Meditsina_neotlozhnykh_sostoyany_1

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

тельно, улучшается микроциркуляция, уменьшается проницаемость сосудистой стенки, ее периваскулярный отек. Благоприятное воз# действие биофлаваноидов отмечается также на функции тромбоци# тов и лейкоцитов. Восстанавливается соотношение «простациклин/ тромбоксан», уменьшается агрегационная активность тромбоцитов, а следовательно, опасность возникновения тромбоцитарных тром# бов — основы внутрисосудистого свертывания крови. Наш более чем двадцатилетний опыт работы с рутазидами свидетельствует об их вы# сокой эффективности. В середине 80#х годов прошлого века нами впервые в клинической практике для лечения ОИМ, ОКС внутри# венно вводился троксевазин в суммарной суточной дозе 15,0 мл. Это позволило очень значительно снизить летальность при ОИМ, пре# дупредить трансформацию нестабильной стенокардии в ОИМ, уменьшить число случаев кардиоцеребрального синдрома, тромбоэм# болических осложнений. Аналогичные данные мы получили и при лечении ишемических инсультов.

Эти данные подтверждают и очевидную целесообразность «при# ема» определенных доз красного сухого вина в качестве профилакти# ки сердечно#сосудистых заболеваний.

Однако если мы назначим этот «препарат» больному в остром пе# риоде ишемии, нас никто не поймет. А для восстановления после ис# тощающих заболеваний, травм — пожалуйста. Вспомним примене# ние кагора в этих случаях по рекомендации наших учителей. Помним: только качественное вино! Они (биофлаваноиды) препятствуют об# разованию лейкоцитарных пробок, повышают деформируемость мем# бран форменных элементов крови, что улучшает ее текучесть. Под их воздействием уменьшается выработка агрессивных лейкотриенов, блокируется липооксигеназный путь метаболизма — медленно реа# гирующая субстанция анафилаксии, которая непосредственно уча# ствует в иммунном ответе организма немедленного типа и считается главной причиной бронхоспазма при бронхиальной астме, астмати# ческом статусе, отеке Квинке, анафилаксии.

Другим широко применяющимся в клинике дезагрегантом явля# ется пентоксифиллин.

Спектр его применения достаточно широк: от ишемического ин# сульта до диабетической ангиопатии. Немаловажную роль пенток# сифиллин играет при лечении сепсиса, тяжелых пневмоний, астма# тического статуса, ожоговой травмы, ЧМТ. Такой спектр действия связан с влиянием препарата на систему микроциркуляции, реоло# гические свойства крови. Он обладает периферическим сосу# дорасширяющим действием. Одновременно повышается деформи# руемость форменных элементов крови, в частности эритроцитов, уменьшаются адгезия и агрегация тромбоцитов, вязкость крови. При парентеральном введении доза колеблется от 100 до 300 мг 1–2 раза

54

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

в сутки, при пероральном — 300–1600 мг в сутки.

Сохраняют свою привлекательность и эффективность дипирида4 мол — дезагрегант, стабилизатор интерферонового статуса, никоти4

новая кислота, клопидогрель, никотинамид.

Необходимо отметить и другие свойства никотинамида, который мы незаслуженно забыли.

Врегуляции ответа организма на агрессию определенную роль играет и серотонинергическая стресслимитирующая система. Никотинамид (Н) является основным конечным метаболитом об# мена триптофана в серотониновом пути и составной частью фер# ментов — переносчиков ионов Н+, НАД и НАДФ, которые явля# ются основной частью различных дегидрогеназ, обеспечивающих основные метаболические и окислительно#восстановительные процессы. Никотинамид близок к центральным бензодиазепино# вым рецепторам, опосредующим эффекты ГАМК, ноотропов, транквилизаторов. Таким образом, применение никотинамида увеличивает мощность стресслимитирующей системы и способ# ствует метаболической коррекции последствий «полома». Обра# щает на себя внимание гипогликемическое, гиполипидемическое, антиоксидантное действие Н. Его мембранопротекторный, седа# тивный эффекты в условиях эмоционального стресса препятству# ют повышению АД, увеличению ЧСС и ЧДД, блокируют возник# новение нарушений ритма. Таким образом, применяя никотина# мид, мы увеличиваем мощность центральных и периферических стресслимитирующих систем, и это расширяет наши фармаколо# гические возможности.

Впоследние годы интенсивно изучается новый класс дезагре# гантов – антитромбоцитарных агентов БГР IIb/IIIa, угнетающих аг# регацию тромбоцитов на клинических этапах независимо от ее при# чины. Из препаратов этой группы для внутривенного введения хоро# шо изучены абциксимаб, или РеоПро, ламифибан, тирофибан, интег4 рилин. Основной особенностью их применения является возможность сочетания указанных препаратов с антикоагулянтами, аспирином, другими дезагрегантами, тромболитиками.

Основными требованиями к антитромботической терапии явля# ются: наличие тромбоза или микроциркуляторных нарушений, отсут# ствие противопоказаний к применению антитромботической терапии, определение стадии или фазы тромбоза или микроциркуляторных на# рушений. Для этой цели применяют прямые антикоагулянты и тром# болитики. Следует различать антитромботическую терапию для про# филактики и для лечения тромбозов. При острых тромбозах и эмбо# лиях, в том числе и инфаркте миокарда, широко используются тром# болитики. Во всех остальных случаях назначают гепарин и его анало# ги. В последние годы на смену непрямым антикоагулянтам (они тоже

55

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

имеют право на жизнь) пришли препараты, блокирующие агрегацию тромбоцитов, лейкоцитов и не нарушающие высвобождение из них биологически активных веществ.

Общепризнано, что в крови постоянно циркулирует два естествен# ных антикоагулянта, обладающих прямой антитромботической актив# ностью: гепарин и антитромбин ІІІ. Один гепарин в больших дозах, не применяемых обычно в клинике, оказывает антитромботическое действие. В обычных условиях гепарин, образуя комплекс с антитром# бином ІІІ, переводит его в активную форму.

Антитромбин ІІІ способен молниеносно связывать тромбин в крови. Комплекс «тромбин — антитромбин ІІІ» в коагуляционном отношении неактивен и быстро элиминируется. Без гепарина антитромбин ІІІ может очень медленно инактивировать тромбин. Помимо основного своего свой# ства связывать тромбин, активированный антитромбин ІІІ блокирует пре# вращение в активную форму факторов XII, XI, II и фибринолитических ферментов. Это одно из основных показаний для назначения в критичес# ких состояниях прямого антикоагулянта гепарина. С другой стороны, ак# тивность гепарина связана с уровнем антитромбина ІІІ.

Наряду с гипокоагуляционным действием гепарин увеличивает легочную вентиляцию, блокирует ряд ферментов, ингибирует воспол# нение, увеличивает коронарный и мозговой кровоток, активирует липопротеинлипазу.

Достаточно важны и другие свойства гепарина. Он ингибирует ги# стамин, серотонин, способствует проникновению ионов K+ в клетку и выходу из нее Na+, т.е. обладает мембраностабилизирующим дей# ствием, угнетает действие сывороточных протеаз, трипсина, каллик# реина, снижает уровень сахара крови, расширяет сосуды сердца, по# чек, повышает устойчивость организма к гипоксии. Такая универсаль# ность связана, конечно, с его разносторонним благоприятным дей# ствием на коагуляционный потенциал, о котором мы говорили выше.

Заболевания, характеризующиеся дефицитом антитромбина III

Вклинической практике существуют различные схемы введения гепарина. Самая распространенная — болюс 10–15 тыс. ЕД внутривен# но, затем под контролем времени свертываемости по 5 тыс. ЕД внутри# венно каждые 4 или 6 часов с последующим переходом на внутримы# шечное, а затем и подкожное введение 3 и 2 раза в сутки. При лечении острой коронарной недостаточности в первые сутки возможно 24#часо# вое капельное введение гепарина 1000 ЕД/час и далее обычная схема.

Вряде случаев препарат назначают по 5000 ЕД п/к 2 раза в сутки или по 2500 ЕД 2–4 раза в сутки. В литературе встречается доза для п/к вве# дения, составляющая 12 500 ЕД 2 раза в сутки. Последняя схема с успе# хом применяется при лечении острой коронарной недостаточности.

56

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

57

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

58

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

59

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

Химический состав и структура нефракционированного гепарина позволяют ему связываться с различными белками плазмы. Он спосо# бен присоединять кроме антитромбина ІІІ и тромбина тромбоцитарный фактор IV, богатый гистидином гликопротеин, фибронектин и фактор Виллебранда, которые нейтрализуют или уменьшают антикоагулянтное действие препарата. Это приводит к тому, что антитромботическая эф# фективность нефракционированного гепарина часто бывает непредска# зуемой и сложно контролируемой. По данным E. Antman (1997), только у 28 % больных удается добиться оптимальной гипокоагуляции в тече# ние 24 часов инфузии гепарина. Отмечаемая при подкожном введении гепарина низкая биоусвояемость, потенциально опасные осложнения (некроз кожи, остеопороз, тромбоцитопения), необходимость тщатель# ного лабораторного контроля часто ограничивают его применение.

Справедливости ради надо сказать, что наш многолетний, более 20 лет, опыт работы с гепарином как при лечении инфаркта миокар# да, так и при лечении сепсиса, пневмоний, астматического статуса, нестабильной стенокардии, ОНМК и т.д. показал при надлежащем контроле высокую эффективность и достаточную безопасность стан# дартного гепарина.

Тем не менее отмеченные недостатки стандартного гепарина по# служили поводом для разработки его низкомолекулярных форм (клек# сан, фрагмин и др.). Они образуются путем ферментной или хими# ческой деполимеризации полисахаридных фрагментов стандартного

60

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

гепарина. Низкомолекулярные фракции обладают способностью к нейтрализации фактора Ха, не влияя на инактивацию тромбина ан# титромбином ІІІ. Антитромботическое действие таких фракций не меньше, чем стандартного гепарина. Одновременно они обладают продолжительной антикоагулянтной активностью, высокой (до 90 %) биодоступностью при подкожном введении, их применение сопровождается низкой частотой возникновения тромбоцитопений и остеопороза. Приведенные свойства низкомолекулярных гепари# нов обусловливают предсказуемое антикоагулянтное действие, что по# зволяет назначать эти препараты подкожно 1–2 раза в сутки.

В настоящее время в клинической практике используется несколько препаратов низкомолекулярных гепаринов, которые отличаются мо# лекулярной массой и способностью к нейтрализации фактора Ха.

Наиболее изучены дальтепарин, эноксапарин, надропарин. Препа# раты отличаются способом получения, средней молекулярной мас# сой, соотношением активности против Ха и ІІа, поэтому они не взаимозаменяемые. Мы в своей работе при лечении критических со# стояний предпочитаем назначать надропарин.

Надропарин (фраксипарин)

Выраженная активность в отношении фактора Ха и слабая актив# ность в отношении фактора ІІа, т.е. для этого препарата характерна антиагрегантная активность, что обусловливает антитромботический эффект, профилактическая доза 0,3 мл в сутки.

Лечебная доза колеблется от 0,3 мл в сутки до 0,6–0,9 мл в сутки. Доза зависит от лечебных целей и веса пациента. Соотношение антиагрегантной и антикоагуляционной активности 1 : 1.

Эноксапарин (клексан)

Аналогичен надропарину. Профилактическая доза 0,2 мл в сутки. Лечебная доза может быть увеличена до 0,8 мл в сутки.

Дальтепарин (тропарин)

Антикоагулянт прямого действия, компенсирует процессы ги# перкоагуляции. В комплексе с антитромбином ІІІ оказывает значи# тельное ингибирующее влияние на фактор свертывания Ха. Таким образом, обладает в основном антиагрегантной активностью. Эф# фект после подкожного введения достигается через 2–4 часа.

Разовая доза 0,5 мл, кратность введения 1 раз в сутки. Применяется только для профилактики тромбоэмболий.

Антитромбин ІІІ (кибернин)

Препарат представляет собой концентрат антитромбина ІІІ и идентичен кофактару гепарина.

61

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

Применяют при врожденной недостаточности антитромбина ІІІ

для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Ки# бернин используют для терапии приобретенной недостаточности ан# титромбина ІІІ при тяжелых нарушениях функции печени, желтухе, циррозе, коагулопатиях, истощениях различного генеза, гемодиали# зе, интенсивном плазмаферезе.

Для профилактики 1000–15 000 МЕ в день. Для лечения началь# ная доза 1000–2000 МЕ в день, затем 2000–3000 МЕ в день (500 МЕ каждые 4–6 часов или капельно).

Кальципарин (гепарин#кальций)

Антикоагулянт прямого действия. Действие препарата обуслов# лено взаимодействием гепарина с антитромбином, что приводит к нейтрализации тромбина, уменьшает все реакции коагуляции.

Применяется в основном для профилактики и лечения тромбо# эмболий и тромбогенных состояний.

Эффект при внутривенном введении достигается мгновенно, при подкожном — начало действия через 30–60 минут, продол# жительность — 2–2,5 часа.

Представленный вашему вниманию материал, несмотря на свою сложность, свидетельствует о том, что патология гемостаза в различных его проявлениях является ведущей практически при всех заболеваниях и повреждениях и ее необходимо корригировать, начиная уже с догос# питального этапа. От ваших знаний, умения и желания помочь пациен# ту очень часто зависит течение заболевания, развитие осложнений и, в конечном итоге, не только жизнь больного, но и качество его жизни.

И в заключение несколько слов о наиболее часто встречающихся терминах при патологии гемостаза.

Тромбозы и эмболии

Тромбоз — местное образование сгустков крови, полностью или частично закрывающих просвет сосуда и приводящих к нарушению кровообращения, развитию ишемии и/или некрозов.

Эмболия — занос в различные сосудистые бассейны частиц тром# бов или тканей, воздуха, капель жира и т.д.

Отличительной особенностью эмболии является быстрое развитие клинической картины. При тромбозе начало обычно более медленное.

В клинической практике, к сожалению, не всегда возможно диффе# ренцировать одно патологическое состояние от другого. В связи с этим принят термин «тромбоэмболия», или «тромбоэмболические осложнения». Под последним понимают главным образом тромботический процесс, так как он встречается намного чаще, чем эмболия, источни# ком которой в большинстве случаев бывает внутрисосудистое тромбо# образование. В то же время при эмболии сосуда тромботическими мас#

62

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

Основные антитромботические препараты и показания к их применению

(Ю.Б. Белоусов с соавт., 1994, с нашими дополнениями, 1998)

63