Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_01_07

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

ва на самых ранних этапах формирования патологи- ческого процесса, что было подтверждено и в дальнейшем [13]. На этом основании ряд авторов [1, 5, 7] выделяют особую нозологическую форму — моторную мультифокальную невропатию (ММН), клини- чески имитирующую симптоматику поражения нижнего мотонейрона при боковом амиотрофическом склерозе. При последнем в свою очередь выявляется феномен фокальной миелинопатии, затрудняющий установление правильного диагноза [2, 11]. Научнопрактический поиск отправных моментов дифференциальной диагностики этих состояний весьма актуален, поскольку ММН в отличие от бокового амиотрофического склероза является курабельным заболеванием [14, 16].

Ключом к пониманию этих закономерностей являются универсальные механизмы дизрегуляционной патологии, возникающей вследствие патологической интеграции поврежденных структур миелиновой оболочки и аксона, и приводящей на фоне нарушения контролирующих механизмов к формированию ак- сонально-демиелинизирующего нейропатологического синдрома [3].

Целью настоящего исследования было определение качественного и количественного влияния аксональных нарушений на клиническую и электромиографическую картину, а также на дизрегуляционные механизмы эндогенеза диффузных и локальных демиелинизирующих процессов.

Материал и методы

Обследовали 24 пациентов с СГБ, 144 с хрониче- ской воспалительной демиелинизирующей полиневропатией (ХВДП) и 27 больных ММН.

Диагноз в каждом отдельном случае устанавливался на основании типичной клинической картины и ее сочетания с наличием характерных для данной формы болезни общепринятых критериев диагностики.

При клиническом неврологическом обследовании использовали шкалы оценки состояния функциональных систем и различных проявлений неврологического дефицита, а также оценивали симптоматику, характеризующую состояние моторной, сенсорной сфер и рефлекторного аппарата для каждой группы пациентов в баллах по четырехбалльной шкале: 0 — отсутствие признака, 3 — его наибольшая выраженность.

Кроме того, всем больным было проведено электромиографическое обследование, включавшее изучение характеристик потенциалов двигательных единиц при игольчатой ЭМГ с анализом уровня спонтанной активности двигательных единиц (потенциалов фасцикуляций) и мышечных волокон (потенциалов фибрилляций и положительных острых волн). Для изу- чения проводящей функции аксонов периферических нервов применяли стандартную методику стимуляционной ЭМГ с анализом амплитуды вызванных М-ответов (АМО), скорости распространения возбуждения (СРВ) на разных отрезках нервов, значений резидуальной латентности (РА) и характеристик F-волн, а также качественной и количественной оценкой БПВ по методике inching [10].

Для изучения проводящей функции самых проксимальных отрезков периферических нервов, моторных спинномозговых корешков и кортико-спинальных проводящих путей использовали методику транскраниальной магнитной стимуляции. При этом анализировали латентное время вызванного суммарного потенциала действия дистальных мышц верхних

и нижних конечностей при стимуляции С7—8 или L5—S1 спинномозговых корешков, а также в проекции соответствующих областей моторной зоны коры головного мозга (поля CZ и FZ). Определяли расчетные показатели времени центрального проведения, а также «корешковой задержки» — времени прохождения импульса по недоступному для непрямой стимуляции корешковому сегменту нервов.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи компьютерной программы STATISTICA V. 6,1 («StatSoft Inc.», США). Использовали параметрические и непараметрические методики описательной статистики с вычислением средних значений и среднего квадратичного отклонения либо медианы, верхнего и нижнего квартилей для данных с нормальным и отличным от нормы распределением соответственно. В первом случае для сравнения зависимых и независимых выборок применяли дисперсионный анализ и t-тест Стьюдента, во втором — ранговые критерии Вилкоксона, Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Во всех видах статистического анализа проверяли двусторонние гипотезы и нулевые отклоняли при достигнутом уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Во всех группах больных были выявлены признаки аксональной дегенерации, проявлявшейся денервационными феноменами как клинически, так и по данным объективных обследований.

У большинства пациентов с демиелинизирующими полиневропатиями (ДПНП) отмечалось восходящее развитие симптомов (66,7%). При этом слабость

âногах была одним из первых и наиболее выраженных симптомов заболевания (2,08±0,91 балла).

Во всех таких случаях была получена значимая

ассоциация мышечных гипотрофий и слабости (по Кeндаллу τ=0,51, p<0,001). ЭМГ позволила выявить наряду с изменением СРВ снижение амплитуды вызванных М-ответов в 37,5% случаев при СГБ и

â56,9% при ХВДП, а также спонтанную активность мышечных волокон (по данным игольчатой ЭМГ) в 79,2 и 78,5% случаев при СГБ и ХВДП соответственно. Связь указанных клинических и нейрофизиологических феноменов у больных ДПНП подтверждалась статистически значимой ассоциацией степени

мышечной гипотрофии и спонтанной активности (τ=0,63; р<0,001), гипотрофии и АМО (τ=–0,27; p<0,001). Таким образом, развитие вторичных аксональных нарушений на фоне хронического демиелинизирующего процесса имело прямую пропорциональную зависимость от выраженности и длительности процесса демиелинизации, что клинически проявлялось слабостью и мышечными гипотрофиями, являясь основным механизмом аксонопатии (см. таблицу).

Между тем в ряде случаев слабость мышц у пациентов с ДПНП опережала изменения их трофики как по выраженности, так и по частоте, распределяясь

относительно равномерно при разных проявлениях амиотрофического синдрома (χ2=75,72; p<0,001). Из этого можно сделать вывод, что мышечная слабость

âконечностях имела место, в том числе и в тех мышечных группах, в которых амиотрофии были выражены незначительно. Указанные взаимоотношения позволили выдвинуть гипотезу, что в развитии вторичной аксонопатии у больных с ДПНП необходимо выделить несколько дизрегуляционных механизмов (см. таблицу).

Из таблицы видно, что в качестве первого варианта можно предположить возникновение функциональных нарушений (дизрегуляции) нейротрофиче- ской функции, сопровождающихся развитием вялых парезов без амиотрофического синдрома. Эти процессы, вероятнее всего, связаны с нарушениями ионного транспорта, обусловленными изменением натриевых и калиевых каналов мембраны аксонов, или белковых молекул, их формирующих, что приводит к нарушению процессов деполяризации и реполяризации клеточных мембран.

увеличения длительности потенциалов двигательных единиц и наличия спонтанной активности мышеч- ных волокон.

Принимая во внимание противоречивость данных литературы об относительности разделения ДПНП по течению на острые и хронические формы, с целью сравнения степени поражения аксонов мы проанализировали представленность пациентов с СГБ и ХВДП в подгруппах. Подгруппу с минимальной выраженностью вторичных аксональных нарушений составила основная масса больных с СГБ (20 человек

этих случаев была подвергнута тщательной оценке. В одном из них была диагностирована редкая форма СГБ — острая моторная аксональная невропатия, проявлявшаяся первично аксональным развитием патологического процесса в периферических нервах. Особенностями этого клинического случая являлись быстрое развитие слабости и гипотрофий (с достижением максимума за 17 дней), чисто моторный тип поражения, начало заболевания после гастроинтестинальной инфекции. При ЭМГ отмечалось выраженное снижение АМО (до 9,4% от нижней границы нормы) при относительно сохранной СРВ (97,9% нормы). Ретроспективно хороший эффект определялся начиная со второго сеанса плазмафереза.

Большинство исследователей считают, что в основе этого заболевания лежат процессы аутоиммунной агрессии, направленной непосредственно на мембрану аксона периферического нерва. Местом приложения патологического процесса являются участки осевого цилиндра, расположенные в непосредственной близости от перехватов Ранвье [4, 9].

Есть основания полагать, что прямая аутоиммунная атака на уровне мембраны аксона перифериче- ского нерва является третьим дизрегуляционным механизмом развития аксональных нарушений у больных острой приобретенной аутоиммунной полиневропатией, причем аксонопатия в данном случае носит первичный характер. Подтверждением этого являлись быстрота развития амиотрофического синдрома, снижение АМО при относительной сохранности СРВ и регресс неврологической симптоматики на фоне иммуномодулирующей терапии (см. таблицу).

Дополнительный прицельный анализ клиникоэлектромиографической картины в подгруппе пациентов с наличием вторичных аксональных нарушений, проведенный у больных с СГБ с выраженными амиотрофиями, слабостью и признаками текущего денервационно-реиннервационного процесса по данным ЭМГ, позволил установить в повторных беседах наличие «маскированных» экзацербаций в виде преходящих жалоб на онемение в кистях и стопах, расцененных как «остеохондроз позвоночника» в двух случаях и неверной трактовки слабости в кистях как проявления двустороннего карпального тоннельного синдрома без эффекта от терапии, в том числе с применением новокаиновых блокад карпального канала, — у одного больного. Наличие дистальной слабости, диффузного гипотрофического синдрома, отсутствие ахилловых рефлексов, а также снижение СРВ и АМО дали основание для отнесения указанных наблюдений к группе ХВДП с псевдоострым началом заболевания. Особо важным результатом проведенного анализа явилась своевременная диагностика атипичной формы хронического демиелинизирующего поражения периферических нервов, способствовавшая своевременной коррекции патогенетической терапии; в частности, назначение адекватной дозы глюкокортикоидов привело к регрессу неврологической симптоматики.

Среди пациентов с ХВДП, составлявших подгруппу с выраженными амиотрофиями, выделялись 15 (30%) с крайней степенью проявлений демиелинизирующего процесса — при значениях СРВ<70% от

нижней границы нормы. Ввыраженные вторичные аксональные нарушения у них сопровождались резким снижением АМО (до 24,5±9,02% от нормы на ногах) и перестройкой потенциалов двигательных единиц (до 171,4±23,4% на ногах), отмечалась зна- чительная давность болезни (8,7±2,8 года). При этом гипотрофии значимо коррелировали с СРВ и РЛ (τ=0,58; р=0,002).

Процессы, лежащие в основе формирования клинической картины у этих больных, служат ярким проявлением второго типа дизрегуляционных механизмов формирования вторичных аксональных нарушений при ДПНП, отражающих мнение о том, что длительное нарушение защитной и нейротрофи- ческой функции миелина по отношению к аксону приводит ко вторичным аксональным нарушениям (см. таблицу).

Четвертым дизрегуляционным механизмом развития аксонопатии явилось формирование БПВ, в первую очередь у больных ММН (100% согласно критериям диагностики), сопровождавшихся слабостью, мышечными гипотрофиями и фасцикуляциями преимущественно в дистальных отделах рук с асимметричным распределением в зоне иннервации отдельных нервов, а не сегментов спинного мозга, без чувствительных нарушений. БПВ выявлялись также у пациентов с СГБ (75,0%), ХВДП (75,0%) и даже боковым амиотрофическим склерозом (60,5%). Однако в данных группах отмечена достоверно меньшая частота БПВ II степени (снижение АМО проксимального по отношению к дистальному на 50% и более) по сравнению с пациентами с ММН: 25,0, 24,3 и 15,8% соответственно (χ2=4,54; 12,53 и 8,18; по Фишеру р=0,033; 0,001 и 0,042).

Выявление БПВ на раннем этапе развития СГБ служило электромиографическим подтверждением демиелинизирующей природы этого синдрома (с последующим присоединением снижения СРВ, белко- во-клеточной диссоциации в спинномозговой жидкости), что позволило своевременно начать патогенетическую терапию. При этом клиническая значи- мость БПВ была подтверждена наличием статистиче- ски значимой ассоциации выраженности амиотрофи- ческого синдрома и БПВ II степени как при ММН, так и при других формах ДПНП (τ=0,73 и 0,58; р<0,001).

Количество БПВ существенно превалировало в нервах рук, что соответствует наблюдениям других авторов [13, 15]. Особое внимание было уделено выявлению БПВ в проксимальных сегментах периферических нервов, корешках и участках нервных сплетений путем сопоставления результатов, полученных при анализе поздних ответов (F-волн) и магнитной стимуляции, поскольку традиционное исследование стимуляционной ЭМГ и даже методом inching было в данном случае неинформативным. Изолированно проксимальная локализация БПВ выявлялась у 28% пациентов с ММН, 23% с СГБ, 20% с ХВДП. Срединная (по отношению к протяженности перифериче- ского нерва) локализация БПВ чаще определялась вблизи зоны физиологических компрессий, что косвенно указывает на генерализованную «слабость» миелина при демиелинизирующем процессе. Дисталь-

ная локализация БПВ была менее характерна для всех групп больных.

Совокупность изложенных закономерностей формирования БПВ в генезе изученных заболеваний дает возможность с новых позиций подойти к пониманию патофизиологических механизмов формирования вторичной аксонопатии при СГБ, ХВДП и ММН и ее вклада в клиническую и электрофизиологическую картину заболевания за счет персистирующей локальной демиелинизации.

Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что вторичные аксональные нарушения лежат в основе формирования патологической системы, проявляющейся нарушением нейротрофических влияний пораженных аксонов по отношению к мышцам и обусловливающей образование пластичного

неврологического дефицита на уровне самоподдерживающейся дизрегуляционной патологии. Дизрегуляция этих процессов проявляется в воздействии первичной детерминанты, направленной на воспалительное неинфекционное повреждение миелиновой оболочки, вторично приводя к аксональному блоку в натриевых каналах и определяя подчас выраженные, но обратимые клинические проявления.

Степень слабости и гипотрофии мышц, а также клинически выявляемые фасцикуляции являются отражением дизрегуляционных механизмов аксонального вовлечения при СГБ, ХВДП и ММН. Наиболее чувствительными ЭМГ-маркерами аксональных процессов у обследованных пациентов следует считать уровень спонтанной активности мышечных волокон и величину АМО.

ЛИТЕРАТУРА

1.Гехт Б.М., Меркулова Д.М. Практические аспекты клиники и лечения полиневропатий. Неврол журн 1997; 2: 4—9.

2.Завалишин И.А., Переседова А.В., Мусаева Л.С., Жученко Т.Д. Боковой амиотрофический склероз. В кн.: Нейродегенеративные болезни и cтарение. Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М: Медицина 2001.

3.Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. М: Медицина 1980.

4.Azulay J.P., Verschueren A., Attarian S., Pouget J. Guillain-Barre syndrome and its frontiers. Rev Neurol (Paris) 2002; 158: 12: 21—26.

5.Chaudhry V., Corse A.M., Cornblath D.R. et al. Multifocal motor neuropathy: electrodiagnostic features. Muscle Nerve 1994; 17: 198— 205.

6.Dyck P.J., Prineas J., Pollard J. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.In: Peripheral neuropathy (3d ed).P.J.Dyck, P.K. Thomas, J.W. Griffin et al. (eds.). Philadelphia: WB Saunders 1993; 1498—1517.

7.Ghosh M., Donaghy L. Multifocal motor neuropathy. Off J Neurol Soc India 2002; 50: 42—46.

8.Hahn A.F. Acquired demyelinating neuropathies. Continuum 2003; 9: 6: 35—55.

9.Kaji R., Mezaki T., Hirota N. et al. Multifocal motor neuropathy with exaggerated tendon reflexes. Neurology 1994; 44: 180—185.

10.Kimura J. Consequences of peripheral nerve demyelination: basic and clinical aspects. Canadian J Neurol Sci 1993; 20: 263—270.

11.Lange D.J., Trojaborg W., McDonald T.D. Persistent and transient “conduction block” in motor neuron diseases. Muscle Nerve 1993;

16:896—903.

12.Lewis R.A., Sumner A.J., Brown M.H., Asbury A.K. Multifocal demyelinating neuropathy with persistent conduction block. Neurology 1982;

32:958—964.

13.Nobile-Orazio E., Terenghi F. Other dysimmune neuropathies. Continuum 2003; 9: 6: 56—86.

14.Pestronk A., Cornbladth D.R., Ilyas A.A. et al. A treatable multifocal neuropathy with antibodies to GM 1 ganglyoside. Ann Neurol 1998;

24:73—78.

15.Ropper A.H., Eelco F., Wijdicks M. et al. Guillain-Barre Syndrome. Philadelphia 1991.

16.Van den Berg L.H., Franssen H., Wokke J.H. Improvement of multifocal motor neuropathy during long-term weekly treatment with human immunoglobulin. Neurology 1995; 45: 5: 987—988.

17.Vessel M. Hereditary motor and sensory neuropathy type Ia. In: Diagnostic criteria for neuromuscular disorders. A.E. Emery (ed.) London 1994; 75—82.