированности™в иммунных функциях по сравнению с лейкоцитами и ограниченном участии в защитных механизмах, хотя бы потому что в них слабо экспрессированы МНС. При кризисных состояниях мозга (инфекционный процесс или повреждение) острая мобилизация глиальных клеток для выполнения защитных функции, по-видимому, не может не влиять на выполнение ими других функций, связанных с нормальным функционированием нейронов и их жизнеобеспечением. Природа не пошла по пути обеспечения мозга клетками, строго специализированными на защитных функциях, что потребовало бы более сложной его организации, но снабдила его глией с широким спектром функций, возведя в нем для ИС не слишком жесткий барьер, чтобы воспользоваться в кризисные моменты ее ресурсами. Недостаточность собственных защитных «мощностей» мозг может восполнить за счет специализированной ИС своего организма, приоткрывая для нее «шлюзы» ГЭБ, периваскулярных и периневральных пространств. По-видимому, в этом контексте следует трактовать более слабую по сравнению с глазом иммунную привилегию мозга и предпочтение характеризовать ее как иммунную обособленность.

Впрочем, и сами клетки ИС в свете накапливающихся данных не воспринимаются как специализирующиеся только на устранении патогенов и другой опасности либо устранении отмирающих и «вырождающихся» собственных клеток организма. Ныне они рассматриваются и как активные уча- стники регенерационных процессов, что свидетельствует об отказе от прежних упрощенных представлений о функциональных отношениях между клетками разных регулирующих систем организма, особенно таких как иммунная и нервная [36, 41, 58, 75]. Их межсистемная коммуникация при обладании ими общим набором пептидных и непептидных трансмиттеров и цитокинов, воздействующих на общий репертуар рецепторов [10], и возведении между ними непроницаемого ГЭБ была бы очень ограниченной, поскольку ИС использует для своего воздействия преимущественно гуморальные пути. Жесткий ГЭБ сделал бы невозможным нейротрофический диалог между этими системами и проявление нейропротективных функций ИС при повреждении нервной системы.

Первичное повреждение (первичная дегенерация) нервной системы чacтo сопровождается постепенной вторичной утратой здоровых клеток (вторичная дегенерация), прилегающих к очагу повреждения, ввиду выхода в межклеточ- ную среду продуктов распада погибших клеток, высвобождения нейротрансмиттеров, истощения факторов роста и

развития воспаления [36, 58, 75]. Поступление в мозг клеток ИС, в том числе аутореактивных, помогает очистить межклеточную среду, снять интоксикацию жизнеспособных нейронов, окружающих пораженную область, и тем самым предотвратить их гибель, реализуя нейропротективную функцию. Следовательно, в аутореактивности природа предусмотрела не только деструктивную, но и защитную компоненту, распознать которую на фоне сложных межклеточ- ных взаимодействий оказалось возможным лишь совсем недавно. Аутоиммунные клетки стали рассматриваться как важный и распространенный компонент здоровой ИС, что подводит к пересмотру выдвинутых ранее Бернетом представлений о них как о запрещенных клонах [36].

Признание нейропротективной роли ИС, несомненно, осложнило понимание этиологии и патогенеза многих заболеваний нервной системы. Прежде всего это относится к развитию при нейровоспалительных заболеваниях интратекального В-клеточного иммунитета, описанному в последние годы и воспринимаемому как парадокс особого иммунного статуса нервной системы [81]. Оказалось, что наряду с Т-клетками В-клетки способны проникать в мозг при физиологическом состоянии, проявлять клональную экспансию при антигенной стимуляции и иногда задерживаться в паренхиме мозга, поддерживая образование эктопических лимфоидных структур. Перечень болезней мозга, в патогенезе которых предполагается участие интрацеребрального гуморального иммунитета, выглядит внушительным: рассеянный склероз, диссеминированный энцефаломиелит, паранеопластические синдромы, церебральные осложнения системной красной волчанки, антифосфолипидный синдром, синдром ригидного человека, хроническая мозжеч- ковая атаксия, постстрептококковые острые диссеминированные энцефаломиелиты, энцефалит Расмуссена, редкие формы эпилепсии и др. Имеются доказательства того, что молекулы, регулирующие заселение и выживание В-клеток

âмозге (различные воспалительные и гомеостатические хемокины, интерлейкины и другие цитокины), продуцируются самим мозгом [4, 34]. В нем происходит локальная рекапитуляция дифференциации В-клеток, наблюдаемая во вторичных лимфоидных органах. Развитие эктопических лимфоидных фолликулов чаще всего отмечается в менингеальной оболочке при рассеянном склерозе. Накопление В-клеток в мозге, возможно, играет роль в патогенезе рассеянного склероза посредством связывания комплемента, антиидиотипической сети, презентации антигена и провоспалительных цитокинов [10, 18].

Не отвергая иммунной обособленности мозга, следует, по-видимому, признать существование более тесных, чем предполагалось ранее, взаимодействий между мозгом и ИС

âрегуляции защитных механизмов не только всего организма, но и самого мозга. Его «стража» обеспечивается и постоянной циркуляцией через него минимального числа клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета, способных устранять локальные патологические процессы. В случае «расползания» последних реактивное образование клетками мозга цитокинов ведет к ослаблению его барьеров и привлечению клеток ИС. Хронизации иммунной и воспалительной реакции в мозге, по-видимому, способствуют медленно возникающие самоподдерживающиеся патологи- ческие процессы.

Церебральная латерализация регуляции иммунной системы

Двунаправленная регуляторная взаимосвязь нервной системы и ИС хорошо известна и именуется обычно как нейроиммунная ось. Наиболее явственно она проявляется при стрессе и болезни. Исследования влияния ИС на мозг сфокусированы на цитокинах, в то время как регуляторные влияния мозга на ИС изучаются преимущественно на уровне оси гипоталамус — гипофиз — надпочечник и вегетативной нервной системы [20, 86, 87]. Накапливается вce боль-

ше данных о том, что церебральная латерализация также играет роль в нервном контроле иммунных функций. Эксперименты на животных показали, что кора левого и правого полушарий мозга по-разному модулирует иммунные функции. Левополушарные повреждения уменьшают активность Т-клеток и нормальных киллерных клеток, Т-клеточ- ные индуцированные митогеном реакции, образование антител и синтез отдельных цитокинов. Правополушарные нарушения повышают Т-клеточную активность, Т-клеточ- ные индуцированные митогеном ответы и уровень интер- лейкина-2. Эти иммунные асимметрии связаны в определенной степени с церебральной асимметрией в содержании нейротрансмиттеров [56]. Электрическая стимуляция левой височно-теменно-затылочной коры у крыс в процессе их активной поведенческой фазы (ночное время) увеличивала у них число циркулирующих CD4+ è CD8+ Т-лимфоцитов. Стимуляция же правополушарной коры уменьшала число этих клеток. Эффекты право- и левосторонней стимуляции уменьшались либо отсутствовали у неактивных крыс (дневное время). Латерализация эффектов была опосредована спинальными путями вегетативной нервной системы на уровнях Thl—Th7 [59].

Резекция доминантного по языку полушария у пациентов с эпилепсией уменьшала число лимфоцитов, общее число Т-клеток и хелперных Т-клеток, а резекция недоминантного по языку полушария увеличивала число тех же самых клеток ИС. Т-клеточные ответы на митогены и микробные антигены не затрагивались дифференцированно. Отношение левая/правая рука при гистаминовой кожной реакции было изменено у пациентов с левым церебральным эпилептическим фокусом. Вспышки кожной реакции уменьшались при левосторонней церебральной резекции. Правосторонняя резекция, напротив, их увеличивала [56].

Эти данные о церебральной латерализации регуляции иммунного ответа подводят к признанию зависимости состояния ИС организма и заживления самого очага поражения мозга от его полушарной локализации. Наиболее заметно она должна проявляться, по-видимому, при острых нарушениях мозгового кровообращения.

Рассеянный склероз

Наиболее остро недостаточность наших знаний об ИС и ее взаимоотношениях с мозгом проявляется в случае рассеянного склероза (РС). Гистологическими особенностями этого спорадически возникающего хронического воспалительного заболевания ЦНС являются периваскулярная инфильтрация Т-клетками, макрофагами и В-клетками, деградация миелина и в меньшей степени аксонов, реактивные изменения микроглии и астроцитов [29, 40, 49, 82]. Патогенетическая гетерогенность повреждений при PC отражена в современной гистологической классификации, выделяющей 4 его типа: l — обусловленная макрофагами демиелинизация; 2 — обусловленная антителами демиелинизация; 3 — дистальная олигодендропатия; 4 — демиелинизация, вторичная по отношению к повреждению олигодендроцитов [36, 40]. Хотя экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей является далеко не идеальной моделью PC, она позволила вычленить возможные молекулярные мишени развивающегося аутоиммунного процесса при этом заболевании. Наиболее вероятными кандидатами в аутоантигены при PC рассматриваются основной миелиновый белок, протеолипид и миелиновый гликопротеин олигодендроцитов. Их возможный патогенетический потенциал подтверждается не только на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, но и косвенными данными, полученными при исследовании приматов, а также больных РС [36].

Теоретически триггером этого заболевания может послужить прорыв любого из механизмов аутотолерантности: клональная делеция, анергия, игнорирование антигена, активная супрессия. Долгое время полагали, что централь-

ные механизмы толерантности не способны обеспечить элиминацию лимфоцитов против значительного числа белков организма, поскольку в клетках центральных лимфоидных органов не представлены многие специфические белки других органов. Доминировало представление, что ведущую роль в аутотолерантности играют периферические механизмы, подавляющие различными путями активность зрелых лимфоцитов, покинувших центральные лимфоидные органы и реактивных к аутоантигенам. Открытия последних лет реабилитировали важность центрального механизма аутотолерантности. Оказалось, что в эпителиальных клетках тимуса происходит беспорядочная экспрессия специфических белков значительного числа генов разных органов, в том числе и тех, которые экспрессируются в более поздних стадиях жизни [46]. Но значимость центральных механизмов толерантности для возникновения PC ослаблена (по крайней мере применительно к роли основного миелинового белка) тем, что миелинспецифические Т-клетки являются конститутивными компонентами здоровой ИС, и остается загадкой, почему они безвредны у здоровых людей и энцефалитогенны у пациентов с PC. Контроль за аутореактивными Т-клетками на периферии мог бы осуществляться различ- ными популяциями CD4+CD25+, CD4+CD25+ è CD8+ регуляторных Т-клеток, что подтверждено нарушением функции CD4+CD25+ Т-клеток при PC [36].

Наличие молекулярной мимикрии между фрагментами белков микроорганизмов и аутоантигенов позволяет рассматривать в числе возможных потенциальных триггеров PC вирус простого герпеса и микобактерии. Активированные к их эпитопам Т-клетки потенциально способны реагировать перекрестно с аутоантигенами [49]. Возникшее в ходе иммунного ответа повреждение ткани может повлечь за собой развитие внутримолекулярного либо межмолекулярного спрэдинга [82]. Вырожденность иммунного узнавания может быть еще более глубокой, проявляясь во взаимодействии одного и того же Т-клеточного рецептора с разными МНС, комплексированными с разными пептидами [36]. Не исключается возможность активирования Т-клеток микробными суперантигенами либо антигеннеспецифическими провоспалительными факторами, избыточно выделяющимися в очаге воспаления. Воспаление может приводить к экспрессии de novo аутоантигенов, в отношении которых ни центральные, ни периферические механизмы не были сформированы в организме. Посттрансляционные модификации белков либо модификации белков экзогенными токсинами, включая метаболиты вводимых лекарственных препаратов, как и редактирование рецепторов антигенов в лимфоцитах, представляют другой источник возникновения аутоиммунных реакций в мозге [74].

Неожиданными оказались результаты последних наблюдений, вскрывшие новый аспект патогенеза PC и еще более осложнившие перспективы поисков путей его терапии, поскольку выявлен широко распространенный апоптоз олигодендроцитов в отсутствие явного клеточного иммунного ответа у пациентов с PC, которые умерли в ходе или вскоре после начала фатального обострения. В ряде случаев апоптоз олигодендроцитов предшествовал лейкоцитарной инфильтрации и дегенерации, что расширяет наши представления о патогенезе PC [53]. Нарушение ГЭБ, рассматривавшееся до последнего времени как важнейший этап в патогенезе PC, предстает как вторичное событие, индуцированное изменениями в самом мозге. Необходимы пересмотр точки зрения, что лишь макрофаги являются главными посредниками в разрушении миелина при обострениях и ремиттирующей форме PC, и признание неадекватности экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита в качестве модели PC как болезни c множественным патогенезом.

Паранеопластические синдромы

Паранеопластические нейродегенерации представляют собой неврологические нарушения, которые развиваются у

ОБЗОРЫ

пациентов со злокачественными опухолями (чаще всего при раке молочной железы и яичников, мелкоклеточном раке легких) и обусловлены эффективным противоопухолевым иммунным ответом на антигены раковых клеток, которые в норме экспрессируются исключительно в мозге и названы онконейральными антигенами. Индуцированный онконейральными антигенами иммунный ответ нередко супрессирует рост опухоли. Успешный иммунный ответ, как и опухоли, не были бы замечены, если бы иммунные клетки, первоначально распознающие онконейральные антигены в опухоли, не проникали в мозг, вызывая аутоиммунную реакцию против нейронов, экспрессирующих те же антигены, что и возникшая опухоль, и соответствующую неврологическую симптоматику [3, 72].

Ведущий признак паранеопластических нейродегенераций, который подтверждает диагноз, — это высокие титры антител к онконейральным антигенам, обнаруживаемые как

âпериферической крови, так и в спинномозговой жидкости. Присутствие высоких титров антител у пациентов послужило начальным доказательством иммунной природы патогенеза рассматриваемых нарушений [6, 19, 28], а антисыворотки пациентов позволили идентифицировать и клонировать антигены, распознаваемые этими антителами [21, 60]. В нейронах эти антигены выполняют разные функции. Среди них белок, ассоциированный с везикулами нервных окончаний, — амфифизин, цитоплазматический сигнальный белок, РНК-связывающиеся белки с регуляторными функциями и др. [3, 72]. Все они являются внутриклеточными белками, и маловероятно, что они служат непосредственными мишенями для антител. Сам же факт аутореактивности к разным белкам мозга можно рассматривать как пример неспособности центральных механизмов аутотолерантности обеспечить элиминацию всех клонов аутореактивных Т-клеток. Эта недостаточность тимусной селекции отчасти объясняется такой особенностью мозга, как наиболее высокая и развернутая в онтогенезе экспрессия белков в нейронах, что делает мозг по сравнению с другими органами иммунно более уязвимым.

Не касаясь особенностей, связанных с паранеопласти- ческой нейродегенерацией опухолей, подчеркнем, что объяснение механизма нейронального аутоиммунитета в этих случаях должно учитывать участие трех компонентов: антигенспецифичных цитотоксических CD8 Т-клеток, антител и, по-видимому, CD4 хелперов, поскольку в их отсутствие CD8 Т-клетки становятся толерантными. Кроме того, оно должно обосновать отсутствие у части пациентов аутоиммунной реакции при проявлении антиопухолевого иммунитета. Что же касается самой паранеопластической нейродегенерации, то она служит примером активного проникновения компонентов адаптивной иммунной системы в мозг, первоначально не подверженный патологическим процессам, причем первичная активация эффекторных иммунных клеток происходит, по-видимому, без участия самого мозга и повышенного образования в нем провоспалительных цитокинов либо хемокинов. Высокие титры антител к онконейральным антигенам в спинномозговой жидкости не кажутся необъяснимыми в свете данных о проникновении В-клеток в мозговые оболочки и паренхиму мозга с образованием в них эктопических лимфоидных структур. По-видимому, в отличие от инфекционных поражений мозга начальное заселение его эффекторными (к онконейральным антигенам внецеребральной опухоли) клетками происходит в результате неизбирательной физиологической миграции лимфоцитов без изменения проницаемости ГЭБ и задержки тех из них, которые распознают

âмозге специфические для них мишени. Возникшая иммунная реакция в мозге и ее разрастание запускают интрацеребральные механизмы изменения ГЭБ и еще больший приток эффекторных клеток, индуцируя дегенерационный процесс. Однако этот сценарий не приложим к той части пациентов, у которых отсутствует аутоиммунная реакция,

т.е. паранеопластическая дегенерация, при проявлении антиопухолевого иммунитета. Объяснить ее отсутствие можно было бы большей и устойчивой сохранностью иммунной обособленности мозга, в частности наличием иммуносупрессирующего окружения, подавляющего развитие иммунного ответа при поступлении в мозг аутореактивных клеток. Таким образом, особенности проявления паранеопластической дегенерации являются результатом сложного взаимодействия ИС с мозгом.

Нейродегенеративные заболевания

Накапливается все больше данных о том, что такие хронические нейродегенеративные заболевания, как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, амиотрофи- ческий боковой склероз, а также прионные, вызываются сочетанием разных факторов. Хотя каждое из этих заболеваний является нозологически индивидуальным, они обладают общими клеточными и молекулярными механизмами, такими как формирование патологических белковых агрегатов с последующим образованием из них клеточных и внеклеточных включений. Агрегаты обычно сформированы из фибрилл, состоящих из неправильных конформеров белков с β-структурой и называемых амилоидом. Имеет место частичное, но не совершенное перекрывание нейродегенеративных заболеваний по клеткам, в которых аномальные белки откладываются, и по дегенерирующимся клеткам. Описанные включения, видимо, представляют конечную стадию молекулярного каскада из нескольких его этапов и более ранние этапы больше и непосредственно связаны с патогенезом, нежели сами включения. По мере расшифровки молекулярных механизмов патогенеза нейродегенеративных заболеваний возникает необходимость выяснить, какой из них является первичным и который — вторич- ным. Все больше утверждается представление о том, что накопление аберрантных белков либо белков с неправильной конформацией, формирование протофибрилл, дисфункция убиквитин-протеасомной системы, эксайтокси- ческое повреждение, оксидантный и нитрозативный стрессы, повреждение митохондрий, измененный гомеостаз ионов металлов, нарушение аксонального и дендритиче- ского транспорта образуют единую цепь событий и определяют медленное прогрессирование нейродегенеративных болезней [5, 13, 73].

В их хронизации активное участие принимает и ИС. Наличие активированных иммунных клеток и накопление провоспалительных белков являются общим феноменом, ассоциированным с нейродегенеративными заболеваниями. Терапия нестероидными противовоспалительными препаратами может отсрочить начало и ослабить течение некоторых из них. Воспалительные компоненты в мозге при указанных болезнях часто рассматривались в плане иммунного ответа на повреждение и гибель клеток в пораженном очаге мозга. Однако сейчас интерес к роли иммунного фактора при нейродегенеративных заболеваниях возродился в контексте этиологии, определяющей медленное, хроническое и прогрессирующее их течение. Отличаясь спецификой этиологии патогенеза и типами поражаемых клеток, каждое из этих заболеваний включает иммунную активацию, которая способна прямо либо косвенно вести к гибели нейронов, причем нейротоксические воздействия могут реализоваться как резидентными иммунокомпетентными клетками самого мозга (микроглией и астроцитами), так и инфильтрирующими периферическими моноцитами, Т- и В-клетка- ми [71]. Значимость иммунного фактора особенно возрастает при болезнях Альцгеймера и Паркинсона, затрагивающих преимущественно пациентов пожилого возраста, когда отмечается сдвиг врожденной иммунной системы к провоспалительному статусу [30]. Предполагается, что образующиеся протофибриллы активируют микроглию, запускающую воспаление и высвобождение нейротоксических медиаторов.

Провоспалительные медиаторы α-фактор некроза опухолей и интерлейкин-1β в комбинации с γ-интерфероном токсичны для нейронов и влияют на метаболизм предшественников амилоидных фибрилл, обусловливая повышенное образование амилоида нейронами и астроцитами. Нарушенный баланс образования и деградации амилоида, запуская хронический воспалительный процесс в микроглии и астроцитах, инициирует тем самым порочный круг и увекове- чивает прогрессирование нейродегенеративных заболеваний [11, 30].

Прионным болезням в отличие от других нейродегенеративных свойственна трансмиссивность [67]. Представляется целесообразным рассматривать иммунологический аспект патогенеза прионных болезней, подразделяя его на раннюю — экстранейральную и позднюю — «мозговую» фазы. Несомненно, компоненты ИС участвуют в обеих фазах их патогенеза, но поразительно по-разному, что порождает дилемму, когда и как (супрессией или стимулированием)

ååмодулировать в терапевтических целях [2]. Достигнув мозга, прионы резко активируют микроглию и вызывают

ååпролиферацию. По некоторым данным, происходит инфильтрация мозга Т-клетками. Однако после попадания прионов в мозг изменить течение болезни модулированием самих иммунных характеристик организма различными подходами пока не удается. Поэтому в числе возможных стратегий терапии прионных болезней интенсивно зондируется воздействие на иммунную систему в ранней фазе их патогенеза.

Как установлено для нескольких видов млекопитающих, в том числе для мыши, используемой в качестве наиболее доступной модели скрепи, попадая в организм чаще всего через желудочно-кишечный тракт и проследовав через эпителиальный барьер, прионы на своем пути миграции в мозг оказываются в лимфатических органах [26], где амплифицируются и накапливаются, что является общим механизмом патогенеза прионных болезней. На моделях животных показана возможность задержки либо предотвращения болезни путем вмешательства в процесс накопления прионов в лимфоидных органах. Эффективность переноса прионов от клеток ИС к окончаниям периферических нервов является главным фактором успешности и ускорения нейроинвазии, хотя не исключается вклад пассивной диффузии в миграцию прионов к нервам. Самыми важными переносчи- ками прионов являются фолликулярные дендритические клетки [50]. Их созреванию способствуют В-клетки [42]. Не исключается вовлеченность в перенос прионов и других клеток ИС.

Предполагаются по крайней мере четыре альтернативных пути использования ИС для профилактики и терапии прионных болезней в ранней фазе: 1) удаление фолликулярных дендритических клеток и тем самым удаление мест репликации прионов; 2) стимуляция врожденной иммунной системы; 3) усиление элиминации прионов путем использования специфических к ним антител; 4) связывание прионов таким образом, чтобы исключить их взаимопревращение из одной формы в иную [2]. Другая стратегия основана на манипулировании комплементным каскадом, направленном на блокирование опсонизации прионов и проникновение их в клетки ИС [51]. Все эти подходы интенсивно исследуются, но на сегодняшний день ни один из них не приблизился к тому, чтобы мог быть использован для терапии человека или животных.

Церебральное ишемическое воспаление

Интенсивность энергетического обмена в мозге обеспечивается высокой скоростью дыхания (потребления кислорода), а также наивысшим по сравнению с другими органами потреблением глюкозы из крови. Для коры больших полушарий эти показатели наиболее высоки. Ограниченность мозга в углеводных запасах и способности использовать другие субстраты окисления определяет ранимость нейро-

НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ

нов коры даже при кратковременных локальных нарушениях церебральной гемодинамики. Обычно область ишемии неоднородна по развившимся в ней изменениям. Ее центральная часть состоит преимущественно из погибших клеток, а к ней прилегает зона функционально подавленных, но жизнеспособных клеток. Во время гемодинамического криза микроглия и астроциты активируются и пролиферируют и запускается каскад гемодинамических, ионных и метаболических изменений. В отношении некротизированного микроочага развивается воспалительная реакция, сопровождаемая усиленным образованием и выделением провоспалительных цитокинов не только клетками мозга всех типов, но и инфильтрирующимися и скапливающимися в ишемическом очаге полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами/макрофагами. Их проникновение в очаг вместе с сывороточными белками является результатом ишемического повреждения ГЭБ [76].

Повторяющиеся микроишемические эпизоды по при- чине прогрессирующих и накапливающихся повреждений мозга не менее опасны, чем остро возникший крупнооча- говый инсульт, поскольку определяют хроническое поддержание активации глии и астроцитов и воспалительного процесса. К тому же первоначально возникшая воспалительная реакция и выделяемые при ее развитии провоспалительные цитокины ввиду недостаточно сбалансированной регуляции могут вызвать гибель не только депрессированных клеток, не утративших жизнеспособности вокруг ишемического очага, но и здоровых, что порождает новую волну выделения провоспалительных цитокинов и установление расползающегося самоподдерживающегося цикла: гибель клеток ↔ воспалительная реакция [8]. Провоспалительный и проаутоиммунный статус ИС в пожилом возрасте [30] благоприятствует самораспространению такого цикла. Поэтому церебральная ишемия, сопутствуя гипертонической болезни, атеросклерозу или сахарному диабету и прогрессируя, может рано вызвать нарушения когнитивных и других проявлений высшей психической деятельности — задолго до возникновения тех структурно-функциональных расстройств, которые обнаруживаются современными методами визуализации мозга. Очень часто церебральные сосудистые нарушения выявляются у пациентов с нейродегенеративными поражениями, что отягощает и усложняет их патогенез [43].

Заключение

Характерная обособленность по отношению к ИС предопределила участие мозга в реакциях врожденного иммунитета практически всех типов составляющих его клеток и возможность использования «иммунных» молекул в процессах его развития и механизмах пластичности. Однако ГЭБ не является жестким барьером для элементов ИС организма, что позволяет ей взаимодействовать с мозгом в крити- ческих для него ситуациях и реализовать нейропротективные эффекты. Регуляторные влияния мозга на ИС организма не ограничены участием вегетативной нервной системы и уровнем оси гипоталамус — гипофиз — надпочечник. Полушария мозга неоднозначно модулируют функции ИС.

ИС, обязательно реагирующая на возникновение нарушений в организме, по-разному проявляет свою активную роль в патогенезе распространенных заболеваний мозга. В случае рассеянного склероза и паранеопластических нейродегенераций именно ее реакции оказываются определяющими в возникновении характерных для этих болезней аутоиммунных проявлений. Неполнота расшифровки молекулярных механизмов патогенеза нейродегенеративных заболеваний затрудняет вычленение в нем ведущего фактора, однако становится все более очевидной важность участия в их патогенезе иммунного фактора, поддерживающего хронизацию и прогрессирование их течения. Раз возникнув, церебральная ишемия способна запустить самораспространяющийся цикл гибель клеток ↔ воспалительная реакция

и соответственно прогрессирующий дегенеративный процесс.

Активное участие реакций ИС в патогенезе заболеваний мозга делает ее молекулярные механизмы привлека-

тельными мишенями для создания новых фармакологиче- ских препаратов, способных предотвратить либо ослабить проявление болезней.

блемы. Иммунология 2006; 27: 1: 51—56.

2. Aguzzi A., Sigurdson C. Antiprion immunotherapy: to suppress or to stimulate? Nat Rev Immunol 2004; 4: 9: 725—736.

changes of green fluorescent effector cells before and during experimental autoimmune encephalomyelitis. Immunity 2001; 14: 5: 547— 560.

keys to tumor immunity. Nat Rev Cancer 2004; 4:1: 36—44.

4.Alter A., Duddy M., Hebert S. et al. Determinants of human B-cell migration across brain endothelial cells. J Immunol 2003; 170: 9: 4497—4505.

5.Andersen J.K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence ? Nature Medicine 2004; 10: Suppl: S18—S25.

6.Anderson N.E., Cunningham J.M., Posner J.B. Autoimmune pathogenesis of paraneoplastic neurological syndromes. Crit Rev Neurobiol 1987; 3: 3: 245—299.

7. Arnold B. Parenchymal cells in immune and tolerance induction. Immunology Letters 2003; 89: 2—3: 225—228.

8.Barone F.C., Feurstein G.Z. Inflammatory mediators and stroke: new opportunities for novel therapeutics. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19: 8 : 819—834.

9.Blalock J.E. The immune system as a sensory organ. J Immunol 1984;

132:1067—1070.

10.Blalock J.E. The immune system as the sixth sense. J Int Med 2005;

257:2: 126—138.

11.Blasko I., Stampfer-Kountchev M., Robatscher P. et al. How chronic inflammation can affect the brain and support the development of Alzheimer’s disease in old age; the role ofmicroglia and astrocytes. Aging Cell 2004; 3: 4: 169—176.

12.Boehm Ò., Zufall F. MHC peptides and the sensory evaluation of genotype. Trends in Neurosciences 2006; 29: 2: 100—107.

13.Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R.,Lipton S. Molecular pathways to neurodegeneration. Nature Medicine 2004; 10: Suppl: S2—S9.

14.Boulanger L., Shatz C. Immunological signaling in neural development, synaptic plasticity and desease. Nature Reviews Neuroscience 2004; 5: 7: 521—531.

15.Bsibsi M., Ravid R., Gveric D. et al. Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 2002; 61: 11: 1013—1021.

16.Burudi E.M., Riese S., Stahl P.D. et al. Identification and functional characterization of the mannose receptor in astrocytes. Glia 1999;

25:1: 44—55.

17.Choi C., Benveniste E. Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses. Brain Res Rev 2004; 44: 1: 65—81.

18.Colombo M., Done M., Gazzola P. et al. Accumulation of clonally related  lymphocytes in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Immunol 2000; 164: 5: 2782—2789.

19.Cunningham J.M., Graus F., Anderson N.E. et al. Partial characterization of the Purkinje cell antigens in paraneoplastic cerebellar degeneration. Neurology 1986; 36: 9: 1163—1166.

20.Czura C.J., Tracey K.J. Autonomic regulation of immunity. J Int Med 2005; 257: 2: 156—166.

21.Darnell R.B. Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disorders: at the intersection of cancer, immunity and the brain. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 10: 4529—4536.

22.Derbinski J., Gäbler J., Brors B. et al. Promiscuous gene expression in thymic epithelial cells is regulated at multiple levels. J Exp Med 2005; 202: 1: 33—45.

23.Engelhardt Â., Ransohoff R.M. The ins and outs of T-lymphocyte trafficking to the CNS: anatomical sites and molecular mechanisms. Trend Immunol 2005; 26: 9: 486—495.

24.Fadok V.A., Bratton D.L., Rose D.M. et al. A receptor for phosphatidylserine specific clearance of apoptotic cells. Nature 2000; 405: 6782: 85—90.

role of the spleen. Nature 1970; 226: 5244: 462—463.

27.Gasque P., Neal J.W., Singhrao S.K. et al. Role of the complement system in human neurodegenerative disorders: proinflammatory and tissue remodeling activities. Mol Neurobiol 2002; 25: 1: 1—17.

28.Graus F., Elkon K.B., Cordon-Cardo Ñ. et al. Sensory neuropathy and small cell lung cancer. Antineuronal antibody that also reacts with the tumor. Am J Med 1986; 80: 1: 45—52.

29.Hafler D. Multiple sclerosis. J Clin Invest 2004; 113: 6: 788—794.

30. Hakim F.Ò., Flomerfelt F., Boyiadzis M. et al. Aging, immunity and cancer. Curr Opin Immunol 2004; 16: 2: 151—156.

31.Hauwel M., Furon E., Canova E. et al. Innate (inherent) control of brain inflammation and brain repair: role of microglia, astrocytes, «protective» glial stem cells and stromal ependymal cells. Brain Res Rev 2005; 48: 2: 220—233.

32.Hickey W.F., Hsu B.L., Kimura H. T-lymphocytes entry into the central nervous system. J Neurosci Res 1991; 28: 254—260.

33.Hickey W.F. Leucocyte traffic in the central nervous system: the participants and their roles.Semin Immunol 1999; 11: 125—137.

34.Hjelmstrom P. Lymphoid neogenesis: de novo formation of lymphoid tissue in chronic inflammation through expression of homing chemokines. J Leukoc Biol 2001; 69: 3: 331—339.

35.Hobbs N.K., Bondareva A., Barnett S. et al. Removing the vertebratespecific TBP N terminus disruprs placental b2m-dependent interactions with the maternal immune system. Cell 2002; 110: 1: 43—54.

36.Hohlfeld R.,Wekerle H. Autoimmune concepts of multiple sclerosis as abasis for selective immunotherapy: from pipe dreams to (therapeutic) pipelines. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: Suppl 2: 14599—14606.

37. Husemann J., Loike J.D., Anankov R. et al. Scavenger receptors in neurobiology and neuropathology: their role on microglia and other cells of the nervous system. Glia 2002; 40: 2: 195—205.

38.Karman J., Ling Ñ., Sandor M., Fabry Z. Initiation of immune responses in brain is promoted by local dendritic cells. J Immunol 2004; 173: 2353—2361.

39.Karman J., Ling Ñ., Sandor M. et al. Dendritic cells in the initiation of immune responses against central nervous system-derived antigens. Immunology Letters 2004; 92: 1—2: 107—115.

40.Keegan B.M., Noseworthy J.H. Multiple sclerosis. Annu Rev Med 2002; 53: 285—302.

41. Kerschensteiner M., Stadelmann C., Dechant G. et al. Neurotrophic cross-talk between the nervous and immune systems: implications for neurological disease. Ann Neurol 2003; 53: 3: 292—304.

42.Klein M.A., Frigg R., Flechsig E. et al. A crucial role for  cells in neuroinvasive scrapie. Nature 1997; 390: 6661: 687—690.

43.Koistinaho M., Koistinaho J. Interaction between Alzheimer’s disease and cerebral ischemia — focus on inflammation. Brain Res Rev 2005;

48:2: 240—250.

44. Kuraya M., Matsushita M., Endo Y. et al. Expression of H-ficolin/ Hakata antigen, mannose-binding lectin-associated serine protease (MASP)-l and MASP-3 by human glioma cell line T98G. Int Immunol 2003; 15: 1: 109—117.

45.Kurosinski P., Gotz J. Glial cells under physiologic and pathologic conditions. Arch Neurol 2002; 59: 10: 1524—1528.

46.Kyewski Â., Derbinski J. Self-representation in the thymus: an extended view. Nat Rev Immunol 2004; 4: 9: 688—698.

47.Kyewski Â., Klein L. A Central Role for Central Tolerance. Ann Rev Immun 2006; 24: 571—606.

48. Linehan S.A., Martinez Pomares L. et al. Mannose receptor and its putative ligands in normal mirine lymphoid and nonlymphoid organs: in situ expression of mannose receptor by selected macrophages, endothelial cells, perivascular microglia, and mesangial cells, but not dendritic cells. J Exp Med 1999; 189: 12: 1961—1972.

49.Lutton J.D.,Winston R.,Rodman T.C. Multiple sclerosis: etiological mechanisms and future directions. Exp Biol Med 2004; 229: 1: 12— 20.

50.Mabbot A.N., Mackay F., Minns F. et al. Temporary inactivation of follicular dendritic cells delays neuroinvasion of scrapie. Nature Medicine 2000; 6: 7: 719—720.

51.Mabbot N.A. The complement system in prion diseases. Curr Opin Immunol 2004; 16: 5: 587—593.

52.Marchand F., Peretti M., McMahon S.B. Role of the immune system in chronic pain. Nature Rev Neuroscience 2005; 6: 7: 521—532.

53.Matute C.,Perez-Cerda F. Multiple sclerosis: novel perspectives on newly forming lesions. Trends Neurosci 2005; 28: 4: 173—175.

54.McCarthy B.J., Nishiura J.T., Doenecke D. et al. Transcription and chromatin structure. Cold Spring Harbor Sympos. Quant Biol 1974;

38:763—771.

55.McGeer P.L., Yasojima K., Schwab Ñ. et al. The pentraxins: possible role in Alzheimer’s disease and other innate inflammatory disease. Neurobiol Aging 2001; 22: 6: 843—848.

56.Meador K.J., Loring D.W., Ray P.O. et al. Role of cerebral lateralization in control of immune processes in humans. Ann Neurol 2004;

55:6: 840—844.

57.Medawar P.B. Immunity to homologous grafted skin. III. The fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue and to anterior chamber of the eye. Âr J Exp Pathol 1948; 29: 58— 69.

58.Moalem G., Leibovitz-Amit R., Yoles E. et al. Autoimmune Ò cell protect neurons from secondary degeneration after central nervous system axotomy. Nature Med 1999; 5: 1: 49—55.

59.Moshel Y.A., Durkin H.G., Amassian V.E. Lateralized neocortical control of Ò lymphocyte export from the thymus. I. Increased export after left cortical stimulation in behaviorally active rats, mediated by sympathetic pathways in the upper spinal cord. J Neuroimmunol 2005; 158: 1—2: 3—13.

60.Musunuru K., Darnell R.B. Paraneoplastic neurologic disease antigens: RNA-binding proteins and signaling proteins in neuronal degeneration. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 230—262.

61.Neumann H. The immunological microenvironment in the CNS: implication on neuronal death and survival. J Neural Transm Suppl 2000; 59: 1: 59—68.

62.Niederkorn J.V. Mechanisms of immune privilege in the eye and hair follicle. J Investig Dermatol Symp Proc 2003; 8: 2: 168—172.

63.Oliveira A.L.R., Thamas S., Lidman O. et al. A role for MHC I molecules in synaptic plasticity and regeneration of neurons after axotomy. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 51: 1728—1732.

64.Paus R., Nickoloff B., Ito T. A «hairy» privilege. Trends Immunol 2005;

26:1: 32—40.

65. Perry V.H., Hume D.A., Gordon S. Immunohistochemical localization of macrophages and microglia in the adult and developing mouse brain. Neuroscience 1985; 15: 2: 313—326.

66.Picirilo C.A., Shevach E. Naturally occurring CD4+ CD25+ immunoregulatory T cells: central layers in the arenaof peripheral tolerance. Semin Immunol 2004; 16: 2: 81—88.

67.Prusiner S.B. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982; 216: 4542: 136—144.

68.Ransohoff R.M., Kivisakk P., Kidd G. Three or more routes for leukocyte migration into the central nervous system. Nature Rev Immunol 2003; 3: 7: 569—581.

НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ

69.Rehermann B., Shin E.-C. Private aspects of heterologous immunity. J Exp Med 2005; 201: 5: 667—670.

70.Reinke E., Fabry Z. Breaking or making immunological privilege in the central nervous system: The regulation of immunity by neuropeptides. Immunology Letters 2006; 104: 102—109.

71. Ringheim G., Conant K. Neurodegenerative disease and neuroimmune axis (Alzheimer’s and Parkinson’s disease, and viral infections). J Neuroimmunol 2004; 147: 1—2: 43—49.

72. Roberts W.K., Darnell R.B. Neurobiology of the paraneoplastic neurological degenerations. Cur Opinion Immunol 2004; 16: 5: 616— 622.

73.Ross C.A., Poirier M.A. Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nature Medicine 2004; 10: Suppl: S10—S17.

74.Schlomnik M., Cooke A., Weigert M. Autoimmunity. The genes and phenotypes of autoimmunity. Curr Opin Immunol 2004; 16: 6: 738— 740.

75.Schwartz M., Moalem G., Leibowitz-Amit R. et al. Innate and adaptive immune responses can be beneficial for CNS repair. Trends Neurosci 1999; 22: 7: 295—299.

76.Sharkey J., Kelly J.S., Butcher S.P. Inflammatory responses to cerebral ischemia. In: G.J. Horst, J. Korf (eds.). Clinical pharmacology of cerebral ischemia. Humana Press, Totova, NJ: 235-265.

77. Stockinger Â., Kassiotis G., Bourgeois C. Homeostasis and T-cell regulation. Curr Opin Immunol 2004; 16: 6: 775—779.

78.Streilein J.W. Occular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature. Nature Rev Immunol 2003; 3: 11: 879—889.

79.Tan X.-W., Liao H., Sun Li et al. Fetal microchimerism in the maternal mouse brain: a novel population of fetal progenitor or stem cells able to cross the blood-brain barrier? Stem Cells 2005; 23: 1443— 1452.

80.Taylor A.W. Neuroimmunomodulation in immune privilege: role of neuropeptides in ocular immunosuppression. Neroimmunomodulation 1996; 3: 4: 195—204.

81.Uccelli A., Aloisi F., Pistoia V. Unveiling the enigma of the CNS as a B- cell fostering. Trends Immunol 2005; 26: 5: 254—259.

82.Vanderlugt C.L., Miller S.D. Epitope spreading in immune-mediated diseases: implication for immunotherapy. Nat Rev Immunol 2002;

2:2: 85—95.

83.Viglietta V., Baecher-Allan H.L., Weiner D.A. et al. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory Ò-cells in patients with multiple sclerosis.J Exp Med 2004; 199: 971—979.

84.Waeber C., Moskowitz M.A. Migraine as an inflammatory disorder. Neurology 2005; 64: Suppl 2: 9—15.

85.Watkins L.R., Maier S.F. Implications of immune-to-brain communication for sickness and pain. Proc Nat Acad Sci USA 1999; 96: 14: 7710—7713.

86.Watkins L.R., Maier S.F. Immune regulation of central nervous system function: from sickness to pathological pain. J Int Med 2005;

257:2: 139—155.

87.Webster J.I., Tonelli L., Sternberg E.M. Neuroendocrine regulation of immunity. Annu Rev Immunol 2002; 20: 125—163.

88.Wekerle H. Planting and pruningin the brain: MHC antigens involved in synaptic plasticity? Proc Nat Acad Sci USA 2005; 102: 1: 3—4.

89.Welsh R.M., Selin L.K., Szomolanyi-Tsuda E. Immunological memory to viral infection. Annu Rev Immunol 2004; 22: 711—743.

90.Ziv Y., Ron N., Butovsky O. et al. Immune cells contribute to the maintenance of neurogenesis and spatial learning ability in adulthood. Nature Neuroscience 2006; 9: 268—275.