Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_01_03

Хронические ежедневные головные боли (ХЕГБ) представляют группу гетерогенных цефалгий, объединенных таким основным клиническим признаком, как частые (в течение более 15 дней в месяц) головные боли [5, 7, 13]. Основными причинами их развития являются хроническая мигрень (ХМ) и хрониче- ская головная боль напряжения (ХГБН) [1, 3, 4, 6, 8, 12].

Органические причины ХЕГБ встречаются не более чем в 10% случаев [6, 8, 12]. У 50—80% больных с ХЕГБ выявляется злоупотребление анальгетиками, триптанами и комбинированными препаратами. Кроме того, у 90% больных встречаются тревога и депрессия [9, 10].

Основными целями терапии ХЕГБ являются достижение отказа от анальгетиков (при наличии абу-

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:1:16—20

зусного фактора), уменьшение частоты приступов головных болей и коррекция сопутствующих психи- ческих расстройств. Средствами первого выбора являются антиконвульсанты [1, 2, 10, 14, 15]. Однако данные об их эффективности при ХЕГБ еще немногочисленны и достаточно противоречивы [2, 3, 5, 7].

Целью настоящего исследования была сравнительная оценка эффективности и безопасности при лече- нии ХЕГБ следующих антиконвульсантов: топирамата, вальпроата, габапентина и карбамазепина.

Материал и методы

С сентября 2003 г. по июнь 2006 г. в Санкт-Петер- бурге и Самаре были обследованы 336 пациентов ХЕГБ.

Всех больных тщательно обследовали для исклю- чения органической природы ХЕГБ. С этой целью во всех случаях проводили МРТ головного мозга, маг- нитно-резонансную ангиографию, рентгенографию пазух носа, шейного отдела позвоночника, кранио-

вертебральной области, ультразвуковую допплерографию брахиоцефальных сосудов, электроэнцефалографию, нейроортопедическое обследование и консультацию окулиста. Для оценки эмоциональных расстройств использовали Госпитальную шкалу тревоги и депрессии. С помощью специального опросника, разработанного для пациентов с головной болью, исследовали качество их жизни.

С учетом результатов обследования в окончательную выборку были включены 286 (85%) пациентов без признаков вторичных, синдромальных головных болей.

Диагноз ХМ и ХГБН был поставлен на основе диагностических критериев Международного общества головной боли (2004) [15] соответственно 144 (50,3%) и 100 (35,0%) больным. В 42 (14,7%) случа- ях ХЕГБ была представлена сочетанием мигрени с головной болью напряжения (СГБ).

Злоупотребление анальгетиками выявлено у 194 (67,8%) больных. У 203 (70,9%) пациентов до лече- ния определялись симптомы тревоги и депрессии легкой и средней степени выраженности.

Методом случайного распределения («методика конвертов») пациентов разделили на 4 группы, в каждой из которых применялся один из выбранных для исследования препаратов. Полный курс лечения закончили 180 (62,9%) человек: 52 лечившихся топираматом, 48 — габапентином, 42 — вальпроат-депо и 38 — карбамазепином-депо. Среди 180 больных с ХЕГБ большинство — 152 (84,4%) представляли женщины. Средний возраст больных составлял 40,4 года (SD 11,7; median 41,49; range 19—65).

Основные характеристики и типы головной боли в сравниваемых 4 группах достоверно не различались.

ХМ была диагностирована у 84, ХГБН — у 63, СГБ — у 33 больных.

Лечение антиконвульсантами начинали в минимальной дозе с последующим ее титрованием до индивидуально максимальной и хорошо переносимой.

Титрование дозы проводили каждую неделю. К концу первых 4 нед средняя суточная доза вальпроата была равна 773,8 мг, габапентина — 1300 мг, топирамата — 94,2 мг, карбамазепина — 328,9 мг, к концу лечения она возросла соответственно до 1309,5; 2656,2; 113,4 и 471,0 мг.

Колебания суточных доз составляли для вальпроата от 500 до 1500 мг, для габапентина от 900 до 3600 мг, для карбамазепина от 200 до 600 мг, для топирамата от 50 до 200 мг. Лечение продолжалось 12 нед.

Использовалась схема простого открытого сравнительного исследования в параллельных группах. Контроль терапии осуществлялся во время личных визитов и по телефону каждые 2 нед, финальный визит назначался через 4 нед после окончания курса лечения. За пациентами сохранялось право отказаться от назначенного лечения в любое время после согласования с исследователем.

Основными показателями эффективности лечения были выбраны индекс головной боли (ежемесячно регистрируемое число дней с головной болью ½ средняя интенсивность головной боли ½ продолжительность головной боли в часах, деленные на 28) и количество

ЛЕЧЕНИЕ ГОЛОВНОЙ БОЛИ

пациентов, у которых число эпизодов ежемесячных головных болей уменьшилось на 50% и более. Дополнительными признаками являлись число приступов продолжительностью более 4 ч, индекс нарушения повседневной активности, количество принимаемых ежемесячно анальгетиков и триптанов, показатели шкал депрессии, тревоги и качества жизни.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS версия 12.1.

Результаты

Отмена абузусного анальгетика и триптана проводилась амбулаторно 73 больным, для 28 понадобилась госпитализация. К концу лечения полностью отказаться от анальгетиков смогли только 37 (36,6%) человек. У 64 (63,4%) частота использования анальгетиков и триптанов снизилась до 2 дней в неделю, у 89 (88,1%) суточная доза препаратов была снижена более чем вдвое, а у 98 (97%) больных комбинированные анальгетики, содержащие барбитураты, кодеин и кофеин, удалось заменить пролонгированными нестероидными противовоспалительными средствами или триптанами (суматриптан, элетриптан, золмитриптан). В результате отмены или значительного снижения дозы абузусного препарата симптомы лекарственно индуцированной головной боли исчезли в течение 4—8 нед и «проявились» клинические черты первичной цефалгии. Исследованные антиконвульсанты с одинаковой степенью эффективности облег- чали процесс отмены анальгетика, и установить статистически достоверных преимуществ какого-либо из них не удалось.

Все антиконвульсанты проявили высокую эффективность при ХЕГБ (табл. 1). Однако через 4 нед лече- ния индекс головной боли достоверно уменьшился по сравнению с исходным только у пациентов, принимавших топирамат, а через 8 и 12 нед — во всех сравниваемых группах. Статистически значимых различий в эффективности отдельных антиконвульсантов в этот период установлено не было. Заключительный (финальный) визит показал, что индекс головной боли через 4 нед после прекращения лечения оставался достоверно сниженным по сравнению с исходным значением во всех группах, но при оценке межгрупповых различий было выявлено преимущество топирамата перед карбамазепином (см. табл. 1).

Уменьшение ежемесячного числа дней с головной болью на 50% и более (по сравнению с исходным периодом) произошло у 35 (67,3%) пациентов, принимавших топирамат, у 25 (59,5%) принимавших вальпроат натрия, у 30 (62,5%) принимавших габапентин и у 22 (57,9%) принимавших карбамазепин (рис. 1). Следует отметить, что эффективность антиконвульсантов была высока у больных с явлениями аллодинии, развивающейся во время головной боли. Их доля среди всех больных с положительными результатами лечения составляла примерно половину во всех группах. Интенсивность головной боли и длительность приступа достоверно уменьшались к концу 4-й недели терапии антиконвульсантами, но ежемесячное число дней с головной болью сокращалось только спустя 5—8 нед от начала лечения (рис. 2).

уменьшилось вдвое и более, было достоверно бóльшим в группе ХМ по сравнению с СГБ и ХГБН (табл. 2). Курс проведенного лечения положительно отразился на качестве жизни пациентов. Достоверное повышение соответствующего показателя отмечено во всех группах пациентов. Через 3 мес применения антиконвульсантов во всех группах достоверно снизился балл по шкале тревоги, но показатель шкалы депрессии изменился незначительно и недостоверно (табл. 3).

Подавляющее большинство пациентов, закончивших 12-недельный курс лечения, обнаружили хорошую переносимость антиконвульсантов. Предъявлявшиеся ими жалобы не носили выраженного характера и не явились поводом для отмены препаратов. Характер побочных эффектов и частота их возникновения представлены в табл. 4. Большинство побочных эффектов возникали в начале лечения и исчезали самостоятельно через 7—10 дней или после уменьшения дозы антиконвульсанта. Лучшей переносимостью по сравнению с другими антиконвульсантами отли- чался топирамат.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования подтвердили высокую эффективность антиконвульсантов при лечении некоторых первичных форм хронических головных болей. Как уже говорилось, ранее проведенные исследования препаратов этого класса были посвящены в основном профилактике частых приступов мигрени и лишь в небольшом числе рандомизированных и по большей части открытых исследований была изучена их эффективность при ХЕГБ [7, 13, 14, 16—18]. Исследованные нами антиконвульсанты более эффективны при лечении ХМ (трансформированной мигрени), нежели ХГБН или СГБ. Мы впервые показали, что новый антиконвульсант топирамат эффективен при лечении не только мигрени, но также ХГБН и СГБ. Индекс головной боли быстрее всего снижался в группе больных, лечившихся топираматом, и к заключительному визиту он был в этой группе достоверно более низким, чем у лечившихся карбамазепином. Полученные нами данные

свидетельствуют о некотором преимуществе топирамата (67,3% больных со значительным сокращением количества дней с головной болью в месяц) и габапентина (62,5% таких больных) перед вальпроатом (59,5% больных) и карбамазепином (57,9% больных).

Интенсивность и продолжительность приступов головной боли достоверно уменьшались уже через месяц лечения антиконвульсантами, однако число дней с головной болью достоверно уменьшилось только к концу второго месяца.

Профилактическое назначение антиконвульсантов позволило вдвое уменьшить суточную дозу анальгетиков у половины больных с лекарственной головной болью. У 2/3 пациентов удалось заменить комбинированные препараты, содержащие кодеин, кофеин и барбитураты, простыми анальгетиками или нестероидными противовоспалительными средствами пролонгированного действия. В 20% случаев мы добились полной отмены анальгетиков.

Статистически недостоверное уменьшение выраженности симптомов депрессии, достигнутое лишь через 12 нед лечения аниконвульсантами, показывает, что данный класс препаратов в отношении этой часто сопутствующей ХЕГБ патологии является недостаточно эффективным.

Механизмы действия антиконвульсантов при ХЕГБ остаются слабо изученными. Предполагается, что в основе позитивного влияния этих препаратов при головной боли лежат общие механизмы, определяющие их высокую эффективность при лечении различных нейропатических болевых синдромов [2, 5]. Однако пока отсутствуют убедительные экспериментальные и клинические данные, подтверждающие единство механизмов развития нейропатической боли, ХМ и ХГБН. Следует отметить, что для клинической картины хронических нейропатических болевых синдромов и мигрени характерна аллодиния, свидетельствующая о развитии у больного явления центральной сенситизации

— процесса, лежащего в основе не только гипералгезии, но и хронификации разных видов боли. Эффек-

тивная профилактика частых приступов головной боли способствует предупреждению центральной сенситизации и трансформации цефалгии в хроническую форму. В нашем исследовании антиконвульсанты проявляли особенно высокую эффективность у больных с аллодинией, развивающейся во время приступа головной боли. Позитивные результаты лечения (сокращение числа дней с головной болью более чем на 50%) у этой категории больных регистрировались в 85—100% случаев во всех сравниваемых группах. В то же время в общей группе пациентов с ХЕГБ доля больных с аллодинией не превышала 30—35%. Таким образом, нали- чие симптома аллодинии во время приступа головной боли у пациентов с ХЕГБ может являться предиктором высокой эффективности антиконвульсантов.

Ряд экспериментальных данных свидетельствует о том, что профилактическое действие антиконвульсантов при ХЕГБ может быть связано с ингибированием натриевых и высоковольтажных кальциевых каналов нейронов. Антиконвульсанты способны уменьшать периферическую и центральную сенситизацию, имеющую огромное значение в механизмах хронификации боли. Топирамат ингибирует синтез возбуждающей аминокислоты глутамата и проявляет свойства антагониста NMDA-рецепторов. В связи с этим привлекают внимание данные о том, что топирамат модулирует активность тригеминоваскулярной системы и тем самым может препятствовать развитию не только приступа мигрени, но и других цефалгий. На сегодняшний день неясно, какой из рассмотренных механизмов наиболее важен для успешного лечения ХМ и других ХЕГБ.

Таким образом, в проведенном исследовании подтверждена эффективность антиконвульсантов при лечении ХЕГБ. Впервые установлена высокая эффективность топирамата при разных видах ХЕГБ. Эффективность, спектр и частота побочных эффектов при его применении позволяют предположить, что этот новый антиконвульсант способен стать одним из препаратов первого выбора при лечении больных с ХЕГБ.

ЛИТЕРАТУРА

1.Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Мигрень. Патогенез, клиника и лечение. Санкт-Петербургское медицинское изд-во 2001.

2.Данилов А.Б. Нейропатическая боль. М: Нейромедиа 2003.

3.Жулев Н.М., Пустозеров В.Г., Полякова Л.А., Жулев С.Н. Цефалгии. Головная боль. Ст-Петербург: СПбМАПО 2005.

4.Табеева Г.Р., Вейн А.М. Хроническая ежедневная головная боль. Consilium medicum 1999; 1: 2: 66—72.

5.Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для ле- чения хронических неврогенных болевых синдромов. В кн.: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. Под ред. А.М. Вейна С.Н. Мосолова. Медицинское информационное агентство 1994.

6.Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Алексеев В.В. Головная боль. Справоч- ное руководство для врачей. Р-ВРАЧ. Серия Нозология. М 2000.

7.Brandes J.L., Saper J.R., Diamond M. et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 965—973.

8.Castillo J., Munoz J., Guitera V., Pascual J. Epidemiology of chronic daily headache in the general population. Headache 1999; 39: 190—196.

9.Colas R., Munoz P., Temprano R. et al. Chronic daily headache with analgesic overuse: epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004; 62: 1338—1342.

10.D’Amico D., Usai S., Grazzi L. et al. Quality of life and disability in primary chronic daily headache. Neurol Sci 2003; 24: Suppl 2: S97— S100.

11.Diener H.C., May A. New aspects of migrain pathophysiology: lessons learned from positron emission tomography. Current Opinion in Neurology 1996; 9: 199—201.

12.Dodick D.W. Chronic daily headache. N Engl J Med 2006; 354: 8: 884.

13.Freitag F.G., Diamond S., Diamond M.L., Urban G.J. Divalproex in the long-term treatment of chronic daily headache. Headache 2001; 41: 271—278.

14.Freitag F.G., Collins S.D., Carlson H.A. et al. A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets in migraine prophylaxis. Neurology 2002; 58: 1652—1659.

15.Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24: Suppl 1: 1—160.

16.Silvestrini M., Bartolini M., Coccia M. et al. Topiramate in the treatment of chronic migraine. Cephalalgia 2003; 23: 820—824.

17.Silberstein S.D., Neto W., Schmitt J. et al. Topiramate in migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neurol 2004; 61: 490—495.

18.Spira P.J., Beran R.G. Gabapentin in the prophylaxis of chronic daily headache: a randomized, placebo-controlled study. Neurology 2003; 61: 1753—1759.