70.Генеративные мутации.

Изменения наследственной программы половых клеток человека приводят к рождению потомства с различными наследственно обусловленными болезнями, в зависимости от ранга мутаций — геннымиилихромосомными.

Различные генные мутации по-разному сказываются на жизнеспособности организма, причем в случае их рецессивности они могут долго не проявляться фенотипически у потомков. Хромосомные перестройки и геномные мутации приводят к выраженным отклонениям в развитии и часто являются причиной гибели организма на разных стадиях его онтогенеза, обычно в раннем эмбриогенезе. В значительной степени именно этими мутациями определяется высокий процент (15%) прерывания диагностированных беременностей.

Триплоидии плода,как правило, приводят к прерыванию беременности на ранних стадиях, однако описано очень небольшое число случаев живорождения триплоидов.Анэуплоидияпо разным хромосомам встречается как в материале абортусов, так и у рожденных детей. Некоторые анэуплоидий несовместимы с жизнью. Так, трисомия по 16-й хромосоме обнаруживается только в материале абортусов. В то же время у человека известны синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом, характеризующиеся разной степенью жизнеспособности.

Наиболее частым хромосомным заболеванием у человека является синдром Дауна,обусловленный три-сомией по 21-й хромосоме, встречающийся с частотой 1—2 на 1000 (рис. 4.3). Примерно в 60% случаев трисомия 21 является причиной гибели плода, около 30% родившихся умирает на первом году жизни. Еще 46% не переживает Злетний рубеж, однако иногда люди с синдромом Дауна доживают до значительного возраста (рис. 4.4), хотя в целом продолжительность их жизни сокращена. Применение эффективных противомикробных препаратов позволяет несколько увеличить продолжительность жизни таких больных. Трисомия 21 может быть результатом случайного нерасхождения гомологичных хромосом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую —21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому (рис. 4.5).

Среди других аутосомных трисомий известны трисомии по 13-й хромосоме — Синдром Патау(рис. 4.6), а также по 18-й хромосоме —синдром Эдвардса(рис. 4.7), при которых жизнеспособность новорожденных резко снижена. Они гибнут в первые месяцы жизни из-за множественных пороков развития. Применение методов дифференциального окрашивания хромосом позволило открыть три новых синдрома, обусловленных трисомиями по 8, 9 и 22-й хромосомам, при которых также наблюдаются тяжелые комплексные пороки развития (рис. 4.8).

Достаточно часто у человека встречаются анэуплоидии по половым хромосомам(рис. 4.9—4.11). В отличие от анэуплоидии по аутосомам дефекты умственного развития у больных выражены не столь отчетливо, у многих оно в пределах нормы, а иногда даже выше среднего. Вместе с тем у них постоянно наблюдаются нарушения развития половых органов и гормонозависимого роста тела. Реже встречаются пороки развития других систем. Относительно благоприятные последствия увеличения числа Х-хромосом, видимо, связаны с возможностью компенсации дозы соответствующих генов благодаря естественной генетической инактивации этих хромосом, а также мозаичному характеру такой инактивации.

Среди анэуплоидных синдромов по половым хромосомам моносомияХ (ХО) (синдром Шерешевского — Тернера) встречается много реже, чемтрисомияX,синдром Клайнфельтера(XXY, XXXY), а также XYY, что указывает на наличие сильного отбора против гамет, не содержащих половых хромосом, или против зигот ХО. Это предположение подтверждается достаточно часто наблюдаемой моносомией Х среди спонтанно абортированных зародышей. В связи с этим допускается, что выжившие зиготы ХО являются результатом не мейотического, а митотического нерасхождения, или утраты Х-хромосомы на ранних стадиях развития (см. рис. 4.9). Моносомии YO у человека не обнаружено.

Из синдромов, связанных со структурными аномалиями хромосом, известен транслокационный синдром Дауна(см. рис. 4.5), при котором число хромосом в кариотипе формально не изменено и равно 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована на одну из акроцентрических хромосом. При транслокации длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю развиваетсяхронический миелолейкоз.При делении короткого плеча 5-й хромосомы развиваетсясиндром кошачьего крика,при котором наблюдаются общее отставание в развитии, низкая масса при рождении, лунообразное лицо с широко расставленными глазами и характерный плач ребенка, напоминающий кошачье мяукание, причиной которого является недоразвитие гортани (рис. 4.12).