Meditsina_neotlozhnykh_sostoyany_1

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

Приведенные системные изменения в организме при агрессии на# глядно подтверждаются на примере такого грозного заболевания, как сепсис. В настоящее время можно утверждать, что инфекционное на# чало само по себе не является непосредственной причиной патологи# ческих сдвигов, характерных для сепсиса. Эти изменения возникают как результат ответной реакции организма на инфекционную агрес# сию. В зарубежной литературе возник новый термин, характеризую# щий такое состояние организма, — синдром системного воспалитель# ного ответа. В основе ССВО лежит: активация системы коагуляции и тромбоцитов с последующей агрегацией и реакцией высвобождения, активация нейтрофилов, их агрегация, дегрануляция, высвобождение свободных радикалов и протеаз, активация синтеза АК с образовани# ем тромбоксана и лейкотриенов. Последние, в свою очередь, вместе со свободными радикалами подавляют функцию лимфоцитов, а сле# довательно, иммунный ответ, как следствие этих процессов повреж# дается эндотелий. Эти изменения не только приводят к повреждению органа#мишени (чаще всего легких), но и изменяют или подавляют гомеостаз. Это, в свою очередь, активизирует САС, истощаются АО, происходит вспышка СРО, нарастает гиперкоагуляция, гипоксия и т.д., то есть возникает синдром взаимного отягощения.

Не менее важное значение в развитии критических состояний имеют нарушения не только процесса транспорта энергетических суб# стратов и кислорода, но и их образования. В результате этого в орга# низме в ответ на повреждение развивается, с одной стороны, энерго# дефицитное состояние (гипоэргоз), с другой — гипоксия.

Впервые в клиническую практику термин «гипоэргоз» ввели С.Н. Ефуни и В.А. Шпектор (1986 г.). Под энергетической недоста# точностью они понимали «несоответствие между потребностью орга# низма (или органа#мишени) в энергии и тем ограниченным количе# ством АТФ, которое может в данный момент использоваться для под# держания структурной целостности и функциональной активности ткани или органа».

Тяжесть течения и исход критического состояния связаны не толь# ко с истощением энергетических ресурсов клетки органа#мишени или всего организма, что бывает чаще всего, но и с тяжелой формой ги# поксии, с которой часто начинается травма организма, или она (ги# поксия) возникает во время развития патологического процесса.

В 1986 г. С.Н. Ефунин и В.А. Шпектор, позднее Р.В. Сечча (1987 г.) предложили рассматривать критические заболевания с позиций энер# гетического обеспечения. По мнению авторов, энергодефицит (ги# поэргоз) может возникать не только как следствие, но и в виде недо# статочного количества субстратов окисления в клетке (так называе# мый субстратный гипоэргоз) или ферментативного гипоэргоза при

24

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

ингибировании клеточных ферментов при нормальном или повышен# ном РО2.

Чаще всего мы встречаемся с энергодефицитом в результате ги# поксии или вследствие недостаточного количества субстратов окис# ления в клетке.

Исходя из вышеизложенного, гипоксия является одной из основ4 ных причин нарушений метаболизма и функции клетки в условиях тя4 желого повреждения организма. Это связано с тем, что в основе этих нарушений лежит недостаточность митохондриального окислитель# ного фосфорилирования главной энергообразующей системы.

В общем виде гипоксию можно определить как состояние клет# ки, развивающееся при несоответствии продукции энергии в ходе окислительного фосфорилирования энергетическим потребностям клетки (органа).

Дефицит энергии, а точнее АТФ, лежащий в основе любого вида гипоксии или критического состояния, приводит к качественно од# нотипным метаболическим и структурным сдвигам в различных орга# нах и системах.

Если сравнить изменения в организме, возникающие в результа# те гипоксии или при агрессивном (стрессорном) повреждении, то об# ращает на себя внимание общность патологических процессов, вклю# чающих активацию СРО, симпатоадреналовой системы, ренин#ан# гиотензин#альдостероновой системы, нарушения в системе РАСК, вы# работку цитокинов, NO и многое другое. Как в том, так и в другом случае возникает дефицит энергии, который приводит, вместе с дру# гими патологическими сдвигами, к аутоканнибализму с последующей в ряде случаев гибелью организма или переходу острого состояния в истощающее, хроническое. В тех же случаях, когда «метаболический запас» организма достаточен, наступает выздоровление.

Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что при развитии гипоксии происходит уменьшение концентрации АТФ, недоокисле# ние свободных жирных кислот, активизация анаэробного гликолиза. Последнее частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата, развитие ацидоза и прогрессирующее собственное ингибирование. Возникший энергодефицит как при ги# поксии, так и при повреждении способствует накоплению Са2+ в ци# тозоле клеток, с одновременным усилением проникновения Са2+ из# вне в клетку. Происходит «закачка» Са2+ в митохондрии, на что, вме# сто синтеза АТФ, тратится остаточная полезная энергия, вырабаты# ваемая в ходе митохондриального окисления.

Таким образом, возникает порочный круг: недостаточная энер# гопродукция в митохондриях при гипоксии обусловливает развитие многообразных неблагоприятных сдвигов, нарушающих функции ми#

25

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

тохондрий и приводящих к еще большему энергодефициту, что в ко# нечном итоге вызывает необратимые повреждения и гибель клеток.

Одним из самых эффективных и перспективных путей профилак# тики и терапии гипоксических повреждений, а следовательно, лече# ния критических состояний является применение антигипоксантов — фармакологических препаратов, предупреждающих гипоксические нарушения путем поддержания и повышения энергопродукции в си# стеме митохондриального окислительного фосфорилирования. К этим препаратам можно отнести гутимин, амтизол, олифен.

Это один путь. Другой заключается в применении милдроната, препарата, который «переключает» образование энергии с окисления свободных жирных кислот на окисление сахаров. Особенностью это# го процесса является сохранение продукции АТФ при меньших за# тратах О2, т.е. в условиях гипоксии. Немаловажным преимуществом милдроната перед другими антигипоксантами является то, что этот препарат способствует эффекту прекондиционирования, т.е. трени# ровки к гипоксии с одновременной выработкой оксида азота, что спо# собствует снижению ОПСС.

С учетом вышеизложенного нами предлагается так называемая недифференцированная терапия, направленная на профилактику и лечение патологических проявлений системного ответа организма как на уровне центральных регулирующих систем, так и на уровне клетки.

Блокада центральных стрессреализующих систем. Физиологи# ческими ограничителями стрессреализующих систем являются дофа# мин, серотонин, система ГАМК. Применение оксибутирата натрия, казалось бы, является оптимальным решением вопроса, однако не# значительная передозировка этого препарата приводит к возник# новению судорожного синдрома, угнетению сознания, выраженной миорелаксации. Последнее способствует значительному подавлению функций внешнего дыхания, а следовательно, усугублению гипоксии. С учетом этого целесообразно применение вальпроата натрия, янтар# ной кислоты, ноотропов, фенибута. Эти препараты способствуют фи# зиологическому увеличению содержания ГАМК в ЦНС и органах# мишенях и оказывают выраженное защитное действие. Ограничение катехоламинового повреждения также является важной задачей. Для этой цели целесообразно применение бета#блокаторов, а по данным ряда авторов, миофидрина — препарата, оказывающего положитель# ные разносторонние эффекты, основным из которых является вытес# нение адреналина из рецепторов, а следовательно, уменьшение его повреждающего действия.

Восстановление нормального функционирования системы гемостаза

(сосудистая стенка, тромбоцит, эритроцит, лейкоцит). Наиболее опти# мальным, с нашей точки зрения, является применение лекарственных

26

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

препаратов из группы биофлаваноидов. К ним можно отнести троксе# вазин, венорутон, кверцетин, корвитин, пикноженол. В их пользу го# ворят следующие фармакологические свойства: защита сосудистой стенки от повреждения, увеличение синтеза простациклина, артери# альное спазмолитическое действие, венотонизирующий эффект, бло# када агрегации тромбоцитов, выраженное антиоксидантное действие и т.д. Биофлаваноиды — одни из немногих лекарственных препаратов, которые блокируют агрегацию лейкоцитов, их активацию, образова# ние лейкоцитарных пробок и синтез лейкотриенов. Параллельно целесообразно назначение гепарина или его современных аналогов (клексан) для стабилизации коагуляционного гемостаза, при отсутствии биофлаваноидов назначаются дезагреганты различных классов. Наш опыт свидетельствует о высокой эффективности комбинированного применения низкомолекулярных гепаринов и плавикса.

Блокада повреждающего действия продуктов избыточной активации СРО4ПОЛ и синдрома реперфузии (или блокада периферических стресс# реализующих систем). К антиокислителям (антиоксидантам) можно отнести множество лекарственных соединений, функция которых зак# лючается в торможении СРО#ПОЛ. Различают собственно биоанти# окислители (токоферолы, убихиноны, серосодержащие соединения, препараты селена, группа фенозанов, ионолы и др.) и вещества, ко# торые сами слабо или вообще не тормозят СРО, но потенцируют дей# ствие АО.

По механизму действия различают следующие группы АО:

—антирадикальные ингибиторы (фенолы);

—антиокислители, разрушающие перекиси (серосодержащие);

—вещества#тушители (токоферолы и каротиноиды).

При включении антиокислительных препаратов в комплекс средств интенсивной терапии необходимо учитывать различные точ# ки приложения в процессе СРО#ПОЛ и использовать их на разных уровнях с учетом их синергизма. Эффективность сочетанного дей# ствия двух антиоксидантов значительно превышает сумму действия антиокислителей, назначенных отдельно. Эффект наиболее вероятен, если оба биоантиокислителя предохраняют друг друга, что обеспечи# вается различием механизма их действия. Так, ингибитор обрывает цепи, тормозит образование перекисей и предохраняет антиокисли# тель, разрушающий перекиси. В то же время антиокислитель, разру# шающий перекиси, уменьшает число образовавшихся радикалов и защищает ингибитор. Таким оптимальным сочетанием, на наш взгляд, является сочетание токоферолов (вит. Е) с сульфидсодержащими пре# паратами (ДМСО, унитиол). Витамин Е, обладающий высокой ради# кальной активностью, нейтрализует находящиеся в тканях и органах перекиси, но оказывает слабое действие на ранние этапы СРО — за#

27

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

рождение и разветвление цепей. Серосодержащие антиоксиданты, на# против, оказывают максимальное действие в блокировании процес# сов переокисления на стадии развития и зарождения цепей и защи# щают ингибитор от разрушения. Наш собственный опыт примене# ния такой комбинации (витамин Е — ДМСО) показал высокую эф# фективность при лечении ОИМ, ОНМК, ПНМК, нестабильной сте# нокардии, ожоговой травмы и ряда других острых патологических процессов. Следует отметить целесообразность включения в эту ком# бинацию биофлаваноидов.

Приведенные выше патогенетические механизмы, лежащие в ос# нове «полома», имеют, как и их терапия, универсальный характер, что дает основание говорить о системном ответе организма, и чем рань# ше мы поймем это и начнем проводить так называемую недифферен#

28

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

цированную терапию, элементы которой приведены выше, тем эф# фективнее будет кратковременная адаптация, что, естественно, умень# шит смертность, количество фатальных осложнений, улучшит про# гноз «полома».

Впродолжение прочитанной вам лекции позвольте остановиться еще на одной проблеме — общие закономерности патологии сердца.

Врамках этого небольшого сообщения невозможно осветить все многочисленные особенности общей патологии миокарда, поэтому остановимся только на некоторых из них.

Анализ клинического материала, биохимических исследований и, естественно, данных литературы позволяет говорить, что жизнедея# тельность индивидуума в норме и при развитии патологических процес# сов осуществляется на основе сравнительно небольшого числа реакций организма. Примером может служить теория функциональной системы П.К. Анохина (1935), теория общего адаптационного синдрома Г. Селье (1925), попытки А.Д. Сперанского (1935) создать теорию построения медицины. Эти теории в настоящее время нашли свое подтверждение и позволили сформулировать и разработать общие или системные зако# номерности функционирования организма и/или органа#мишени при той или иной патологии. Существуют типовые механизмы развития раз# личных патологических процессов, в основе которых лежит нарушение адаптивных реакций. Такой общий подход на первый взгляд кажется странным, но выявление общих закономерностей функционирования органов и систем является базой разработки единых принципов диагно# стики, терапии и профилактики болезни.

Сэтой точки зрения, если вдуматься в ситуацию, нельзя говорить

отромбоэмболии легочной артерии, нужно говорить о тромбоэм# болической болезни, так как в основе этого процесса лежит патоло# гия гемостаза — внутрисосудистое свертывание крови и внутрисосу# дистое тромбообразование. Точно так же, наверное, неправомочен диагноз рака желудка, легких и т.д., нужно и можно говорить о рако# вой болезни с локализацией опухоли в таком#то органе#мишени. Ведь говорим же мы «ишемическая болезнь», подразумевая нарушения ли# пидного обмена практически во всем артериальном русле, в результа# те которого поражаются артериальные сосуды мозга, нижних конеч# ностей, мезентериальные и т.д. Такой общий подход позволяет назна# чать адекватную терапию, которая воздействует не локально, а на це# лый ряд систем. В последнем случае мы назначаем зокор или другие статины, которые стабилизируют атеросклеротическую бляшку не только в коронарных сосудах, но и в сонных артериях, аорте, мезен# териальных артериях и т.д.

Вначале 80#х годов была опубликована очень интересная и зна# чимая монография В.С. Паукова и В.А. Фролова «Элементы теории

29

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

патологии сердца», в которой авторы описали основные закономер# ности реакций сердца в условиях развития в нем различных процес# сов независимо от этиологии, предположили основные и компенса# торно#приспособительные механизмы реакции сердца.

Естественно, что прошедшие 20 лет существенно изменили не# которые представления о происходящих в миокарде изменениях, но принцип остался тот же. Анализ собственных клинических наблюде# ний за больными с патологией миокарда, данных литературы, ряда экспериментов, проведенных совместно с Институтом нейрофизио# логии и высшей нервной деятельности РАН, позволил сформулиро# вать представление о поведении миокарда при сепсисе, миокардите, острой коронарной недостаточности, миокардиодистрофии, гипер# тонической болезни и т.д.

Общим механизмом различных повреждений и адаптации серд# ца является то, что конечные этапы болезни на клеточном и молеку# лярном уровне взаимосвязаны, и вместе с тем разнообразные комби# нации этих повреждений определяют специфику ее течения у каждо# го конкретного пациента.

Что же является общим в патогенезе повреждения? На наш взгляд, к этим факторам нужно отнести гипоксию, нарушения процессов энергетического обеспечения клеток, физико#химическое состояние и структуру мембран, внеклеточное и внутриклеточное содержание ионов и жидкости, электрофизиологические параметры кардиомио# цитов, механизмы нейрогуморальной регуляции. В основе этих и дру# гих факторов лежат процессы, связанные с нарушениями гомеостаза всего организма. В первую очередь это нарушение целостности сосу# дистого эндотелия, запуск целого каскада нарушений в гемостазе с последующим микроциркуляторным блоком и, как следствие, зна# чимые реологические нарушения крови: гиперкоагуляция, повыше# ние вязкости крови, повышение гематокрита. Одновременно возни# кает агрегация не только тромбоцитов, но и лейкоцитов с образова# нием лейкоцитарных пробок. Возникшая гипоксия стимулирует ак# тивизацию свободнорадикального окисления, продукты которого не только повреждают сосудистый эндотелий и форменные элементы крови, усугубляя коагуляционные нарушения, но и приводят к нару# шению функции органа#мишени, то есть миокарда. Эти нарушения вызывают так называемый медиаторный, или цитокиновый, взрыв. Изучение содержания цитокинов у больных кардиальной патологией выявило повышение продукции фактора некроза опухоли и γ#ИФ, α# ИЛ#1 у больных острым инфарктом миокарда, острым миокардитом, дилатационной и гипертрофической кардиопатией, стенокардией. Указанные цитокины ответственны за повреждение сосудистого эн# дотелия и агрегацию форменных элементов крови. ИЛ#1 и ИЛ#2 от#

30

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

вечают за патологию системы гемостаза независимо от причины уве# личения их продукции. Повышение продукции различных процес# сов, в частности, в миокарде является неспецифическим воспалитель# ным ответом на гипоксию, ишемию, другие повреждения. Наруша# ется функция мембран клеток, их реакция, обменные процессы меж# ду клеткой и внеклеточной средой, и в конечном итоге наступает ги# бель органа#мишени.

Происходящие нарушения обусловливают патологические сдви# ги в электролитном балансе.

Столь необходимые клеткам К+ и Mg2+ уходят из клетки, в клетках накапливается избыточное количество Na+ и Ca2+, и, как следствие, возникает контрактура миокарда и его электрическая нестабильность.

Если эти патологические сдвиги сопоставить с клиникой различ# ных заболеваний миокарда, то ведущими симптомами являются боль вследствие гипоксии, нарушения ритма в результате нарушений ион# ного баланса и, конечно же, сердечная недостаточность в том или ином виде. Практически у всех больных с указанной патологией определя# ется гиперкоагуляция, признаки нарушений микроциркуляции. Ак# туальная сегодня проблема диагностики и лечения «спящего и оглу# шенного миокарда» у больных с коронарной недостаточностью в силу единых патогенетических механизмов повреждения должна быть ак# туальной для миокардита, гипертрофической и дилатационной кар# диопатии, гипертонического сердца, а возможно, и других органов и систем, например, при нарушениях мозгового кровообращения в виде «спящего или оглушенного» мозга.

Подтверждением сказанного может служить и общность прин# ципов терапии. Практически все больные независимо от этиологии возникновения повреждения/заболевания сердца получают следую# щие лекарственные препараты: антикоагулянты (гепарин, фраксипа# рин, клексан и т.д.), глюкозу с инсулином и калием, а с учетом после# дних разработок — и магний. Эта комбинация обладает анаболичес# ким действием, восстанавливает ионное равновесие в клетке и ее энер# гетический баланс, предотвращает возникновение аритмии или яв# ляется оптимальным фоном для назначения других антиаритмиков. В подавляющем большинстве случаев назначаются бета#блокаторы, комбинации антиоксидантов, витаминов и в обязательном порядке — дезагреганты. Примером может также служить предуктал, неотон, милдронат, которые назначают и при ИБС, и при токсическом пора# жении миокарда, и при сепсисе. В то же время лечение этих заболева# ний невозможно без специфической терапии, характерной для каж# дого страдания: миокардит — антибиотики или гормоны, инфаркт миокарда — тромболизис, тиреотоксическая кардиомиопатия — L# тироксин, бета#блокаторы и т. д., но считать специфическую терапию

31

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

«золотой пулей», которая решит все проблемы поврежденного орга# на, без учета общего ответа организма на повреждение, было бы боль# шой ошибкой. А как бы хотелось иметь эту «золотую пулю»!

После длительного периода гипоксии или ишемии в больном ми# окарде возникает восстановление кровотока и оксигенации. Это при# водит к так называемому респираторному, или оксидантному, взрыву, в основе которого лежит вспышка свободнорадикального окисления вследствие гипоксии, происходит гибель кардиоцита, появляется фе# номен невосстановленного кровотока, возникает ионный и кислород# ный парадокс. Эти процессы не только усугубляют действие повреж# дающих факторов, но и сами приводят к грубым дефектам миокарди# альной ткани. Усиливаются боли, усугубляются нарушения ритма, нарастает сердечная недостаточность. Нарушения окислительных процессов приводят к энергетическому дефициту. Накапливаются кар# диотоксические соединения, симпатомиметические агенты, умень# шается деформируемость клеток крови в коронарных сосудах, усугуб# ляется микроциркуляторная недостаточность и т.д. То есть возникает порочный круг, приводящий к гибели миокарда или, по крайней мере, к грубым нарушениям его функции.

Подобные изменения возникают не только у «чистых» кардио# логических больных, аналогичную клиническую картину со стороны миокарда мы наблюдаем у больных с политравмой, сепсисом, ожого# вой травмой, острым нарушением мозгового кровообращения. Эти данные еще раз подтверждают общую реакцию организма на болезнь, травму и единый механизм повреждения миокарда.

Действие патогенных факторов на сердце и его повреждение, как правило, сопровождается активацией реакций, направленных на уст# ранение или уменьшение степени альтернации миокарда и его послед# ствий. Совокупность этих реакций обеспечивает более или менее дли# тельное приспособление поврежденного сердца к меняющимся усло# виям его функционирования.

Механизмы адаптации клеток миокарда можно представить сле# дующим образом:

1.Компенсация нарушений энергетического обеспечения кардиомиоцитов: a) интенсификация синтеза АТФ в процессе гликолиза, а также

тканевого дыхания в неповрежденных митохондриях; б) активация механизмов транспорта энергии АТФ; в) активация механизмов утилизации АТФ. 2.Защита мембран и ферментов кардиоцитов:

a) повышение активности факторов системы антиоксидантной за# щиты;

б) активация буферных систем; в) повышение активности ферментов детоксикации.

32

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

3.Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидко4 сти в кардиомиоцитах.

4.Устранение нарушений в генетической программе кардио4 миоцитов:

a) устранение разрывов в нитях ДНК;

б) ликвидация измененных участков ДНК; в) синтез нормальных фрагментов ДНК.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутрикле4 точных процессов:

a) изменение числа функционирующих рецепторов клеток и срод# ства рецепторов клеток к регулирующим факторам;

б) изменение активности и/или содержания внутриклеточных ре# гуляторов метаболизма.

При незначительных повреждениях миокард восстанавливается сам, при больших повреждениях мы ему помогаем справиться с той или иной патологией, воздействуя на общие звенья патогенеза повреж# дения.

Приведенные общие механизмы повреждения миокарда, од# нотипные клинические симптомы, единые фармакологические под# ходы и механизмы адаптивных реакций свидетельствуют о том, что в основе ответа организма на любую патологию лежит системный от# вет, заложенный в процессе эволюции живого организма и направ# ленный на его выживание.

И в заключение этой небольшой лекции — несколько скучных, но нужных слов об адаптации.

Общность адаптивных, как и общность патологических процес# сов можно определить как развивающийся в ходе жизни процесс, в результате которого организм приобретет отсутствующую ранее устойчивость к определенному фактору внешней среды и таким об# разом получает возможность жить в условиях, ранее не совместимых с жизнью, решать задачи, ранее неразрешимые. Адаптация имеет в своей основе не только синтез нуклеиновых кислот, белков, форми# рование клеток организма или органа#мишени, но и непрерывно про# текающий процесс распада белка, разрушения структур, который на определенном этапе преобладает и приводит к смерти. Мы все время стараемся адаптироваться к климатическим, социальным факторам, к болезням, которые возникают у нас в течение жизни. В ряде случаев индивидуум на каком#то этапе своей жизни справляется с этими фак# торами, в других, при отсутствии или недостаточности адаптивных механизмов, наступает гибель. Примером может служить клиничес# кая ситуация, когда возникновение острой коронарной недостаточ# ности у молодого индивидуума, ранее не болевшего, приводит к быс# трому фатальному исходу, а у длительно болеющего ИБС пожилого

33