Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4111_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
51
антикоагулянтной терапии постельный режим не уменьшает частоты
ТЭЛА. Кроме того, ранняя активизация пациента с адекватно
подобранным компрессионной трикотажем уменьшает интенсивность
выраженности симптомов ТГВ. Однако, мы придерживаемся
традиционного подхода и рекомендуем строгий постельный режим и
возвышенное положение конечности в сочетании с комперссионной
терапией на протяжении 10-14 суток, т.е. до фиксации и начала
организации тромба и исчезновения опасности его фрагментации.
Появление низкомолекулярных гепаринов позволило часть
пациентов с ТГВ лечить амбулаторно. В двух рандомизиованных
контролируемых исследованиях показано, что для части пациентов с
ТГВ амбулаторная терапия низкомолекулярными гепаринами столь же
эффективна и безопасна, как и стационарная терапия
нефракционированным гепарином внутривенно [72, 73]. Однако, для
подобного лечения необходимо выполнения ряда условий. Условия,
связанные с пациентом – низкий риск кровотечений и высокий уровень
приверженности к лечению (compliance) – т.е. способность понимать и
строго соблюдать все рекомендации врача. Условия амбулаторного
учреждения, связанные с организацией процесса обучения пациента, а
также возможность круглосуточно оказать, при необходимости,
квалифицированную помощь на дому. Важным является также
распространенность ТГВ и наличие сопутствующей патологии, но в
меньшей степени [74]. В целом считается, что 80-90% пациентов с ТГВ
могут лечиться амбулаторно [75].
7.3. Поддерживающая терапия
После снижения риска ТЭЛА в раннем периоде путем назначения
адекватной антикоагулянтной терапии, необходима поддерживающая
https://t.me/med1917
52
терапия для профилактики рецидива ВТЭ. Следует дифференцировать
раннюю и длительную поддерживающую терапию.
7.3.1. Ранняя поддерживающая терапия
Поскольку ранние рецидивы в первую очередь больше связаны с
непосредственным наличием тромба и его размерами, нежели с пациент-
ассоциированными факторами риска, то продолжительность ранней
поддерживающей терапии определяется размерами тромба. Доказано,
что для изолированного тромбоза вен голени достаточным является 6-
недельная, для бедренно-подколенного – 3-месячная, и для массивного
ТГВ с вовлечением подвздошных и нижней полой вены – 6 месячная
адекватная антикоагулянтная терапия [76]. Стандартной
поддерживающей терапией считается назначение антагонистов
витамина К (АВК) в дозе, поддерживающей Международное
нормализованное отношение (МНО, англ. - INR) в интервале 2,0-3,0.
В России зарегистрированы несколько препаратов – антагонистов
витамина К (табл. 11).
Подбор дозы антагонистов витамина К зависит от кратности
взятия анализа на МНО в начале терапии. Рекомендуется исследовать
кровь на МНО каждые 1-2 суток с коррекцией дозы препаратов.
Затруднение в подборе дозы вызывают пациенты с генетически
детерминированной гипо- или гиперчувствительностью к препаратам.
Доказано, что пациенты с мутацией гена CYP2C9 имеют более
длительный период выведения варфарина, и им требуются более низкие
дозы препарата, а при мутации гена, кодирующего молекулу VKORC,
напротив, доза варфарина может достигать 20 мг/сут [77]. Кроме того, у
пациентов с генетически детерминированным дефицитом протеина C и
S при приеме варфарина повышается риск кумаринового некроза кожи.
https://t.me/med1917
53
Поскольку в легочном русле имеется высокий эндогенный
фибринолитический потенциал, то при ТЭЛА достаточным является 3-х
месячная ранняя поддерживающая терапия, таким образом, наличие или
отсутствие ТЭЛА не является показанием для пролонгации ранней
поддерживающей терапии.
Однако, необходимо всестороннее изучение пациента и оценка его
факторов риска рецидива ВТЭ, только при уверенности в их отсутствии
можно ограничиться ранней поддерживающей терапией.
Таблица 11
Препараты антагонисты витамина К, зарегистрированные в России
Международное
непатентованное
название
Торговое
наименование
(производитель)
Длительность
развития
максимального
эффекта после
однократной
дозы
Средняя
доза
Кратность
приема
Аценокумарол
Синкумар (Ай Си
Эн Польфа Жешув
АО, Польша)
3-5 суток
4-6 мг
1 р/сут
Фениндион
Фенилин (ООО
"Фармацевтическая
компания
"Здоровье",
Украина)
24-30 ч
30-60 мг
1-2 раза в
день
Варфарин
натрия
Варфарин (ООО
Озон, Россия; ЗАО
«ФП Оболенское»,
Россия, ЗАО
«Кононфарма
продакшн»,
Россия); Варфарин
Никомед (Никомед
Дания Апс, Дания),
Варфарекс (АО
«Гриндекс»,
Латвия); Мареван
(Орион
Корпорейшн
Орион Фарма,
Финляндия)
5-7 суток
5мг
1 р/сут
https://t.me/med1917
54
7.3.2. Риск кровотечений при терапии АВК
Определяющим фактором риска кровотечений у пациентов,
принимающих АВК, является интенсивность антикоагулянтного
эффекта, длительность терапии и применение сопутствующих
препаратов. В частности, для внутричерепных кровоизлияний, как
наиболее опасных, наибольшее влияние имеет интенсивность
антикоагуляции [78].
При вторичной профилактике ВТЭ препаратами АВК со
стандартным значением МНО 2,0-3,0 имеются два источника данных о
частоте кровотечений. В рандомизированных контролируемых
исследованиях с высоким качеством данных частота больших
кровотечений в течение первых трех месяцев терапии составляет около
1%. При длительном приеме АВК частота фатальных кровотечений в
течение года составляет 0,2-0,6%, больших кровотечений 2-3% и 5-15%
для малых кровотечений. Однако, эти данные приведены для строго
отобранных в исследование пациентов. В реальной жизни среди всех
пациентов, принимающих АВК, частота кровотечений несколько выше
[79]. Ретроспективный анализ когорты неотобранных пациентов со
стандартизированной терапией АВК показал ежемесячную частоту
больших кровотечений 0,82% в первые 3 месяца со снижением в
последующие месяцы до 0,36%, что в общем составляет 4,3% больших
кровотечений в год. Для сравнения Prandoni и соавт. [80] показывают
частоту больших кровотечений 0,5% в год у специально отобранных
пациентов с хорошим мониторингом МНО.
Сопутствующие заболевания и состояния имеют большое влияние
на частоту геморрагических осложнений. У пациентов с желудочно-
кишечными кровотечениями в анамнезе относительный риск
кровотечений составляет 2,7, у пациентов с инсультом – 2,6,
перенесенным инфарктом миокарда, почечной недостаточностью,
https://t.me/med1917
55
тяжелой анемией или диабетом – 2,2. Активный онкологический
процесс также повышает риск кровотечений.
В целом, при кровотечениях, вызванных передозировкой АВК,
единственным доступным антидотом является свежезамороженная
плазма. Имеющиеся в России препараты витамина К3 (викасол) даже
при парентеральном введении начинают оказывать свой эффект лишь
через 24-48 часов (когда в печени вновь начнут синтезироваться
витамин-К-зависимые факторы свертывания – II (протромбин), VII, IX и
X).
7.3.3. Длительность поддерживающей антикоагулянтной терапии
Основополагающим фактом, определяющим оптимальную
длительность поддерживающей терапии, является то, что при терапии
АВК с МНО 2,0-3,0 частота рецидива ВТЭ очень низкая (менее 1%) [81].
Другим фактом является то, что после первого эпизода ВТЭ с
транзиторными факторами риска при адекватно проведенной ранней
антикоагулянтной терапии риск рецидива ВТЭ крайне низок [82, 83].
Напротив, при наличии идентифицированных постоянных факторов
риска продолжительность поддерживающей антикоагулянтной терапии
должна быть неопределенно долгой. Это относится к таким состояниям,
как антифосфолипидный синдром, генетически детерминированным
тромбофилиям, таким как дефицит антитромбина, дефицит протеина С и
S, пациентам с активным онкологическим процессом, а также пациентам
с позитивным семейным анамнезом в отношении ВТЭ. Кроме того,
описан феномен «догона» у пациентов с тромбофилиями, при котором
после отмены длительной антикоагулянтной терапии резко возрастает
частота рецидивов ВТЭ [84, 85].
https://t.me/med1917
56
7.3.4. Альтернативы АВК при длительной поддерживающей
терапии
Одной из основных проблем терапии препаратами АВК является
необходимость постоянного мониторинга МНО и поддержание его в
целевом диапазоне (2,0-3,0). В контролируемых исследованиях в
которых пациенты принимаю варфарин обязательно учитывают время
нахождения в терапевтическом окне (Time in Therapeutic Range - TTR) и
TTR считается достаточно хорошим при значении более 65%,
ретроспективные исследования показывают TTR около 56% [186]. При
низком значении TTR пациент может находиться в гипо- и/или
гиперкоагуляции, что приводит или к увеличению частоты
кровотечений или к рецидивам ВТЭ.
С 1994 г проведено несколько рандомизированных клинических
исследований оценки эффективности и безопасности НМГ по сравнению
с АВК в ранней поддерживающей терапии после ТГВ. В одном из
метаанализов, включавших 7 исследований и более 1300 пациентов [86],
показано, что НМГ имеют большую безопасностью стороны
кровотечений, сокращая количество больших кровотечений на 55%,
однако не было отличий в выживаемости пациентов.
В различных исследованиях используются различные дозировки
НМГ для замещения стандартной терапии АВК, начиная с
профилактической дозы до полной терапевтической дозы. Однако не
было проведено исследований, сравнивающих напрямую эти режимы
дозирования. Как правило, рекомендуется как минимум половина
терапевтической дозы для длительной поддерживающей терапии. У
онкологических больных в большом рандомизированном клиническом
исследовании показана более эффективной схема с применением 75% от
терапевтической дозы НМГ по сравнению с АВК [87].
С точки зрения практического использования следует учитывать
цену длительного применения НМГ. Учитывая слабую доказательную
https://t.me/med1917
57
базу большей эффективности применения НМГ по сравнению с ВКА, то
терапия антагонистами витамина К является методом выбора для
большинства пациентов. Однако, у пациентов, у которых
затруднительно проводить постоянный лабораторный мониторинг, либо
у лиц с противопоказаниями к АВК, низкомолекулярные гепарины
могут быть безопасной, эффективной и доступной альтернативной.
Имеется большая группа пациентов, принимающих АВК, которым
требуется прервать длительную поддерживающую терапию в вязи с
предстоящим инвазивным или хирургическим вмешательством. НМГ
могут использоваться в качестве «моста» на время от отмены до
повторного назначения длительной поддерживающий терапии
препаратами АВК [88]. Не было проведено рандомизированных
клинических исследований, сравнивающих эффективность и
безопасность применения в качестве «моста» НМГ по сравнению с НФГ.
Более того, нет достаточных данных, позволяющих оценить частоту
тромботических и/или геморрагических осложнений при применении
НФГ в качестве «моста».
В настоящее время разрабатываются, исследуются и внедряются
новые препараты для первичной и вторичной профилактики ВТЭ.
Одним из первых подобных препаратов был прямой ингибитор
тромбина – ксимелагатран (Эксанта®, Астра-Зенека). Ксимелагатран
является пролекарством [89]. После всасывания в тонком кишечнике
препарат через два промежуточных продукта (этилмелагатран и ОН-
мелагатран), путем сложноэфирного гидролиза и восстановления,
превращается в действующее вещество мелагатран.
В исследовании THRIVE I (The Thrombin Inhibitor in Venous
Thromboembolism; 350 больных) показана одинаковая эффективность
ксимелагатрана в разных дозах и терапии дальтепарином (200 МЕ/кг 1
раз в сутки) с последующим переходом на варфарин в предотвращении
нарастания тромбов у больных острым проксимальным тромбозом
глубоких вен. Вероятность развития кровотечений была сходной.
https://t.me/med1917
58
В исследовании THRIVE III (1233 человека) доказано, что замена
варфарина, принимавшегося в течение 6 месяцев, ксимелагатраном в
дозе 24 мг 2 раза в сутки (в течение 18 месяцев), снижает вероятность
рецидива венозного тромбоза и риск кровотечений [90].
По данным исследования THRIVE Treatment (2489 человек),
профилактика рецидива венозного тромбоза комбинацией эноксапарина
(1 мг/кг п/к 2 раза в сутки в течение не менее 5 дней) и назначаемого в
последующем варфарина сходна по эффективности с ксимелагатраном
36 мг 2 раза в день, однако риск кровотечений в первой группе был
выше [91].
Препарат был одобрен и разрешен к применению для лечения ВТЭ
и вторичной ее профилактики ЕМЕА (Европейское Агентство по
Лекарственным средствам), однако FDA (Федеральное агентство по
контролю лекарственных средств, США) отклонило заявку. В России в
2005 году препарат Эксанта® был зарегистрирован с единственным
показанием – профилактика ВТЭ после плановых операций по
эндопротезированию коленных и тазобедренных суставов в дозе 24 мг 2
раза в день не более 11 дней.
В связи с накоплением фактического материала о препарате,
выявлена достаточно высокая частота нарушения функции печени, в
частности, повышение АЛТ при длительном приеме у каждого десятого
больного [92], а также развитие нескольких случаев острой
гепатотоксичности закончившихся гибелью пациентов, в 2006 г
компания Астра-Зенека отозвала препарат и объявила о приостановке
клинических испытаний препарата.
В настоящее время уже зарегистрированы или проходят последние
фазы клинических исследований для лечения ВТЭ следующие новые
антикоагулянты: прямой ингибитор тромбина – дабигатрана этексилат
(Прадакса®, Boehringer Ingelheim), пероральные ингибиторы Xа фактора
– ривороксабан (Ксарелто®), апиксабан, эдоксобан. Характеристика
препаратов представлена в таблице 12.
https://t.me/med1917
59
В открытом рандомизированном исследовании EINSTEIN-DVT
приняло учатие 3449 пациентов с ТГВ, сравнивался ривароксабан (15 мг
2 рд 3 недели, далее 20 мг 1 рд) со стандартной терапией эноксапарином
подкожно (до достижения МНО 2,0-3,0)+варфарин в дозе подобранной
по МНО (2,0-3,0) на протяжении 3-6-12 месяцев. Ривароксабан показал
эффективность в профилактике рецидива ВТЭ, аналогичную
стандартной терапии (2,1% против 3,0%, p<0,001). Клинически
значимые кровотечения случались в каждой группе с частотой 8,1% [93].
Таблица 12
Некоторые физико-химические и фармакологические свойства
новых пероральных антикоагулянтов
Препарат
Ривороксабан
Апиксабан
Эдоксабан
Дабигатрана
этексилат
Молекулярная
масса (кДа)
436
460
548
628
Точка
приложения
Фактор Xа
Фактор Xа
Фактор Xа
тромбин
Биодоступность,
%
80-100
50
50
>60
Tmax
2-4ч
3-4 ч
1,5 ч
0,5-2 ч
Связывание с
белками,%
92-95
87
40-60
35
Т1/2, ч
7-12
12
6-11
14-17
Выделение с
мочой,%
66
27
36-45
85% (неизм.)
Выделение с
желчью
28
25
Нет данных
6
Специфический
антидот
нет
нет
Нет
нет
Мониторинг
коагулограммы
Не требуется
рутинно,
антиХа-
активность
Не
требуется
рутинно,
антиХа-
активность
Нет данных
Не требуется
рутинно,
тромбиновое
время
Одобрен
Евросоюз –
2008, США
2011, Россия -
2013
Евросоюз –
2011, США
- 2013
Япония –
2011
Евросоюз –
2008, США –
2010,
Россия – 2009 –
профилактика
ВТЭ, 2014 –
лечение ВТЭ
https://t.me/med1917
60
В открытом рандомизированном исследовании EINSTEIN-PE [94]
принимало участие 4832 пациента с симптомной ТЭЛА, схема лечения,
длительность и группы были аналогичны предыдущему исследованию.
Выявлено, что ривароксабан не хуже стандартной терапии в отношении
рецидива ВТЭ (2,1% против 1,8%, p=0,003). При изучении безопасности
показано, что частота больших кровотечений в группе ривароксабана
была ниже, чем при стандартной терапии (1,1% против 2,2%, p=0,003).
Летальность в группе ривароксабана была незначительно выше, умерло
в группе ривароксабана 58 пациентов, в группе сравнения – 50 (р=0,53).
В общем, объединяя данные исследований EINSTEIN-DVT и
EINSTEIN-PE, можно сделать вывод, что терапия ривароксабаном не
менее эффективна и безопасна стандартной терапии
эноксапарином+варфарином в начальном и отдаленном периодах
лечения ВТЭ.
В двойном слепом, рандомизированном исследовании EINSTEIN-
extension [95] сравнивался ривароксабан 20 мг 1 рд с плацебо на
протяжении 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6-12 месячный
курс лечения ВТЭ. В исследовании приняло участие 1197 пациентов.
Ривароксабан показал большую по сравнению с плацебо эффективность
в отношении рецидива ВТЭ (1,3% против 7,1%, р<0,001). Большие
кровотечении наблюдались у 4 пациентов в группе ривароксабана (0,7%)
И ни у одного в группе плацебо (p=0,11). Клинически значимые
кровотечения чаще в группе ривароксабана (6% против 1,2%). Три
пациента умерло во время исследования (один в группе ривароксабана и
2 в группе плацебо). Таким образом, применение ривароксабана в
отдаленном периоде после эпизода ВТЭ также является достаточно
эффективным и безопасным.
С августа 2013 г ривароксабан зарегистрирован в России для
лечения ВТЭ по следующей схеме: первые три недели 15 мг 2 раза в
день, далее – 20 мг 1 раз в день. Другими зарегистрированными
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана