ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

681

ружающих тканей. Количество вирионов в определенной мере влияет на темп распространения инфекции и площадь поражения.

Первая генерация "дочерних" герпесвирусов начинает поступать в окружающую среду (межклеточные пространства, кровь, лимфу и другие биологические среды) примерно через 18 ч. Это легко оценить в клинической практике при неконтролируемых процессах (например, при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, генерализации цитомегаловирусной инфекции) – элементы герпетической сыпи возникают на коже или слизистых оболочках волнами. В свободном состоянии герпесвирусы находятся в течение весьма непродолжительного периода (от 1 до 4 ч) - именно такова типичная продолжительность периода острой интоксикации при герпесвирусных инфекциях. Срок жизни каждой генерации образовавшихся и адсорбированных герпесвирусов в среднем составляет 3 суток.

Уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов человека являются тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпесвирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпесвирусов – это пожизненное сохранение вирусов в неявной, морфологически и иммунохимически видоизмененной форме, в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпесвируса) ганглиев чувствительных нервов. Штаммы герпесвирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпесвируса имеется свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее – вирус Эпштейн-Барра.

3.3.1. Герпетическая инфекция, вызванная вирусами 1 и 2 типов (herpes simplex)

Эпидемиология

Инфицирование ВПГ I типа у 70-90% детей происходит в возрасте 3- 5 лет. Источник инфекциибольной или вирусоноситель. Пути передачи при ВПГ1 – воздушно-капельный, контактно-бытовой, реже половой (орально-генитальный контакт), возможно внутриутробное заражение, при ВПГ2 - половой, внутриутробный. Внутриутробное инфицирование плода может происходить трансплацентарно, восходящим путем, трансовариально (из малого таза по маточным трубам), инфицирование новорожденного - при прохождении через родовые пути (85%), после родов аэрогенно, контактным путем и через молоко (10-15%).

Патогенез

682

Первичное поражение сопровождается репликацией вируса в месте инокуляции, откуда он поднимается по периферическим нервам эндоневрально, интраневрально, интрааксонально или по шванновским клеткам до спинальных ганглиев( или достигает их вследствие вирусемии, где и остается «спящим» и неуязвимым для противовирусных атак). Вирус может проникать в ганглии гематогенным или аксоплазменным путем. Для ВПГ характерна пожизненная персистенция в виде двунитчатых кольцевых форм ДНК в нейронах чувствительных ганглиев. Кроме того, персистенция вируса возможна и в коже. Первичная и возвратная инфекции внутри нервной системы в ряде случаев могут вызывать быстро протекающие энцефалиты, однако, обычно у человека преобладает латентное состояние, при котором вирусный геном находится в нереплицирующемся виде. Длительная же персистенция вирусов приводит к необратимости клеточных и тканевых процессов в органах и системах с последующим апоптозом.

Первичная латентная инфекция не сопровождается продуктивным циклом развития вируса. Латентность связана с местоположением и механизмами персистенции, реактивации и репликации вируса. В установлении латентности, участвует несколько генов вируса. Возможно, что переход вируса в латентное состояние и поддержание последнего регулируется не самим вирусом, а генным аппаратом клетки хозяина.

Сохранение вируса в организме инфицированного хозяина (латентность) является причиной периодических обострений заболевания. Приоритет в провоцировании рецидива заболевания принадлежит вирусам, сохраняющимся в ганглиях. Реактивация вируса является процессом, при котором снимается регуляторная блокировка, и репликация вируса возвращается на обычный активный уровень.

Существует ганглиотриггерная и кожнотриггерная или статическая и динамическая теории активации вируса. Согласно первой теории гормональный, иммунный или физический стимул вмешивается во взаимодействие «вирус-нейрон», приводя к частичному нарушению экспрессии генов вирусных белков (что в свою очередь обусловливает возникновение продуктивной инфекции), спуску вирионов по периферическому нерву, инфицированию эпителиальных клеток и в результате - развитию клинической картины.

Кожнотриггерная теория предполагает, что ганглионарные клетки постоянно выделяют небольшое количество вируса, которое достигает эпителиальных клеток по нервам. В норме защитные силы организма уничтожают формирующиеся микрофокусы инфекции, однако в случае снижения местного иммунитета инфекция может проявиться клинически.

Основную роль в купировании клинических проявлений заболевания выполняют реакции Т-клеточного иммунитета. Общую схему иммунного ответа на герпетическую инфекцию можно представить следующим образом. Иммунный ответ организма человека на вирус делится на две фазы -

683

фазу локализации вируса на ограниченной анатомической площади и фазу позднего специфического воздействия, в течение которой локализованная инфекция удаляется. Оставшийся вирус переходит в устойчивое, нереплицирующееся, латентное состояние

Клиника

Инкубационный период составляет 2-14 дней (чаще 4-6 дней). Первичная герпетическая инфекция чаще имеет бессимптомное течение (8090%).

При инфицировании вирусами герпеса I или II типа возможны следующие клинические формы:

1.Поражения кожи: герпес гениталий (кожа полового члена, промежности), герпес губ (рис. 27), носа, век, лица, рук и др. участков кожи, герпетическая экзема Капоши (рис. 28);

2.Поражения слизистых: гингивит, стоматит, тонзиллит, поражение слизистых влагалища, цервикального канала, уретры, эндометрия;

3.Поражение глаз: конъюнктивиты, кератиты, кератоиридоциклиты, хориоретинит, увеит, периваскулит сетчатки, неврит зрительного нерва;

4.Поражение ЦНС: энцефалит, менингоэнцефалит, менингит, нев-

рит;

5.Поражение внутренних органов: гепатит, пневмония, эзофагит и

др.;

6.Герпес новорожденных.

Среди клинических форм поражения кожи и слизистых оболочек ВПГ выделяют следующие, в том числе и нетипичные: диссеминированную, мигрирующую, геморрагическую, некротическую, зостериформную, эрозивно-язвенную, отечную, абортивную. Особенность диссеминированной формы герпеса – появление двух и более типичных очагов герпетических элементов на отдаленных друг от друга участках кожи. При этом отмечается синхронность клинических проявлений. Для мигрирующей разновидности герпеса характерно изменение локализации высыпаний при каждом новом рецидиве заболевания. Термин “геморрагическая форма” употребляют в случае, если вместо серозного появляется кровянистое содержимое пузырьков. Геморрагическая форма часто сочетается в дальнейшем с развитием некроза и изъязвлений, формированием рупиоидных, слоистых корок и последующим рубцеванием тканей. Зостериформная разновидность простого (пузырькового) лишая характеризуется расположением высыпаний в зоне проекции того или иного нерва. Типичная локализация – конечности, туловище, лицо. Для клинической картины этой формы герпеса характерны выраженные симптомы невралгии и общей интоксикации (повышение температуры тела, головная и мышечные боли). Отечная форма простого герпеса чаще развивается на участках тела, богатых рыхлой клетчаткой: на веках, губах, мошонке. При распространении

684

отека вглубь и по периферии может развиться слоновость (элефантиаз). При локализации герпетических высыпаний на коже с уплотненным роговым слоем вместо пузырьков могут формироваться мелкие плоские папулезные элементы на слегка отечном фоне.

Абортивное течение простого герпеса отличается неполной эволюцией высыпаний или их атипичностью. Воспалительный процесс может ограничиться развитием эритемы и отека, без формирования типичных пузырьков. К абортивному течению простого герпеса относят также случаи появления типичных субъективных ощущений в виде боли, жжения, дискомфорта в местах обычной для больного локализации герпеса без развития элементов сыпи.

Генитальный герпес

Локальная репликация ВПГ, наблюдаемая в эпителиальных клетках, продолжается 1-3 недели. Патоморфологические изменения слизистых оболочек и кожи характеризуются образованием пузырьков, подвергающихся ранней мацерации с вытеканием жидкости. Пузырьки мало склонны к слиянию. В соскобах-отпечатках из свежих пузырьков (в первые 10 дней заболевания) обнаруживаются многоядерные гигантские клетки с внутриядерными включениями. При генитальном герпесе сосуды расширены, наблюдается небольшая воспалительная инфильтрация в сосочках и под сосочками, скопление серозного экссудата в мальпигиевом слое, клетки которого дегенеративно изменяются и вакуолизируются. С 11-го по 20- й день заболевания значительно снижается степень цитологических изменений и частота выявления внутриядерных включений.

У мужчин герпетические высыпания носят oграниченный характер. Локализуются они на внутреннем листке крайней плоти, в заголовочной борозде, на головке и стволе полового члена. У 35% больных наблюдается умеренно выраженный регионарный лимфаденит. Рецидивы генитального герпеса протекают на фоне недомогания, субфебрилитета, головной боли. Субъективные расстройства (зуд, жжение, саднение, болезненность) встречаются у большинства больных. Необходимо отметить, что среди больных с рецидивирующими формами кожнослизистого герпеса, в последнее время, у 69% обнаруживаются антитела к первому и второму типам вируса простого герпеса, что указывает на микстинфекцию. Как правило, у таких больных рецидивы заболевания встречаются значительно чаще и более продолжительны по времени. У таких больных эффективность терапии значительно ниже по сравнению с лицами, у которых рецидивирующая герпетическая инфекция обусловлена одним типом вируса.

Основным местом первичной инфекции ВПГ у женщин является шейка матки. Рецидивирующая герпетическая инфекция может проявляться не только клиникой вульвовагинита и цервицита, но и вызывать поражения слизистой матки, труб и придатков. Продолжительность рецидива значительно меньше. Они могут заключаться в ощущении легкого покалы-

685

вания за 30 мин. – 48 час. до клинических проявлений, а могут заключаться в появлении стреляющих болей в ягодицах, ногах, за 1-5 дней до рецидива. Лихорадка, головная боль недомогание, миалгии наблюдаются у 70% женщин, достигают пика через 3-4 дня после появления очагов и постепенно ослабевают в течение недели. Местно заболевание проявляется болью, зудом, дизурией, вагинальными или уретральными выделениями и болезненным паховым лимфаденитом. У 2,6% больных при типичной и 4,9% при атипичной форме инфекции на слизистой передней, задней или боковой стенок влагалища обнаруживаются стойкие петехиальные высыпания.

Принято считать, что генитальный герпес у женщин является причиной частых выкидышей, заражения плода и новорожденного, развития уродств и умственного недоразвития ребенка. При любых формах герпеса у матери чаще рождаются дети с низкой массой тела. Однако, в последние годы доказано, что заражение плода происходит лишь в случае первичного заражения матери во время беременности. При рецидивирующей герпетической инфекции заражение возможно лишь в родах. В связи с этим в ряде зарубежных стран рекомендовано родоразрешение женщин, страдающих рецидивирующей герпетической инфекцией путем операции кесарева сечения. Однако в последнее время уходят и от этого и таким женщинам в случаях обострения можно рекомендовать местное лечение и родоразрешение через естественные пути.

Длительно существующая хроническая стрессовая ситуация у больных с генитальным герпесом может способствовать развитию депрессивной психопатологической симптоматики. Выявляется высокая частота депрессивных, тревожно-фобических, психастенических расстройств, что проявляется идеями самообвинения, состоянием тревоги и тоски, раздражительностью, суточными колебаниями настроения, синестопатией.

К наиболее частым осложнениям генитального герпеса относится вовлечение в воспалительный процесс ЦНС в виде развития синдрома сакральной радикулопатии, которая трактуется рядом авторов как активация персистирующей ганглионарной инфекции.

Герпетический энцефалит

В типичных случаях клиническая картина герпетического энцефалита в начале болезни характеризуется лихорадкой, умеренной интоксикацией и катаральными явлениями верхних дыхательных путей. Через несколько дней, как правило, появляется новый подъем температуры тела с нарастанием признаков интоксикации и развитием общемозговой симптоматики (головная боль, менингеальные явления, иногда повторные судорожные приступы и т. п.). На этом фоне возникают расстройства сознания разной глубины - от трудностей осмысления окружающего и неполной ориентировки до более выраженных состояний оглушения, сопора и комы. При повторных судоргах больные длительно остаются в состоянии оглушения,

686

которое может переходить в сопор и кому. В этом периоде отмечается развитие и делириозных расстройств, проявляющихся эпизодами психомоторного возбуждения с элементарными зрительными галлюцинациями, аффектом страха. Усиление двигательного возбуждения и гиперкинезов при редукции галлюцинаторных расстройств характерно для варианта субкоматозного делирия.

Коматозное состояние чаще развивается на высоте болезни, нарастает тяжесть неврологических расстройств, появляется очаговая симптоматика - гемипарезы, пирамидные знаки, гиперкинезы, изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, децеребрационная ригидность и др. У выживших после пролонгированной комы пациентов в последующем могут развиваться, так же как и при черепно-мозговой травме, апаллический синдром и синдром акинетического мутизма. Следующий за этим этап восстановления психических функций занимает от 2 до 24 мес и более. Постепенно уменьшается тяжесть психоорганических расстройств. При этом может обнаруживаться синдром Клювера-Бьюсси (описан американскими исследователями H. Kliiver и Р. Вису после операций по удалению обеих височных долей), характеризующийся грубыми гностическими расстройствами (невозможностью оптически или тактильно опознать предметы), склонностью брать все предметы (даже опасные) в рот, гиперметаморфозом (отвлечением внимания любым раздражителем), гиперсексуальностью, исчезновением чувства страха и стыда, деменцией. Отдаленный этап перенесенного герпетического энцефалита характеризуется резидуальными симптомами энцефалопатии в форме астеноорганического, судорожного и психопатоподобного синдромов. Реже наблюдаются аффективные расстройства непсихотического уровня. Описаны случаи галлюци- наторно-параноидных и биполярных аффективных психозов, а также более сложные психопатологические синдромы шизофреноподобного типа (с кататоническими включениями). Лишь в 30 % случаев возможно достижение полного восстановления психического здоровья. Прогноз заболевания в большой мере определяется лечением. В зарубежной литературе есть данные, что при отсутствии адекватной терапии смертность больных может достигать 50 - 100 %.

Герпетический стоматит

Болезнь протекает в легкой, среднетяжелой и тяжелой формах. Инкубационный период длится в среднем 3-4 дня. Заболевание начинается остро, как правило, с повышения температуры тела до 37-41 °С и общего недомогания. Через 1-2 дня возникает боль в полости рта, усиливающаяся при еде и разговоре. Слизистая оболочка рта гиперемирована, отечна, на ней высыпают мелкие везикулы, единичные или группами. Они быстро переходят в эрозию - афту. Афта - эрозия округлой, овальной или щелевидной формы с ровными краями, гладким дном, покрытым сероватобелым налетом. Эрозии могут переходить в поверхностные язвы, а при

687

присоединении вторичной инфекции -в более глубокие некротические. Локализуются афты преимущественно на небе, языке, щеках, губах, переходных складках (рис. 29).

Характерно диффузное поражение десен - острый катаральный гингивит, более выраженный со стороны неба. Некротизированные участки десны желтовато-белого цвета, не снимаются при обработке. Процесс захватывает лишь узкую кайму по краю десны, которая покрыта гнойным налетом. Контуры десны сохраняются. Гингивит при остром герпетическом поражении держится некоторое время после исчезновения общих явлений и эпителизации афт. Язык обычно сильно обложен. Слюноотделение рефлекторно усиливается. Регионарные лимфадениты предшествуют появлению афт и сохраняются 5-10 дней после эпителизации афт. Нередко поражаются красная кайма губ и окружающие участки кожи, возможно вовлечение в процесс кожи кистей рук. Изменяются и другие слизистые оболочки, в первую очередь желудочно-кишечного тракта.

Заболевание имеет благоприятный прогноз, клиническое выздоровление наступает через 1-3 нед, афты заживают без рубцов, края десен сохраняют свою форму.

Осложнение пиококковой инфекцией приводит к импетигинизации красной каймы губ и окружающих участков кожи, которая у детей мацерируется из-за усиленного слюноотделения. Присоединение фузоспириллеза приводит к развитию язвенно-некротического стоматита.

Герпетический кератит

При первичном кератите развиваются воспалительные реакции с преобладанием альтеративно-некротических и экссудативных изменений. При рецидивирующем кератите преобладают пролиферативные изменения, клеточную основу которых составляют лимфоциты и плазматические клетки. Изменения стромы при всех клинических формах стромальных кератитов проявляются в виде грубой деструкции основного вещества и коллагеновых структур, на фоне которых развиваются различные типы воспаления: хроническое, хроническое гранулематозное, острое, смешанное. Имеет место разнообразие морфологических проявлений при рецидивирующих стромальных кератитах герпетической этиологии, для которых характерны как признаки хронического воспаления, так и дегенеративные изменения. В качестве характерной особенности герпетического кератита подчеркивается несоответствие между клиническим состоянием глаза (исход кератита) и результатами патоформологических исследований дисков роговицы, в которых обнаруживаются признаки воспаления.

Диагностика

В лабораторной диагностику применяют выделение вируса из содержимого пузырьков, носоглоточных смывов, СМЖ путем посева материала на куриные эмбрионы, культуры ткани, ПЦР с целью обнаружения ДНК вируса. Серологическая диагностика применяется при неонатальном

688

герпесе (рост титра IgG) и во время беременности (появление антител у ранее серонегативной женщины).

В целях диагностики поражения ЦНС вирусом герпеса применяются иммунологические (серологические), морфологические и вирусологические методы исследования, а также анализ тканей для выявления вирусной ДНК. Нейроморфологически при герпетическом энцефалите отмечаются признаки гиперемии и отека мозга, точечные геморрагии, очаги некроза (преимущественно в сером веществе височно-лобно-теменных областей); признаки дистрофии и набухания нейронов, периваскулярная клеточная инфильтрация. В типичных случаях обнаруживаются и характерные ацидофильные внутриядерные включения. На поздних стадиях могут обнаруживаться кисты после размягчения геморрагических очагов. Для проведения вирусологической идентификации герпетического поражения ЦНС применяются метод флюоресцирующих антител и исследование мозговых клеток в культуре ткани. При КТ-исследовании выявляются зоны пониженной плотности значительной протяженности, не имеющие четких границ и чаще всего расположенные в коре головного мозга, височных, лобных и теменных долях. В некоторых случаях имеют место диффузное поражение мозга и признаки отека.

Проведение электронно-микроскопических исследований при герпетических кератитах с целью выявления вируса простого герпеса (ВПГ) и вирусных частиц в роговичной ткани, указывает на различную частоту встречаемости ВПГ и его частиц: от 10 до 100% случаев стромальных ГК. Это свидетельствует о том, что роговица наряду с тройничным узлом является резервуаром нахождения вируса простого герпеса. ВПГ или вирусные антигены могут быть найдены во всех слоях роговицы. Экспрессия ВПГ выявляется избирательно в эпителиальных клетках базального слоя роговицы и базальной мембране. Вопросы обнаружения и локализации ВПГ и его частиц в роговице важны, так как это влияет на выбор метода кератопластики у данных больных.

Лечение

Для купирования кожно-слизистых поражений при герпетической инфекции применяются местные средства, содержащие противовирусные препараты (табл. 156), антисептические средства: растворы бриллиантового зеленого и перманганата калия. В период угасания сыпи с целью ускорения эпитализации пораженные участки смазывают маслом шиповника, облепиховым маслом, витамином А. Также применяются пероральные противовирусные препараты (табл. 157). Одновременно назначаются антиоксидантный комплекс (витамины А, С и Е) курсом 10-14 дней. В случае выраженного экссудативного компонента показаны ингибиторы простагландинов (индометацин и др.), курс 10-14 дней. Противовирусные препараты применяются в сочетании с иммунобиологическими средствами: индукторами интерферона, иммуномодуляторами.

689

Кроме местных препаратов, применяются пероральные и парентеральные противовирусные (табл. 158) и иммуномодулирующие (табл. 159) препараты для купирования рецидивов кожно-слизистого герпеса. Наиболее эффективным из этиотропных средств является ацикловир (виролекс, зовиракс). Механизм действия препарата связан с тормозящим влиянием на вирусную ДНК-полимеразу. Ацикловир применяется при всех формах ВПГ-инфекции.

Его назначают или внутривенно капельно на физиологическом растворе в дозе 5-10 мг/кг массы через каждые 8 часов при тяжелых, генерализованных формах и при поражениях ЦНС, или внутрь (курс лечения 7- 10 дней). Эффективны также цитарабин, видарабин, алпизарин, хелепин, бонафтон, рибавирин. При устойчивости к терапии ацикловиром назначают фоскарнет по 40 мг/кг внутривенно 3 раза в сутки.

В комплексную терапию больных с тяжелыми формами рецидивирующей ВПГ-инфекции наряду с этиотропными препаратами включают генноинженерный интерферон для парентерального применения и иммуноглобулин с высоким титром анти-ВПГ-антител внутримышечно по 1,5-3 мл через день или ежедневно в течение 5-10 дней.

При герпетическом энцефалите должно быть как можно более раннее начато противогерпетического лечения - назначение ацикловира, кортикостероидных препаратов, а также симптоматических психотропных средств (с большой осторожностью). На фоне назначения нейролептиков у таких больных могут развиться мутизм и кататонический ступор, а в дальнейшем аменция, приводящая к летальному исходу.

При герпетическом стоматите применяют бонафтон по 0,1 г 3-5 раз в день циклами по 5 дней с перерывами 1-2 дня. С целью дезинтоксикации, гипосенсибилизации и повышения защитных сил организма применяют натрия нуклеинат, антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, диазолин и др.) в средних терапевтических дозах, кальция глюконат по 0,5-1 г 3 раза в день, витамины, особенно С и Р. При тяжелой форме заболевания, если оно осложнилось фузоспириллезом, назначают внутрь метронидазол или антибиотики широкого спектра действия. По показаниям назначают сердечнососудистые средства. Обязательная диета: размельченная высококалорийная витаминизированная пища, обильное питье. Местно в первые дни высыпаний назначают 0,5 % бонафтоновую, 1-2 % флореналевую или 2 % теброфеновую мазь. Эти препараты накладывают на всю слизистую оболочку после предварительной обработки ее протеолитическими ферментами, 0,2 % раствором дезоксирибонуклеазы, характеризующейся противовирусным и очищающим от некротических тканей действием, а также антисептиками или отварами трав (ромашки, шалфея, чая).

При герпетических поражениях глаз местно применяют 5-I-2 - дезоксиуридин в виде капель и мази и целый ряд других препаратов. Необходимо отметить, что в лечении герпетических кератитов появился оптимисти-

690

ческий прогноз после разработки и внедрения препарата ацикловир. Лечение поверхностных форм герпетических кератитов при своевременном назначении ацикловира эффективно практически у 100% больных. К сожалению, далеко не всегда этиотропное лечение назначается своевременно, а рецидивы герпетического кератита приводят к вовлечению в процесс глубоких отделов роговицы и сосудистого тракта глаза, к более тяжелому поражению глаза, к деструкции роговицы. У этой группы больных лечение должно быть многоплановым, с оптимальной комбинацией противогерпетических, противовоспалительных и др. средств. Герпетический кератит является одной из основных причин для проведения кератопластики с лечебной целью.