Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4922_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
- 21 -
Приобретенная после рождения
Преимущественное поражение
лимфоидных и железистых органов
(лимфоаденопатия, сиалоденит,
мононуклеозоподобный синдром)
Заражение плода в первом триместре, как правило, заканчивается
антенатальной гибелью и абортом. Для второго семестра характерно
развитие структурных аномалий развития нервной системы, которые в
значительной степени ограничивают не только возможности слуховой
коррекции ребенка, но и вообще их полноценное существование. Для III
триместра характерны преимущественно функциональные расстройства
нервной системы, но они, как правило, уже не носят критический характер и
позволяют участвовать ребенку в программах реабилитации [25]. Именно эта
группа больных и являются довольно распространенной категорией
кандидатов на выполнение кохлеарной имплантации. В случае заражения
ребенка ЦМВ после рождения в подавляющем большинстве случаев
выраженных нарушений функционирования нервной системы не происходит,
клинические проявления ограничиваются признаками персистенции вируса в
лимфоидных и железистых органах.
Клинически при ЦМВ-инфекции может развиваться как полная глухота
с момента рождения, так и сенсоневральная тугоухость более легких
степеней. 10 % детей с врожденной сенсоневральной тугоухостью, а также 35
% детей с отсроченной тугоухостью имеют данные за наличие врожденной
ЦМВ-инфекции. Примерно у 10 – 15 % детей с врожденной ЦМВ-инфекцией
выявляются нарушения слуха, причем после перенесенной острой стадии
инфекции примерно у 30 – 40 %, а также у 5 – 7 % у детей с латентным
течением. Возможно даже рождение ребенка с изначально не нарушенным
слухом, однако клинические проявления тугоухости могут наблюдаться
отсрочено, в том числе и через несколько лет (до 5 – 6) после рождения [2, 6,
7]. Поэтому такие дети часто пропускаются скрининговыми программами
https://t.me/medicina_free
- 22 -
проверки слуха. Однако, важной характерной особенностью тугоухости при
ЦМВ-инфекции является её прогрессирующее течение. Что по мнению
многих авторов позволяет выявить необходимость динамического
наблюдения за состоянием слуха у пациентов с врожденной ЦМВ-
инфекцией, даже после прохождения ими программ слухоречевой
реабилитации [6].
В течение последних нескольких лет в научной литературе стали
появляться сведения о тесной связи ЦМВ с генетическими нарушениями. В
частности, в контексте расстройств слуховой функции было отмечено, что
мутагенность вируса ЦМВ способствует увеличению частоты мутаций в гене
USH2A, а также гене GJB2 [99]. Данные обстоятельства позволяют
расценивать ЦМВ-инфекцию как интегральную инфекционно-генетическую
этиологию врожденной тугоухости.
С целью диагностики наличия ЦМВ-инфекции используют
серологические и молекулярно-генетические тесты. В диагностике
врожденной ЦМВ-инфекции в качестве материала для исследования можно
использовать кровь, мочу, слюну, спинномозговую жидкость. Однако уже
спустя несколько месяцев после рождения достоверной диагностической
ценностью обладает только кровь [112]. Наиболее показательным является
выполнение иммуноферментного анализа (далее – ИФА), при котором
обнаруживаются Ig M и Ig G. Выявление Ig M к ЦМВ в течение первых дней
жизни доказывает наличие врожденной инфекции плода, так как данные
антитела не проходят через плацентарный барьер и не могут мигрировать из
организма матери [36]. Более того, особенности иммунного ответа при ЦМВ-
инфекции, который часто ассоциирован с иммунодефицитными состояниями,
накладывает определенные ограничения на применение серологических
методов в виду неоднозначности интерпретации результатов [114].
Гораздо более достоверными данными, с помощью которых можно
установить и/или подтвердить наличие врожденной ЦМВ-инфекции,
являются молекулярно-генетические методы исследования, при которых
https://t.me/medicina_free
- 23 -
производится обнаружение ДНК вируса в биоматериале [75]. Золотым
стандартом диагностики врожденной ЦМВ-инфекции является обнаружение
ДНК вируса в биологических жидкостях новорожденного в течение первых 2
– 3 недель от момента непосредственного рождения [25]. Соблюдение этих
правил дают врачу основание для постановки диагноза «Врожденная
цитомегаловирусная инфекция». Проведение данных исследований на более
поздних сроках вносит существенную погрешность. В итоге возрастает
вероятность получения ложноположительных результатов [25].
Однако стоит отметить, что в случае наличия у матери, выявленной
ЦМВ-инфекции еще до беременности или во время беременности,
целесообразно производить раннюю диагностику заражения плода.
Производится пренатальное обнаружение вирусной ДНК при исследовании
биопсийного материала тканей хореона или плаценты или при исследовании
амниотической жидкости. Предиктором передачи инфекции является в
данном случае высокий титр ЦМВ в биоматериале [2].
В серии научных работ было показано, что после выявления у ребенка
врожденной инфекции целесообразно назначение этиотропного и
патогенетического лечения. В качестве таргетного лечения инфекционного
агента в Российской Федерации применяются анти-ЦМВ иммуноглобулины,
рекомбинантный интерферон α-2b [2, 25]. В странах западной Европы и
США помимо упомянутых средств одобрено применение прямых
противогерпетических лекарств – ганцикловира и валцикловира [95]. В
России их использование ограничено. Оба препарата противопоказаны к
применению у детей до 12 лет со ссылкой на неизвестные данные о
соотношении эффективности и безопасности в этом возрасте [4, 8].
Дополнительно ввиду наличия многофакторной сопутствующей патологии
назначается патогенетическая терапия с целью протезирования витальных
функций. Существуют данные о том, что вовремя назначенная
противовирусная терапия способствует остановке прогрессирования
сенсоневральной тугоухости или частично её нивелирует [25, 107]. Однако
https://t.me/medicina_free
- 24 -
при латентном течении, на которое приходится более 80 % случаев ЦМВ-
инфекции, терапия вообще не назначается [2].
На сегодняшний день уже доказано, что кохлеарная имплантация у
пациентов с врожденной цитомегаловирусной инфекцией и хорошим
потенциалом слуховой адаптации является эффективным способом
реабилитации и даже позиционируется как метод выбора [84]. Пациенты с
прелингвальной глухотой достигают хороших показателей адаптивности к
приобретенной возможности слышать, оказываются способными к
распознаванию речи и речевому развитию [117]. В научных исследованиях с
небольшими объемами выборок демонстрируется отсутствие выраженных
различий между ними и глухими пациентами с другой этиологией [117].
Однако, в исследованиях, реализованных на базе крупных клинических
центров, выполняющих большое число кохлеарных имплантаций в год
(более 200), было показано, что пациенты с врожденной ЦМВ-инфекцией
демонстрируют самые низкие показатели обучаемости и результаты
распознавания речи в отдаленном периоде наблюдения среди всего спектра
пациентов после кохлеарной имплантации [77]. Тем не менее, данный способ
компенсации потери слуха на сегодняшний день признается наиболее
оптимальным из всех других возможных у пациентов с глухотой.
Как видно из представленных выше фактов врожденная ЦМВ-инфекция
вносит существенный вклад в формирование как врожденной, так и
отсроченной сенсоневральной тугоухости различных степеней, в том числе и
глухоты, что определяет её как ведущую инфекционную этиологическую
причину в спектре.
Помимо выше рассмотренных возбудителей способность вызывать
врожденную глухоту, согласно последним исследованиям, имеется у вируса
Зика, вируса лимфоцитарного хориоменингита, а также вируса
эпидемического паротита [142]. Однако данные заболевания являются мало
актуальными для кандидатов на кохлеарную имплантацию в России в силу
нескольких обстоятельств. Вирус Зика является эндемичным для стран
https://t.me/medicina_free
- 25 -
центральной Африки, центральной и Южной Америки, а также островных
стран юго-восточной Азии. Случаи лихорадки Зика в России являются
казуистической редкостью. Вирус лимфоцитарного хориоменингита
вызывает клинически доброкачественное течение катарального
менингоэнцефалита у людей. Зафиксированные случаи глухоты были
исключительно редкими и носили в подавляющем большинстве случаев
односторонний характер поражения [142]. Вирус эпидемического партита,
как известно, наиболее часто поражает детей в возрасте от 3 до 15 лет, при
этом резидуальная глухота имеет явный постлингвальный характер.
1.2.3 Генетические причины
Все генетические причины врожденной тугоухости принято разделять
на 2 группы: синдромальные и синдромальные. Синдромальными
называются состояния, при которых глухота является составным
компонентом характерного генетического симптомокомплекса и помимо
этого сопровождается патологическими изменениями в других органах и
системах. На долю всех случаев синдромальной глухоты приходится около
15 – 20 % всей генетической этиологии [40, 95].
К несиндромальным вариантам генетической тугоухости относятся
состояния, при которых глухота является единственным изолированным
патологическим состоянием и не сопровождается нарушением
функционирования других органов и систем. Эта группа наиболее
распространенная, её удельный вес составляет до 80 % всех генетических
нарушений слуха. Основную группу несиндромальных состояний составляют
моногенные мутации [40].
1.2.3.1 Несиндромальная наследственная тугоухость
Наиболее частой мутацией, вызывающей несиндромальную тугоухость,
является мутация в гене GJB2, который кодирует белок коннексин-26 [24, 40,
146]. Эта же мутация является ведущей причиной не только среди
https://t.me/medicina_free
- 26 -
несиндромальных случаев врожденной глухоты, но и вообще самой частой её
генетической причиной, а в развитых странах этот этиологический фактор
лидирует во всей структуре врожденной глухоты. На её долю приходится по
разным данным от 60 до 70 % случаев [122].
Ген GJB2 располагается на участке 13q12.11 человеческого генома. Он
кодирует трансмембранный белок коннексин-26, который относится к
семейству белков щелевидных межклеточных контактов (gap-junction
proteins). Именно 26-ой тип коннексина экспрессируется в улитке, миокарде
и некоторых отделах ЦНС. Однако его роль в последних двух локализациях
крайне ограничена. В то время как в улитке он играет ключевую роль, так как
отвечает за формирование контакта между волосковыми клетками Кортиева
органа и дендритами нейронов спирального ганглия. Его адекватное
функционирование обеспечивает нормальную передачу электрического
импульса от структур внутреннего уха на нервное волокно слухового нерва.
При наличии мутации в гене GJB2 происходит или полная блокировка
программы формирования белка, или формируется дефектный белок с
отсутствием функционирования или наличием частичного
функционирования [109]. Тип наследования мутации GJB2 является
аутосомно-рецессивным [54].
Повреждение гена посредством мутации возможно в различных его
участках. Наиболее частым вариантом является мутация 35delG, которая
приводит к делеции одного нуклеотида гуанина (G) в положении 35
нуклеотидной последовательности. Эта мутация является широко
распространенной среди населения планеты [52]. Такие же сведения можно
найти и в отечественных исследованиях спектра мутаций в GJB2 [24].
Гомозиготное носительство мутации с данным повреждением является
наиболее тяжелой клинически, так как зачастую приводит к формированию
глухоты. Потому как при данной ситуации происходит блокировка
формирования белка коннексина-26. Такая мутация называется
инактивирующей. Помимо 35delG известны мутации 313del14, 333-
https://t.me/medicina_free
- 27 -
334delAA, L90P, V37I и IVS1+1G-A [64]. В России самой частой по данным
последних исследований является вариант 35delG [24]. При некоторых
сочетаниях из перечисленных мутаций возможно формирование так
называемого неинактивирующего наследования, при котором белок
коннексин-26 формируется, но с измененной последовательностью
аминокислот, что ухудшает его функционирование, но не выключает
передачу нервного импульса полностью. Это проявляется в формировании
врожденной тугоухости более легких степеней. Поэтому зачастую
аудиологический скрининг новорожденных пропускает пациентов с
мутациями в этом гене [111].
В серии работ было показано, что пороги регистрации КСВП
сохраняются стабильными у 90% детей с GJB2-обусловленной тугоухостью,
что позволяет уже в первые месяцы жизни ребенка определять тактику
реабилитационных мероприятий и прогнозировать результаты
слухопротезирования [50].
На сегодняшний день в качестве золотого стандарта диагностики
мутации в гене GJB2 используется молекулярно-генетический метод с
применением полимеразно-цепной реакции. В качестве исследуемого
материала обычно используют клетки буккального эпителия или же
венозную кровь [100].
Пациенты с дефектом в гене GJB2 довольно часто становятся
участниками программы «кохлеарная имплантация». Высокая эффективность
данного метода реабилитации у них была доказана неоднократно [20, 40, 95].
Объяснить данное обстоятельство можно следующими аспектами.
Рассматриваемая нами группа пациентов имеет высокую перспективность
реабилитации [143]. Это связано с изолированным поражением слуха без
какой-либо значимой патологии со стороны других органов и систем. В
серии научных исследований было показано, что у таких пациентов
имеющееся генетическое нарушение не приводит к структурным или каким-
либо прочим, помимо тугоухости, функциональным нарушениям нервной
https://t.me/medicina_free
- 28 -
системы, отсутствуют вестибулярные расстройства и когнитивные
нарушения. Такие дети по своим адаптационных навыкам не отличаются от
здоровых людей их возраста [121]. В нескольких сравнительных работах по
изучению этиологического состава пациентов, которым выполнялась
кохлеарная имплантация, было установлено, что показатели способности к
обучению, результаты тестов распознавания речи в краткосрочной и
долгосрочной перспективе были наилучшими в исследуемом массиве [33].
Для таких пациентов критическим критерием качества слухоречевой
реабилитации оставались лишь сроки оперативного вмешательства. У
пациентов с врожденной глухотой, прооперированных в течение первых 3
лет жизни, результаты тестов разборчивости речи отличались в лучшую
сторону от результатов соответствующих пациентов с другой этиологией.
Однако выполнение оперативного вмешательства позже 3-летнего возраста
нивелировала данные различия [24, 33]. Поэтому своевременное выявление
причин врожденной глухоты и проведение реабилитационных мероприятий у
детей с мутацией в гене GJB2 способствует качественной слуховой,
психологической и социальной адаптации, позволяет большинству таких
детей реализовать свои когнитивные навыки и в последующем проходить
полноценное обучение в образовательных учреждениях общего профиля [9].
Среди моногенных мутаций также принято отдельно выделять мутацию
в гене GJB6, который кодирует коннексин-30 и ответственен как за
формирование несиндромальной тугоухости, так и за формирование
синдрома Клоустона, а также в гене SLC26A4 (DFNB4), который кодирует
анионный транспортер, ответственный за перекачку аниона хлора в
структурах внутреннего уха. Другие моногенные мутации, связанные с
врожденной глухотой, встречаются достаточно редко, поэтому являются
плохо изученными [95].
Вторую наиболее весомую составляющую в группе генетических
причин врожденной глухоты по данным некоторых эпидемиологических
исследований составляют случаи синдромальной глухоты. Ввиду их
https://t.me/medicina_free
- 29 -
большого разнообразия в данной работе будут рассмотрены только самые
актуальные из них.
1.2.3.2 Синдромальная наследственная тугоухость
Синдром Ашера (Ушера, англ. – Usher) является генетическим
заболеванием с аутосомно-рецессивным механизмом передачи и частотой
появления 4 на 100 000 новорожденных. Клинически он проявляется в
сочетании нарушения функции внутреннего уха – тугоухости высоких
степеней или глухоты, вестибулярных нарушений и пигментного поражения
сетчатки (ретинита) [92]. Синдром Ашера принято классифицировать по
вариантам его клинического проявления на три типа [58, 104]. Синдром
Ашера I типа: сочетание врожденной глухоты, вестибулярной арефлексии и
клинического проявления прогрессирующей дистрофии сетчатки, которая
развивается в течение первого десятилетия жизни. В его развитии участвуют
6 различных генов и 9 локусов (USH1B – USH1K). Синдром Ашера II типа:
сочетание глухоты или стабильной сенсоневральной тугоухости высоких
степеней, нормальной вестибулярной функции и прогрессирующее снижение
зрения, развивающееся в течение второго десятилетия жизни. Данный
вариант развивается при поражении 3 локусов из 3 генов (USH2A, USH2C и
USH2D). Синдром Ашера III типа: сочетание прогрессирующих тугоухости,
вестибулярных нарушений и дистрофии сетчатки разной степени
выраженности. Данный тип формируется как следствие мутации 2 локусов 2
генов (USH3A и неустановленный локус гена PDZD7).
Эффективного лечения данного заболевания на данный момент не
существует. Все мероприятия, проводимые для таких пациентов,
ограничиваются протезированием утрачиваемых функций. Стоит отметить,
что в аспекте слуховой реабилитации эффективность кохлеарной
имплантации была неоднократно продемонстрирована в серии клинических
исследований [61, 89, 104]. У пациентов с синдромом Ашера отмечаются
хорошие результаты разборчивости речи в свободном поле и формировании
собственной речи [89]. В течение последних лет предприняты попытки к
https://t.me/medicina_free
- 30 -
разработке генетической терапии с использованием вирусных векторов и
олигонуклеотидов, однако данные испытания пока ограничиваются
применением терапии на лабораторных животных [104].
Синдром Пендреда является самым распространенным по данным
литературы синдромальным нарушением слуха. На его долю приходится по
разным данным от 7 до 15 % случаев врожденной глухоты в развитых
странах. Развитие синдрома Пендреда связано с мутацией гена SLC26A4,
который располагается на участке 7q31 генома и кодирует белок,
получивший название пендрин. Тип наследования – аутосомно-рецессивный
[140]. Белок пендрин является анионным котранспортером, который
экспрессируется во внутреннем ухе, щитовидной железе и нефротелии. В
щитовидной железе он отвечает за перенос иона йода, а в структурах
внутреннего уха за обмен аниона хлора на гидрокарбонатную группу.
Благодаря этому клиническая картина синдрома Пендреда объединяет
врожденную тугоухость различных степеней, в том числе и с кондуктивным
компонентом, и развитие эутиреоидного зоба в подростковом или
юношеском возрасте [103].
При выполнении компьютерной томографии височных костей у
пациентов с синдромом Пендреда часто обнаруживается аномалия Мондини
(неполное разделение улитки II типа) и расширение водопровода преддверия
(LVAS) [76]. В 66 % случаев развиваются флуктуирующие вестибулярные
нарушения [15].
В качестве способа слухопротезирования рекомендуется выполнение
кохлеарной имплантации у пациентов со сформированной глухотой или
использование безоперативных методов – современных слуховых аппаратов
у пациентов с тугоухостью меньших степеней [103, 140].
Синдром Ваарденбурга является вторым по частоте наследственным
синдромом в структуре врожденной тугоухости (до 5 % всех случаев
наследственной глухоты). Частота его реального распространения
оценивается как 1 на 42 000 новорожденных. Данная патология имеет
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана