Meditsina_neotlozhnykh_sostoyany_1

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

сосудов при ишемии и реперфузии может способствовать и сниже# ние перфузионного давления в дистальных отделах сосудов, образо# вание лейкоцитарных пробок.

Указанные процессы позволяют считать, что при агрессии воз# никает порочный круг: активация хемотаксической активности повреж# денных (ишемизированных) тканей, аккумуляция ПМЯЛ и других клеток крови, активация в них липоксигеназного пути метаболизма АК с высвобождением ЛТ; это, в свою очередь, усиливает аккумуля# цию ПМЯЛ и, следовательно, интенсифицирует патологические из# менения в органах. Аналогичные процессы, с учетом данных литера# туры, занимают ведущее место при воспалительных, дистрофических поражениях, при ответе организма практически на любую агрессию, гипоксию, стресс, сепсис и т.д.

При различных патологических ситуациях, независимо от того, возникли они в результате какого#либо заболевания или вследствие экстремального воздействия (агрессии), практически всегда возни# кает гипоксическое состояние той или иной степени, что и определя# ет во многих случаях тяжесть и исход патологического процесса. Это связано с тем, что именно гипоксия является пусковым моментом раз# личных нарушений обмена веществ, проявляющихся на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. В основе гипоксии лежит па# тологическое окисление О2.

В организме существует два основных пути утилизации кислорода:

—оксидазный, связанный с окислением энергетических субстра# тов и реализующийся конечным звеном дыхательной цепи цитохро#

моксидазой. При этом О2 присоединяет к себе 4 электрона: в резуль# тате такого присоединения образуется Н2О. Этот путь утилизации кис# лорода сопряжен с ресинтезом АТФ и является главным источником энергии;

—оксигеназный предполагает включение одного или двух атомов кислорода в молекулу субстрата. При этом происходит образование высокотоксичных супероксиданион#радикалов перекисей, синглет# ного кислорода и т.д.

Биохимические исследования позволили выделить 6 основных факторов, способствующих переключению оксидазного пути на ок# сигеназный:

—избыток катехоламинов и продуктов их неполного окисления при стрессе (агрессии);

—избыток восстанавливаемых пиридиннуклеотидов — доноров электронов при ишемии, гипоксии и реоксигенации;

—инактивация ферментных и неферментных антиокислитель# ных систем при агрессии, острых заболеваниях, авитаминозе Е, А, С, К, старении;

14

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

15

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

16

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

—накопление ненасыщенных полиеновых липидов, легко под# верженных воздействию активных форм кислорода (ожирение);

—накопление металлосодержащих комплексов переменной ва# лентности при различных патологических ситуациях;

—инфильтрация ПМЯЛ очагов поражения.

Образовавшиеся продукты оксигеназного окисления О2 в силу своей специфики в первую очередь воздействуют на липиды, неэстерифицированные жирные кислоты, с разрушением прежде все# го фосфолипидов мембран. Этот процесс получил название «перекис# ное окисление липидов».

Вкрови накапливаются разнообразные вторичные и конечные продукты ПОЛ: диеновые конъюгаты, шиффовы основания, облада# ющие альтернирующим действием на мембраны клеток и субклеточ# ные структуры. Этому мембраноповреждающему действию способ# ствуют образовавшиеся при окислении жирных кислот спирты, кето# ны, альдегиды.

Вто же время свободнорадикальное окисление (СРО) является сложным многостадийным процессом, который крайне необходим для нормального функционирования организма, так как участвует в физиологических, приспособительных, адаптивных процессах. Но нормальное функционирование организма возможно при низкой ин# тенсивности процессов СРО. Низкий уровень обеспечивается, с од# ной стороны, ферментными системами, основными из которых яв# ляются супероксиддисмутаза (СОД), превращающая супероксидные радикалы кислорода в перекиси, каталаза, разрушающая перекиси, глутатионпероксидаза, инактивирующая перекиси, церулоплазмин и некоторые другие; с другой — наличием в организме веществ — ин# гибиторов свободнорадикального окисления – антиоксидантов. Сле# дует отметить, что способностью непосредственно реагировать с пе# рекисными радикалами обладают только антиоксиданты, причем их влияние на скорость СРО значительно превышает эффективность воз# действия других систем. Это и определяет роль антиоксидантов в жиз# ни индивидуума.

Система СРО#ПОЛ/АО хорошо сбалансирована и работает по прин# ципу обратной связи. Увеличение уровня АО приводит к торможению СРО, а это, в свою очередь, изменяет свойства липидных мембран, в них появляются легкоокисляемые фракции, что ускоряет процесс ПОЛ. При этом отмечается усиленный расход эндогенных антиоксидантов, и сис# тема возвращается к исходному состоянию. Постоянство естественной АОА служит одним из основных показателей нормального гомеостаза и является важной частью общего адаптационного синдрома Селье. Уси# лению СРО#ПОЛ отводится ключевая роль практически во всех экстре# мальных состояниях и при острых заболеваниях.

17

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

18

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

К нарушению баланса СРО/АО в сторону СРО приводит недо# статок поступления жиро# и водорастворимых антиоксидантов с пи# щей, гиподинамия, чрезмерные физическая и эмоциональная нагруз# ки, гипоксия, стрессовые ситуации (особенно «ситуация западни»), накопление хронических стресс#факторов, воспалительные процес# сы, возрастное снижение АО и многое другое. Это связано с быстрым истощением антиокислителей как таковых и антиоксидантных фер# ментов. Процессы СРО выходят из#под контроля и из физиологичес# кой нормы превращаются в грозную патологию. Это нашло подтвер# ждение в теории старения Эмануэля — Хармана, перекисной теории атерогенеза#тромбообразования В.В. Воскресенского, работах Ф.З. Ме# ерсона и др.

Особая роль отводится активации СРО#ПОЛ как стрессреализую# щего фактора при различных видах агрессии: ОКН, ОНМК, гиперто# ническом кризе, травмах, гипоксии, ишемии и т.д. В этих ситуациях происходит быстрое накопление в тканях гидроперекисей и гидрок# сильных радикалов, супероксиданион#радикалов, синглетного кис#

19

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

20

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

21

Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1

лорода, перекисей водорода, которые в первую очередь повреждают липидную мембрану клетки и, следовательно, ее рецепцию, умень# шают ее текучесть, вызывают набухание митохондрий, разобщение окислительного фосфорилирования, инактивацию тканевых фермен# тов, участвующих в дыхании и гликолизе. Они окисляют сульфгид# рильные группы белков, повреждают ДНК, нуклеотидфосфаты, за# медляют или извращают клеточное деление. Происходит нарушение функции лимфоцитов — активация лейкотриенов, тромбоциты и лей# коциты отвечают реакцией высвобождения, повреждаются клетки со# судистого эндотелия. Накапливающиеся гидроперекиси образуют трансмембранные перекисные кластеры, которые являются канала# ми проницаемости для ионов Са+, Na+. Формирование таких каналов патологической проницаемости играет важную роль в возникновении избытка кальция в клетках и реализации его повреждающего действия. Это ведет к нестабильности гемостаза и появлению внутрисосудис# того свертывания крови, тромбообразованию, а следовательно, нара# стает ишемия, гипоксия тканей, возникают иммунные нарушения. Источником увеличения СРО являются как катехоламины, накапли# вающиеся в тканях на ранних стадиях «полома», так и митохондрии, из которых при повреждении усиливается утечка гидроксильного ра# дикала. Значительный вклад в продукцию свободных радикалов в оча# ге ишемии вносят нейтрофилы, инфильтрирующие зону ишемии и пограничные участки и участвующие в фагоцитозе. Так, инфильтра# ция лейкоцитами ишемизированного миокарда наблюдается уже че# рез 4–12 часов от начала ОКН. Кроме того, активированные лейко# циты, мигрировавшие в очаг ишемии, высвобождают ряд продуктов, оказывающих цитотоксическое действие. Происходит лейкоцитарная деструкция ишемизированных клеток, которая во многом опосредо# вана активными формами О2.

Внедрение в клиническую практику различных интенсивных методов возобновления перфузии и оксигенации (применение нит# ратов и других коронаролитиков, фибринолиз, коронарная ангио# пластика, аортокоронарное шунтирование, лазерная реваскуляри# зация, антикоагулянтная терапия и т.д.) значительно увеличило число пациентов с развитием так называемого постишемического синдрома. В ряде случаев этот синдром может возникнуть даже при ретроградном кровоснабжении поврежденных тканей по венулам. В достаточном количестве случаев этот синдром сопровождается опасными для жизни аритмиями, острой сердечной недостаточно# стью, «посвежением» и/или распространением очага ишемии ми# окарда, расстройством органотканевого кровотока, микроцирку# ляции, тромбообразованием и другими соответствующими клини# ческими проявлениями. То есть восстановление адекватного кро#

22

Под редакцией проф. В.В. Никонова, доц. А.Э. Феськова

вотока в ишемизированных регионах оказывает на только защит# ный репаративный эффект, но и повреждающий, с возможным фатальным исходом.

К сожалению, этот процесс (реперфузия) не учитывается клини# цистами и при лечении заболеваний, сопровождающихся гипоксией и ишемией. Ишемия и реперфузия всего организма наблюдается при устранении различных форм патологии системы дыхания, при эпи# зодах значительной физической нагрузки или выраженного эмоцио# нального стресса, при остром нарушении мозгового кровообращения, синдромах длительного сдавления или раздавливания, при примене# нии нормо# и гипербарической оксигенации, при проведении реани# мационных мероприятий и в постреанимационном периоде. Вполне естественно, что при реперфузии возникают повреждения не только организма в целом, но и органа#мишени.

Анализ биохимических сдвигов отчетливо показал, что основой этого синдрома является кислород, который для тканей, находящих# ся в гипоксии#ишемии, является повреждающим агентом, так как воз# никает ситуация гипероксии. В основе кислородного повреждения при синдроме реперфузии лежит вспышка свободнорадикального окисления со всеми вытекающими последствиями.

В частности, реперфузионный кардиальный синдром возникает как следствие большего или меньшего увеличения объема перфузии в ветвях ранее окклюзированной коронарной артерии. Степень вы# раженности биохимических и клинических проявлений зависит от степени и длительности гипоксии или ишемии миокарда, а также объема участка миокарда, подвергшегося ишемии/реперфузии. То есть чем раньше начато лечение, тем короче и менее выражен реперфузи# онный синдром. При кратковременных эпизодах ишемии (стенокар# дия, восстановление кровотока в первый час после окклюзии) можно говорить о раннем реперфузионном периоде. Восстановление крово# тока в более поздние сроки позволяет говорить о поздней реперфу# зии. В этом же случае будут более выражены клинические проявле# ния. Однако известны случаи реперфузионного повреждения миокар# да у больных даже после приема одной таблетки нитроглицерина. Оче# видно, это зависит от площади ишемического очага и адаптивных возможностей органов#мишеней.

Реперфузионный синдром, возникший в результате кратковре# менного спазма коронарной артерии, называют постишемическим. Если кровоток сразу восстановить не удалось и возникает разная сте# пень ишемии в различных участках пораженного миокарда, говорят о постокклюзионном ишемически#реперфузионном синдроме мио# карда. Аналогичная ситуация происходит и при реоксигенации (ре# перфузии) других органов#мишеней и организма в целом.

23