Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Kubanova_A_A__Kisina_V_I__Ratsionalnaya_farmakoterapia_zabolevaniy_kozhi_i_infektsiy_peredavaemykh_polovym_putem

.pdf
Скачиваний:
47
Добавлен:
11.03.2016
Размер:
5.08 Mб
Скачать

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 31

 

 

 

 

 

Глава 1. Антигистаминные средства

называют неселективными, или цитоток

(из расчета до 2,75 мг на 1 кг массы) вызы

сическими, во втором — селективными.

вает через несколько минут лишь неболь

Нередко это различие связано с концент

шое ощущение прилива к лицу, а уровень

рацией (дозой) действующего фактора.

гистамина в крови при этом практически

При больших концентрациях фактор мо

не повышается. У людей с нарушенной

жет быть неселективным, при малых —

инактивирующей способностью намного

селективным. Среди физических факто

меньшая доза гистамина дает резко вы

ров цитотоксическое действие оказывают

раженные клинические проявления в ви

замораживание,

оттаивание,

высокая

де головной боли, крапивницы, диареи.

температура, ионизирующая радиация, в

Эти симптомы сопровождаются значи

частности рентгеновские и УФ лучи; сре

тельным увеличением концентрации гис

ди химических — детергенты, сильные

тамина в периферической крови.

щелочи, кислоты, органические раство

Кроме того, повышение концентрации

рители. Селективный эффект дают поли

гистамина происходит при поступлении

мерные

амины

(например,

вещество

его и других аминов с пищей. Есть про

48/80), некоторые антибиотики (напри

дукты, содержащие амины в довольно

мер, полимиксин В), кровезаменители

значительных количествах. Так, в фер

(например, декстраны), пчелиный яд,

ментированных сырах

гистамина до

рентгеноконтрастные

препараты, про

1300 мкг, в колбасе «Салями» — до

дукты жизнедеятельности глистов, каль

225 мкг, в других ферментированных

циевые ионофоры эндогенно образую

продуктах — до 160 мкг, в консервах —

щихся веществ — катионные белки лей

10—350 мкг на 1 г продукта. Шоколад,

коцитов, протеазы (трипсин, химотрип

сыр «Рокфор», консервированная рыба

син), некоторые компоненты комплемента

содержат значительные количества ти

, С, С). Свойствами гистаминолибе

рамина.

 

раторов обладают многие пищевые про

Фармакологическое действие гистами

дукты: рыба, томаты, яичный белок,

на на организм опосредуется через 4 типа

клубника, земляника, шоколад. Выделе

гистаминовых рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4).

ние гистамина может быть весьма значи

В развитии аллергических реакций при

тельным. Так, после введения рентгено

нимают участие 2 типа рецепторов (Н1 и

контрастных ЛС в легочную артерию

Н2 рецепторы). Локализация Н1 рецепто

происходило увеличение концентрации

ров — гладкие мышцы бронхов, артерий,

гистамина в периферической крови с

пищеварительной системы и мочевого пу

0,5 нг/мл перед введением до 7—32 нг/мл

зыря, сердце и головной мозг. Через

через 1 мин после введения. Гистамин в

Н1+рецепторы гистамин вызывает сокра

концентрации 2,4 нг/мл вызывает по

щение гладкой мускулатуры бронхов,

краснение кожи и головную боль.

желудка, кишечника, желчного и мочево

Увеличение содержания гистамина в

го пузыря, сосудов малого круга кровооб

организме происходит также при нару

ращения, повышает сосудистую прони

шении

механизмов

его инактивации.

цаемость, увеличивает внутриклеточное

Имеется несколько путей инактивации

содержание цГМФ, усиливает секрецию

гистамина: окисление диаминооксидазой,

слизи в воздухоносных путях, вызывает

моноаминооксидазой

или подобными

хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов и

ферментами, метилирование

азота в

усиливает образование

простаноидов

кольце, метилирование и ацетилирование

(простагландинов F, F2, D2, тромбоксана,

аминогруппы боковой цепи, связывание с

простациклина). Н1 гистаминовые рецеп

белками плазмы крови (гистаминопексия)

торы конкурентно блокируются АГЛС.

и гликопротеидами. Мощность инактиви

Локализация Н2 гистаминовых ре

рующих механизмов настолько велика,

цепторов — слизистая оболочка желуд

что введение через зонд в двенадцати

ка, слюнные железы, мускулатура мат

перстную кишку здорового взрослого че

ки, сердце, головной мозг, тучные клет

ловека до 170—200 мг гистаминхлорида

ки, базофилы, эозинофилы, лимфоциты

31

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 32

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

и тромбоциты. Стимуляция Н2+рецепто+ ров гистамина усиливает образование сли зи в воздухоносных путях, увеличивает секрецию слюнных и желудочных желез, вызывает расслабление мускулатуры матки и желчного пузыря, повышает су прессорное действие Т лимфоцитов, угне тает IgE опосредованное высвобождение медиаторов из базофилов и тучных клеток легких, тормозит миграцию эозинофилов.

Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет клиниче ские проявления, связанные с его высво бождением.

Со стороны кожи типичными клиниче скими проявлениями действия гистамина являются чувство зуда и волдырная реак ция. В воздухоносных путях — отек слизи стой оболочки носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм, гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В ЖКТ — бо ли, усиление продукции пепсина, соляной кислоты в желудке, избыточное образова ние слизи. В сердечно сосудистой системе (ССС) — падение АД, нарушение сердеч ного ритма. Выраженная клиническая симптоматика, возникающая при дейст

вии на организм гистамина, позволила рассматривать гистамин как один из важ нейших медиаторов аллергии. Основные эффекты стимуляции рецепторов гиста мина представлены в таблице 1.1.

Важная роль гистамина в патогенезе большинства аллергических заболеваний обусловливает широкое использование антагонистов Н1 рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств.

Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых арома тических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гистамином. В клинической практике эти соединения не использовались из за их высокой ток сичности. Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был хлоропирамин (супрастин), предло женный и изученный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин

иего производные, широко применяе мые в клинической практике до настоя щего времени.

АГЛС принято подразделять на седа тивные, или I поколения (классические),

инеседативные, или II поколения.

Таблица 1.1. Основные эффекты стимуляции разных типов рецепторов гистамина

Рецепторы

Агонисты

Антагонисты

Эффекты

Н1

2 [2 тиазолил]

АГЛС I и II поколения

Сокращение гладкой

 

этиламил

 

мускулатуры, повышение

 

2 [2 пиридил]

 

проницаемости сосудов, зуд,

 

этиламил

 

повышение уровня цГМФ

 

2 метилгистамин

 

 

Н2

Димаприт

Буримамид

Желудочная секреция соляной

 

4 метилгистамин

Метиамид

кислоты, увеличение секреции

 

 

Циметидин

слизи в дыхательных путях, повы

 

 

Ранитидин

шение уровня цАМФ, сокращение

 

 

Фамотидин

пищевода, торможение секреции

 

 

Низатидин

гистамина из базофилов, тормо

 

 

 

жение хемотаксиса нейтрофилов

 

 

 

и секреции ферментов, стимуля

 

 

 

ция супрессорных эффектов

 

 

 

Т лимфоцитов

 

 

 

 

Н3

R α метилгистамин

Тиоперамид

Угнетение передачи возбуждения

 

(R) , (S) диметил

 

в симпатической нервной систе

 

гистамин

 

ме, торможение высвобожде

 

Иметид

 

ния и синтеза гистамина в нерв

 

Иммепип

 

ной системе

 

 

 

 

32

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 33

Глава 1. Антигистаминные средства

Антигистаминные средства I поколения

Указатель описаний ЛС

Азатадин*

Бромфенирамин*

Гидроксизин

Дименгидринат

Диметинден

Диметотиазин*

Дисхлорфенирамин*

Дифенгидрамин

Дифенилпиралин*

Доксиламин

Изотипендил*

Карбиноксамин** Клемастин . . . . . . . . . . . . . . .681 Мебгидролин Меклозин Метерамин* Оксомемазин* Олимемазин* Пираламин* Прометазин Секвифенадин Тримепразин* Трипеленамин* Трипролидин* Фенитолксамин*

Хифенадин . . . . . . . . . . . . . .775 Хлоропирамин Хлорфенирамин* Хлорциклизин* Циклизин*

Ципрогептадин . . . . . . . . . . .789

Классификация классических АГЛС строится на ос новании характеристики группы Х, соединенной с этиламиновым ядром.

Антигистаминные средства I поколения подразде+ ляются на различные группы в зависимости от их хи+ мической структуры:

этаноламины (Х+кислород):

дименгидринат;

дифенгидрамин;

дифенилпиралин;

доксиламин;

карбеноксамин;

клемастин;

фенитолксамин;

фенотиазины:

диметотиазин;

изотипендил;

оксомемазин;

олимемазин;

прометазин;

тримепразин;

этилендиамины (Х+азот):

антазолин;

метерамин;

пираламин;

трипеленамин;

хлоропирамин;

алкиламины (Х+углерод):

бромфенирамин;

диметинден;

дисхлорфенирамин;

трипролидин;

хлорфенирамин;

пиперазины (этиламидная группа соединена с пи+ перазиновым ядром):

гидроксизин;

меклозин;

хлорциклизин;

циклизин;

пиперидины:

азатадин;

ципрогептадин;

хинуклидины:

секвифенадин;

хифенадин.

Антигистаминной активностью обладают также неко торые препараты с мембраностабилизирующей про

33

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 34

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

тивоаллергической активностью (азелас тин, кетотифен, оксатомид)

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия антигистаминных препаратов состоит в блокировании ими Н1 рецепторов гистамина. АГЛС, в частно сти фенотиазины, блокируют такие эф фекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, повы шение проницаемости сосудистой стенки

ит.д. В то же время эти препараты не сни мают стимулируемую гистамином секре цию соляной кислоты в желудке и вызван ные гистамином изменения тонуса матки.

Классические Н1 антагонисты являют ся конкурентными блокаторами Н1 ре цепторов. Их связывание с рецепторами быстрое и обратимое, поэтому для дости жения фармакологического эффекта не обходимы достаточно высокие дозы пре паратов. Вследствие этого чаще проявля ются нежелательные эффекты классиче ских АГЛС. Большинство препаратов I поколения оказывает кратковременное действие, поэтому необходим их прием 3 р/день. Практически все АГЛС I поко ления, помимо гистаминовых, блокируют

идругие рецепторы, в частности холи нергические мускариновые рецепторы.

Фармакологические эффекты АГЛС I поколения:

антигистаминное действие (блокада пе

риферических Н1 гистаминовых рецеп торов и устранение эффектов гистамина);

периферическое холиноблокирующее действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секре тов);

центральное холиноблокирующее дей ствие (седативный, снотворный эф фекты);

усиление действия депрессантов ЦНС;

потенцирование эффектов катехолами нов (колебания АД);

местноанестезирующее действие. Некоторые АГЛС обладают антисерото ниновой (пиперидины) и антидопамино вой (фенотиазины) активностью. Феноти

азиновые препараты могут блокировать α адренергические рецепторы. Отдель ные АГЛС в больших дозах проявляют свойства местных анестетиков, оказыва ют стабилизирующее действие на мемб раны тучных клеток, хинидиноподобные эффекты в отношении сердечной мышцы, что проявляется уменьшением рефрак терной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

Антагонисты Н1+гистаминовых рецеп+ торов I поколения обладают следующи+ ми недостатками:

неполная связь с Н1 рецепторами, вслед ствие чего необходимы относительно вы сокие дозы;

кратковременный эффект;

блокирование М холинорецепторов, α адренорецепторов, допаминовых ре цепторов, 5 НТ рецепторов, кокаино подобное и хинидиноподобное действие;

побочные эффекты АГЛС I поколения не позволяют достигать высоких кон центраций в крови, достаточных для выраженной блокады Н1 рецепторов;

из за развития привыкания и сниже ния эффекта необходимо чередование АГЛС разных групп каждые 2—3 нед.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства основ ных Н1 гистаминоблокаторов I поколения приведены в таблице 1.2.

Блокаторы Н1 гистаминовых рецепто ров хорошо всасываются через кожу. Для топических антигистаминных препаратов характерно легкое достижение достаточ но высоких локальных концентраций препарата при низкой дозе и быстрое на чало терапевтического эффекта.

Место в терапии

Основные показания к применению Н1 ги стаминоблокаторов I поколения в дермато логии:

атопический дерматит;

контактно аллергический дерматит;

острая крапивница и отек Квинке;

34

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 35

Глава 1. Антигистаминные средства

Таблица 1.2. Фармакокинетика антигистаминных средств I поколения

Препараты

Абсорбция

Эффект прохожденияI черезпечень

%F,

Т

Связьс белками, %

Времяподдер' жаниятерапевти' ческойконцен' трации,ч

Т

Биотрансфор' мация

Экскреция

 

 

 

 

, ч

 

 

, ч

 

 

 

 

 

 

max

 

 

1/2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дифенгидрамин

Полная

Значи

50

0,3—2

 

3—6

4—10

В печени

С мочой

 

 

тельный

 

 

 

 

 

 

и желчью

Хлоропирамин

Полная

Значи

 

1—2

7,9

4—6

 

В печени

С мочой

 

 

тельный

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Клемастин

Полная

Значи

 

2—4

95

8—12

I фаза:

В печени

С мочой

 

 

тельный

 

 

 

 

3,6 ± 0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

II фаза:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37± 16

 

 

Прометазин

Полная

Значи

 

 

65—90

 

7—15

В печени

С мочой,

 

 

тельный

 

 

 

 

 

 

частично

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с желчью

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мебгидролин

Медлен

Значи

 

 

 

До 48

4

В печени

С мочой

 

ная

тельный

 

 

 

 

 

 

 

Диметинден

Полная

Значи

70

2

90

 

6

В печени

С мочой

 

 

тельный

 

 

 

 

 

 

и желчью

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ципрогептадин

Полная

Значи

 

2

 

4—6

 

В печени

С желчью

 

 

тельный

 

 

 

 

 

 

и мочой

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хроническая рецидивирующая крапив ница.

Прочие показания:

сезонный и круглогодичный аллергиче ский ринит, конъюнктивит;

анафилактический шок (в составе ком бинированной терапии);

бессонница (блокирование централь ных гистаминовых и М холинергичес ких рецепторов);

рвота беременных (блокирование цен тральных М холинергических рецеп торов);

вестибулярные расстройства (блокиро вание центральных М холинергичес ких рецепторов);

ринорея при ОРВИ (слабое перифери ческое М холинолитическое действие).

Несмотря на имеющиеся недостатки (пе речисленные выше), Н1 гистаминоблока торы I поколения продолжают использо ваться в клинической практике (табл. 1.3). Несомненным достоинством их является возможность как перорального, так и па рентерального введения.

Н1 гистаминоблокаторы I поколения имеют преимущества в ряде случаев.

Купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное вве дение ЛС.

Лечение зудящих дерматозов (атопиче ского дерматита, экземы, хронической рецидивирующей крапивницы и др.). Мучительный кожный зуд нередко бы вает причиной бессонницы и снижения качества жизни. В этих случаях оказы вается полезным седативный эффект антигистаминных препаратов I поколе ния. Ряд ЛС, выпускаемых в форме геля (диметинден), эффективны для купиро вания местных аллергических реакций.

Холинергическая крапивница.

Премедикация перед диагностически ми и хирургическими вмешательства ми для предупреждения высвобожде ния гистамина неаллергического генеза.

Симптоматическая терапия острых ре спираторных вирусных инфекций (уст ранение зуда в носу, чихания).

35

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 36

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 1.3. Блокаторы Н1'рецепторов I поколения

Положительные эффекты

Отрицательные эффекты

Предупреждение патологических

Выраженное седативное действие

эффектов гистамина

 

Применение внутрь и парентерально

Кратковременное терапевтическое действие

 

 

Уменьшение различных проявлений

Необходимость приема несколько раз в сутки

аллергии и псевдоаллергии

 

Богатый опыт использования

Быстрое развитие привыкания к препарату

 

 

Наличие дополнительных эффектов

Потенцирование действия алкоголя

(антисеротониновая активность,

 

седативное действие, которые в

 

определенных ситуациях желательны)

 

Низкая стоимость

Побочные эффекты и противопоказания к применению

 

 

Очевидным преимуществом топических АГЛС является исключение побочных эффектов (в т.ч. снотворного), которые могут возникать при применении препа ратов системного действия. Это объяс няется тем, что при наружном примене нии АГЛС их концентрация в крови на много ниже той, которая способна вы звать системное действие. Некоторые АГЛС (дифенгидрамин, диметинден) входят в состав наружных лекарствен ных форм (иногда вместе с ментолом, анестезином и препаратами других групп) и применяются в основном при зудящих дерматозах.

Побочные эффекты

Классические Н1 гистаминоблокаторы могут оказывать снотворный эффект, связанный с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1 рецепторов в ЦНС, чему способствует их липофильность. Други ми проявлениями действия этих препа ратов на ЦНС могут быть нарушения ко ординации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание.

При приеме Н1 антагонистов I поколе ния могут наблюдаться побочные явления со стороны пищеварительной системы (повышение или снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, неприятные ощу щения в эпигастральной области).

При длительном использовании клас сических Н1 гистаминоблокаторов часто развивается снижение их терапевтиче ской эффективности (толерантность).

Некоторые препараты обладают мест ноанестезирующими свойствами.

В редких случаях возможно кардиоток сическое действие (удлинение интервала QT с риском развития тяжелых желудоч ковых нарушений ритма).

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к применению АГЛС I поколения, кроме гиперчувствительно сти к препарату, относительные:

беременность;

кормление грудью;

работа, требующая высокой психиче ской и двигательной активности, кон центрации внимания;

задержка мочеиспускания.

Учитывая наличие атропиноподобного эффекта, препараты этой группы следу ет назначать больным бронхиальной аст мой, глаукомой и аденомой предстатель ной железы лишь по строгим показани ям. Осторожность требуется при назна чении АГЛС I поколения при астеноде прессивных состояниях и заболеваний

ССС.

Из за хорошей всасываемости АГЛС через кожу при нанесении на ее большие участки может наблюдаться интоксика

36

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 37

Глава 1. Антигистаминные средства

ция: сухость во рту, затруднение дыха ния, сонливость или возбуждение.

Взаимодействия

АГЛС I поколения потенцируют анти холинергическое действие М холино блокаторов, синтетических противосу дорожных препаратов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ин

гибиторов МАО, средств для лечения паркинсонизма.

Они усиливают центральное депрес сивное действие гипнотических средств (общих анестетиков), седативных и сно творных средств, транквилизаторов, ней ролептиков, анальгетиков центрального действия, алкоголя.

При местном применении АГЛС взаи модействие с другими препаратами не описано.

37

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 38

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Антигистаминные средства II поколения

Указатель описаний ЛС

Акривастин . . . . . . . . . . . . . .623 Астемизол** Дезлоратадин

Эриус . . . . . . . . . . . . . . . . .797 Лоратадин . . . . . . . . . . . . . . .691 Кларотадин . . . . . . . . . . . . .680

Мизоластин*

Норастемизол*

Терфенадин** Фексофенадин . . . . . . . . . . .769

Цетиризин . . . . . . . . . . . . . . .779 Эбастин

В конце 70 х гг. прошлого века на фармацевтический рынок поступили Н1 гистаминоблокаторы II поколе ния, имеющие ряд преимуществ, в т.ч. высокое срод ство с Н1 рецепторами.

Н1 гистаминоблокаторы II поколения в терапев тических дозах не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как ацетилхолин, катехоламины, дофамин, и вследст вие этого не дают многих побочных эффектов, свойственных Н1 гистаминоблокаторам I поколе ния.

Вчастности, в 1977 г. появились первые сообщения

отерфенадине, в последующие годы стали известны другие соединения (астемизол, цетиризин, лората дин, акривастин, эбастин, фексофенадин, дезлората дин), которые оказывали выраженный антигиста минный эффект и не имели заметного центрального действия. Такие ЛС относятся к разным химическим группам:

пиперидины — терфенадин, фексофенадин;пиперидин+эмидазолы — астемизол, норастемизол;азатидины — лоратадин, дезлоратадин;

трипролидины — акривастин;оксипиперидины — эбастин;бензимидазолы — мизоластин;

пиперазины — цетиризин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

АГЛС II поколения, так же как и АГЛС I поколения, обладают противоаллергическим действием в резуль тате блокады Н1 гистаминовых рецепторов.

Большинство этих препаратов имеют следующие

преимущества:

высокая специфичность и высокое сродство к Н1 ги стаминорецепторам;

быстрое начало действия;

большая продолжительность антигистаминного эф фекта (до 24 ч);

отсутствие блокады других типов рецепторов;

отсутствие проникновения через гематоэнцефали ческий барьер в терапевтических дозах;

отсутствие связи абсорбции с приемом пищи (кроме астемизола);

отсутствие снижения терапевтического эффекта при длительном применении.

38

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 39

Глава 1. Антигистаминные средства

Фармакокинетика

АГЛС II поколения хорошо всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, пик концен+ трации в крови отмечается через 2 ч. Большинство Н1 гистаминоблокаторов II поколения, за исключением фексофе надина и цетиризина, подвергаются пече ночному метаболизму с образованием ак тивных соединений. Их антигистаминный эффект осуществляется за счет накопле ния в крови активных метаболитов в до статочной концентрации. Синтез метабо литов осуществляется изоферментом СYP 3A4 системы цитохрома Р450.

Выведение Н1 гистаминоблокаторов и их метаболитов осуществляется через почки и печень. При нарушении функции печени концентрация этих препаратов в крови повышается. Скорость элиминации препаратов из крови варьирует в широ ких пределах — от нескольких часов для терфенадина до нескольких дней для ас темизола. Период полувыведения с воз растом увеличивается.

Максимальный антигистаминный эф фект АГЛС II поколения наблюдается че рез несколько часов после пика концент рации препаратов в крови и продолжает ся, даже если концентрация их в сыво ротке низкая, вероятно, за счет действия активных метаболитов.

Отличаются от других АГЛС II поко ления цетиризин (активный метаболит гидроксизина) и акривастин. Концентра ция акривастина в крови достигает мак симума в течение 1 ч, а антигистаминное действие начинается через 30 мин после приема препарата.

Метаболизируемые препараты — эба стин, терфенадин, лоратадин — относят ся к быстродействующим, их активные метаболиты быстро накапливаются в крови. Концентрация в крови астемизола и его активного метаболита (десметилас темизола) достигает максимума через 4 ч после приема препарата. Постоянная концентрация в плазме крови неизме ненного астемизола и астемизола вместе с его активным метаболитом достигается лишь через 1 и 4 нед соответственно по сле начала приема препарата. Астеми

зол начинает действовать медленно, и максимальный эффект наступает с за позданием.

Особенности метаболизма и фармако кинетики АГЛС II поколения и их метабо литов определяют другие особенности действия ЛС. В частности, различная клиническая эффективность у разных лиц может быть связана с индивидуаль ными особенностями метаболизма ЛС.

Место в терапии

Основные показания для назначения

Н1 гистаминоблокаторов II поколения:

атопический дерматит;

контактно аллергический дерматит;

хроническая рецидивирующая крапив

ница.

К другим показаниям относятся кругло годичный аллергический ринит, сезон ный аллергический ринит. Изучается возможность использования Н1 гистами ноблокаторов II поколения при бронхи альной астме.

Побочные эффекты

В редких случаях АГЛС II поколения мо гут вызывать сухость во рту, тошноту, рво ту, запор. Астемизол повышает аппетит и способствует увеличению массы тела.

Иногда встречаются слабовыраженные побочные эффекты со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, возбуждение, вялость, утом ляемость, снижение настроения, паресте зии и т.п.

Отсутствие седативного эффекта или чрезвычайно слабые его проявления — одно из важных преимуществ АГЛС II поколения. Изучено также воздействие Н1 гистаминоблокаторов II поколения на психомоторные функции, познаватель ные способности и функциональные на выки. Для этого использовали ряд тестов (тест на латентность сна, Станфордская шкала учета сонливости, тест на сохране ние бодрствования, тест на замену чисел символами — учет скорости обработки

39

Glava1.qxd 07.02.05 17:23 Page 40

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

информации, тест на выполнение серии сложений и вычитаний, тест на психомо торную реакцию).

У терфенадина и астемизола установ лено наличие аритмогенной активности, которая проявляется удлинением интер вала QT, появлением двунаправленной веретенообразной желудочковой экстра систолии (синдром пируэта — torsade de pointes), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучков Гиса. Аритмоген ные свойства терфенадина и астемизола послужили основанием для отказа в пе ререгистрации их в ряде стран и изъятия из аптечной сети. Показано, что интервал QT может увеличить также эбастин, но в дозах, значительно превышающих тера певтические. Вероятность увеличения

интервала QT при приеме этих препара+ тов повышается при электролитных на рушениях, у лиц с заболеваниями сердца (ишемическая болезнь сердца, миокарди ты, кардиомиопатии), при возрастании уровня препаратов в крови (вследствие передозировки, нарушения функции пе чени, злоупотребления алкоголем, взаи модействия с некоторыми ЛС).

АГЛС II поколения, являющиеся фар макологически активными веществами, не метаболизируемые печенью и не обла

дающие кардиотоксичностью, характе ризуются высоким уровнем безопасности, что свидетельствует о перспективности этих ЛС. Примерами таких соединений являются фексофенадин (активный ме таболит терфенадина), дезлоратадин (ак тивный метаболит лоратадина), норасте мизол (активный метаболит астемизола).

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к применению Н1 гис таминоблокаторов II поколения:

индивидуальная непереносимость;

беременность;

кормление грудью.

Эксперты Европейской академии аллер гологии и клинической иммунологии сформулировали следующие рекоменда+

ции по безопасному применению антиги+ стаминных средств:

нельзя превышать предписанную инст рукцией дозу Н1 гистаминоблокаторов;

следует избегать назначения препара тов, которые конкурируют с АГЛС за пе ченочный метаболизм при применении

Н1 гистаминоблокаторов, вовлекающих в метаболизм цитохром Р450 (табл. 1.4);

Таблица 1.4. Взаимодействие ЛС и системы цитохрома Р450 (изофермент CYP 3А4)

ЛС, метаболизируемые CYP 3А4

Анальгетики: кодеин, фентанил, парацетамол

 

Местные анестетики: лидокаин, пропафенон, ропивакаин

 

Противосудорожные средства: карбазепин, фелбамат

 

Антидепрессанты: амитриптилин, клопирамин, имипрамин,

 

нефазодон

 

Гиполипидемические средства: ловастин, симвастатин, фибраты

 

Антигипертензивные средства: фелодипин, нифедипин,

 

мифебрадил

 

Цитостатики: циклофосфамид, тамоксифен, винбластин

 

Ингибиторы протеаз: индавир, саквинавир

 

Седативные средства: мидазолам, триазолам

 

ГКС: дексаметазон, эстрадиол, тестостерон, гестагены

 

Препараты других групп: цизаприд, дапсон, глибенкламид,

 

омепразол, зиулетон, рифампицин, хинидин

ЛС — ингибиторы CYP 3А4

Противогрибковые средства: кетоконазол, итраконазол

 

Антибактериальные средства: эритромицин, кларитромицин,

 

ципрофлоксацин, спарфлоксацин

 

Антидепрессанты: флуоксетин, флувоксамин, нефазадон

 

Противовирусные средства: индинавир, нелфинавир, саквинавир

 

Некоторые препараты других групп: циметидин, дилтиазем,

 

бромокриптин, амиодарон

 

 

40

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]