84. Злокачественные лимфомы. Этиопатогенез. Классификация.

В современной клинической медицине термин ≪злокачественные лимфомы≫ принят для обозначения группы опухолей, гистогенетическим источником которых являются клетки лимфоидного ростка кроветворения. Популярным остается и другой термин — ≪неходжкинские лимфомы≫. Несмотря на то что -болезнь Ходжкина и неходжкинскиелимфомы объединены в одно понятие лимфом, по существу — это два различных заболевания. Прежде всего они отличаются по происхождению неопластических клеток и клиническому ответу на лечение. Резко отличаются показатели излеченности: лимфогранулематоз( болезнь Ходжкина) может быть излечен у 75% больных с использованием стандартной терапии, а неходжкинские лимфомы излечиваются менее чем у 25% больных. Злокачественные лимфомы — это большая гетерогенная группа неопластических клональных заболеваний лимфоидного ростка кроветворения, различных по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям и прогнозу.

В Республике Беларусь JIX в структуре онкологической заболеваемости составляет 0,8—0,9%. Подтверждается наличие двух пиков заболеваемости у взрослого населения Беларуси: первый пик наблюдается в возрасте 20—34 года, второй —50—60 года.

Этиология по лекции:1) ионизирующее излучение 2) химические канцерогены 3) биологические вирусы: Эпштейн Барр.

Этиология и патогенез лимфомы Ходжкина. Природа этиологического фактора, вызывающего малигнизацию клеток при ЛХ, до настоящеговремени не установлена. Лимфогранулематоз имеет ряд черт, сближающих его с воспалительным процессом (волнообразная лихорадка, профузные поты, лейкоцитоз, увеличенная СОЭ). Однако разнообразие выявляемой флоры у больных — ЛХ и неэффективность проводимой противовоспалительной терапии не позволяют полностью признать инфекционную природу данного заболевания. Доказательством возможной вирусной этиологии ЛХ послужили результаты эпидемиологических и гистологических исследований, свидетельствующих о повышении риска возникновения лимфомы Ходжкина у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Возбудителем инфекционного мононуклеоза считают вирус Эпстайна—Барр (ЭБВ), первоначально выделенный из культур клеток лимфомы Беркитта. На связь между этими заболеваниями и возможную роль ЭБВ в этиологии ЛХ указывает сходство клеток в лимфридной ткани при инфекционном мононуклеозе с клетками Березовского—Штернберга, а также выявление высокого титра гуморальных антител к антигену ЭБВ у больных ЛХ.

Таким образом, в настоящее время нельзя полностью отвергнуть инфекционную или вирусную природу JIX. Вместе с тем нет абсолютных доказательств непосредственной роли этих агентов в развитии заболевания. Очевидно, вирусная инфекция предшествует опухолевой трансформации

клеток при ЛХ. Существует точка зрения, что ЛХ является следствием хронического иммунного конфликта в организме. Это предположение базируется на сходстве клинической картины ЛХ и морфологических изменений в лимфогранулеме с морфологическими проявлениями, наблюдаемыми при иммунных реакциях типа ≪трансплантат против хозяина≫. Лимфома Ходжкина представляется как аутоиммунный процесс, развившийся вследствие бластоматозной трансформации лимфоидных клеток под влиянием длительного антигенного раздражения. Однако до конца механизм нарушений в системе иммунитета больных ЛХ остается неясным.

Очень важным представляется вопрос о происхождении опухолевых клеток при ЛХ. В результате многочисленных исследований с использованием методов иммунофенотипирова- ния и цитогенетики установлено, что опухолевый клон при ЛХ имеет В-клеточное происхождение и в редких случаях патологический процесс развивается в результате малигнизации Т- лимфоцитов. Клетки Березовского—Штернберга составляют 1% в общей клеточной популяции. Им сопутствует воспалительная реакция, которая на ранних стадиях болезни может быть доминирующей, что затрудняет диагностику. При этом важное диагностическое значение приобретает обнаружение в лимфогранулеме не только клеток Березовского-Штернберга, но и одноядерных клеток Ходжкина, являющихся промежуточным звеном в злокачественной трансформации. Цитогенетическими исследованиями показано, что в лимфатических узлах при ЛХ присутствуют клетки измененного кариотипа, причем изменения эти касаются как количества, так и структуры хромосом.

Этиология и патогенез неходжкинских лимфом.

В последние десятилетия XX в. отмечена стойкая тенденция к возрастанию заболеваемости неходжкинскими лимфомами( мужчины чаще). Среди возможных этиологических факторов злокачественных лимфом изучают вирус Эпстайна—Барр, который ассоциируется с африканской лимфомой Беркитта. Вирус Т-клеточно- го лейкоза человека считается причиной Т-клеточной лейкемии (лимфомы) среди населения. Особое место занимает MALT-лимфома желудка благодаря установленной связи инициации В-клеточной лимфопролифе- рации в слизистой желудка возбудителем Helicobakter pylori. Впервые в 1972 г. были описаны определенные хромосомные

нарушения у больных неходжкинскими лимфомами.

Патогенез злокачественных лимфом складывается из многих этапов. Предрасполагающими факторами могут быть хроническая антигенная стимуляция, врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния, вирусные инфекции. Первичным онкогенным событием, с которого начинается лимфогенез, считают его генетические нарушения на самых ранних этапах. Примерами первичных онкогенных событий являются транслокации в 11-й и 14-й хромосомах при лимфоме из клеток мантийной зоны, в 14-й и 18-й хромосомах при фолликулярной лимфоме. К вторичным онкогенным событиям относят генетические нарушения, появляющиеся в динамике опухолевого процесса. В большинстве случаев это повреждение генов, ответственных за нормальный клеточный цикл. В целом генетические повреждения при лимфомах делят на две категории: активация протоонкогенов и инактивация генов- супрессоров опухолевого роста При лимфомах протоонкоген обычно перемещен в область генов-иммуноглобулинов, где постоянно экспрессируется под влиянием новых для него стимулов.

Транслокации возникают случайно и такие клетки обычно погибают. Злокачественная лимфома возникнет только в том случае, если хромосомная транслокация окажется в определенной субпопуляции лимфоцитов и на определенном этапе их дифференцировки. Каждый этап созревания лимфоцитов происходит в результате реализации определенных генетических программ.

Определение этих антигенов называется иммунофенотипированием, сами антигены являются кластерами дифференцировки (СД). Для постановки реакции иммунофе- нотипирования используют панель высокоспецифичных антител. Установлено, что каждый вид злокачественной лимфомы имеет специфический иммунофенотип, характеризующийся особым набором кластеров дифференцировки, к которым создано свыше тысячи СД-антител. Для постановки реакции иммунофенотипирования они классифицированы в 160 СД- кодов. Число СД-кодов постоянно совершенствуется и обновляется. Кроме иммунофенотипического облика для каждого вида злокачественной лимфомы описаны специфические цитогенетические и молекулярно-генетические характеристики, а также их маркеры. Идентификация специфических маркеров для В- и Т-лимфоцитов позволяет определить линию происхождения практически всех типов неходжкинских лимфом. Установлено, что в 90—95% случаев злокачественные лимфомы происходят из В-линии.

Классификации:

Гистологическая классификация ЛХ.

Выделяют пять морфологических вариантов лимфомы Ходжкина:

1) нодулярный склероз (75%);

2) смешанно-клеточный вариант (20%);

3) лимфоидное истощение (1—2%);

4) вариант с большим количеством лимфоцитов (встречается

редко);

5) лимфоидное преобладание (3—5%).

Первых четыре гистологических варианта JIX объединяются понятием «классическая болезнь Ходжкин» и имеют одинаковый иммунологический фенотип. Для «классической ЛХ»

характерна экспрессия на клетках Березовского—Штернберга СД15 и СДЗО маркеров. Пятый вариант отличается от «классических» иммунологическим фенотипом и более благоприятным клиническим течением. Опухолевые клетки при морфологическом варианте лимфоидного преобладания экспрессируют В-клеточные маркеры СД20 и СД79а и не экспрессируют СД15 и СДЗО.

Клиническая классификация ЛХ:

К лимфатическим структурам относятся: лимфатические узлы, селезенка, вилочковая железа, вальдейерово кольцо, аппендикс, пейеровы бляшки. Современная клиническая классификация ЛХ, учитывающая анатомическое распространение процесса и проявления общей интоксикации, принята в г. Анн-Арбор (США) в 1971 г. Согласно этой классификации выделяют четыре стадии болезни:

I стадия — поражение одной лимфатической зоны или лимфатической структуры (I) или локальное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE);

II стадия — поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного экстралимфатйческого органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов с (без) поражением других лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы (НЕ);

III стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (III Е), или с поражением селезенки (IIIS), или с поражением того и другого (ИЁЕ + S);

IV стадия — диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с (без) поражением лимфатических узлов, или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов. Вовлечение в процесс легкого, ограниченного одной долей или корнем, в сочетании с поражением лимфатических узлов на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с вовлечением или без вовлечения в процесс легкого, но с поражением на той же стороне прикорневых лимфатических узлов расценивается как экстралимфатическое распространение заболевания (Е). Поражение печени и костного мозга всегда расценивается как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия).

Каждая стадия подразделяется на А и Б в зависимости от отсутствия (А) и наличия (Б) общих симптомов: необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 месяцев, необъяснимые подъемы температуры тела выше 38 °С в течение трех дней, профузные ночные поты.

Крупным считается очаг 10 см и более в диаметре, в средостении — больше 1/3 поперечного размера грудной клетки на уровне Th5—Th6 (на вдохе).

Классификация по лекции неходжкинских лимфом:

1. Агрессивные

2. Эндолентные

3. Промежуточные

Могут быть еще:

1. T-клеточные

2. N-клеточные

3. NK-клеточные

Классификация по книге неходжкинских лимфом:

Национальный институт рака (США) предлагает на основе

многочисленных наблюдений различных клинических вариантов

течения злокачественных лимфом использовать следующую

клиническую схему:

► Индолентные (средняя выживаемость исчисляется в годах):

• лимфоцитарная из мелких клеток;

• фолликулярная из мелких клеток с расщепленными

ядрами;

• фолликулярная смешанная;

• диффузная из мелких клеток с расщепленными ядрами;

• лимфома мантийной зоны;

• кожная Т-клеточная лимфома.

► Агрессивные (средняя выживаемость исчисляется в месяцах):

• фолликулярная крупноклеточная;

• диффузная смешанная;

• диффузная В-клеточная крупноклеточная;

• диффузная иммунобластная.

► Высокоагрессивные (средняя выживаемость исчисляется

в неделях):

• диффузная из мелких клеток с нерасщепленными ядрами

(лимфома Беркитта);

• диффузная из мелких клеток с расщепленными ядрами

(беркиттоподобная лимфома);

• лимфобластная;

• Т-клеточная лейкемия (лимфома).

Классификация по книге неходжкинских лимфом:

I.)В-клеточные опухоли:

Б-лимфобластная лимфома (лейкоз) из клеток-предшественни-

ков (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-пред-

шественников).

II)В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) клеток:

1) В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (лимфома) из малых лимфоцитов:

• В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;

• лимфоплазмоцитарная лимфома;

• селезеночная лимфома маргинальной зоны (Ѓ}) ворсинчатые

лимфоциты);

• волосатоклеточный лейкоз;