Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_227_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
«СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.И. МЕЧНИКОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ПУШКИНА АННА ВАСИЛЬЕВНА
КЛИНИКО - МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ
РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО
КИШЕЧНИКА
3.1.18. Внутренние болезни
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Авалуева Елена Борисовна
Санкт-Петербург – 2022
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О СИНДРОМЕ
РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ............................... 15
1.1. Общие сведения о синдроме раздраженного кишечника .................................. 15
1.2. Клинические особенности при синдроме раздраженного кишечника ............. 16
1.3. Современный взгляд на этиопатогенез синдрома раздраженного кишечника 19
1.4. Роль серотонинергической системы в патогенезе синдрома раздраженного
кишечника……………………………………………………………………………..22
1.5. Морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при
синдроме раздраженного кишечника .......................................................................... 27
1.6. Возможности противовоспалительной терапии при синдроме раздраженного
кишечника ...................................................................................................................... 32
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................... 34
2.1. Дизайн исследования ............................................................................................. 34
2.2. Общая характеристика обследуемых пациентов ................................................ 35
2.3. Клиническое обследование ................................................................................... 36
2.4. Психометрическое тестирование.......................................................................... 37
2.5. Периферическая электрогастроэнтерография ..................................................... 38
2.6. Определение содержания серотонина в сыворотке крови ................................. 41
2.7. Определение полиморфизма гена ........................................................................ 42
2.8. Эндоскопическое исследование ........................................................................... 43
2.9. Гистологическое исследование ............................................................................ 44
2.10. Иммуногистохимическое исследование ............................................................ 45
2.11. Статистическая обработка данных ..................................................................... 45
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ, МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И
ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ
РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА ........................................................................... 48
3
3.1. Особенности клинической картины пациентов с синдромом раздраженного
кишечника ...................................................................................................................... 48
3.2. Оценка уровня тревожности, астении и депрессии у пациентов с синдромом
раздраженного кишечника ........................................................................................... 49
3.3. Характеристика сопутствующей патологии у пациентов с синдромом
раздраженного кишечника ........................................................................................... 52
3.4. Функциональные особенности миоэлектрической активности у пациентов с
синдромом раздраженного кишечника ....................................................................... 55
3.5. Эндоскопическая картина у пациентов с синдромом раздраженного
кишечника ...................................................................................................................... 62
3.6. Результаты исследования полиморфизма 5’-HTTLPR гена SLC6A4 и
содержания серотонина в крови у пациентов с синдромом раздраженного
кишечника ...................................................................................................................... 63
3.7. Морфологическая характеристика слизистой оболочки толстой кишки у
пациентов с синдромом раздраженного кишечника ................................................. 67
3.8. Оценка отдельных иммуногистохимических характеристик слизистой
оболочки толстой кишки у пациентов с синдромом раздраженного ...................... 74
3.9. Оценка взаимосвязей исследуемых показателей ................................................ 77
3.10. Предикторы формирования различных вариантов синдрома раздраженного
кишечника ...................................................................................................................... 79
ГЛАВА 4. ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ С УЧЕТОМ
ВЫЯВЛЕННЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ПРИ СИНДРОМЕ
РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА ........................................................................... 83
4.1. Оценка влияния противовоспалительной терапии на гастроинтестинальные
жалобы, характер и частоту дефекации пациентов с синдромом раздраженного
кишечника ...................................................................................................................... 83
4.2. Оценка влияния противовоспалительной терапии на качество жизни и
психометрические показатели при синдроме раздраженного кишечника .............. 85
4
4.3. Динамика Т (CD 4+, CD 8+) - и B (CD 20+) - лимфоцитов в слизистой
оболочке толстой кишки у пациентов с синдромом раздраженного кишечника на
фоне противовоспалительной терапии ....................................................................... 86
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................................................ 91
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 109
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 111
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................... 113
Приложение А. ............................................................................................................ 136
Приложение Б. ............................................................................................................. 137
Приложение В. ............................................................................................................. 138
Приложение Г. ............................................................................................................. 139
Приложение Д. ............................................................................................................. 142
Приложение Е. ............................................................................................................. 147
Приложение Ж. ............................................................................................................ 149
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
В современной гастроэнтерологии синдром раздраженного кишечника
(СРК) является одной из самых обсуждаемых и изучаемых проблем. Традиционно
СРК относится к функциональным заболеваниям пищеварительной системы,
основными киническими симптомами которого являются абдоминальный болевой
синдром и нарушение акта дефекации. По результатам крупномасштабного
многонационального исследования (интернет-опрос 54127 респондентов) СРК
был выявлен в 4,1% (3,9–4,2%) случаев [211]. Заболеваемость СРК наблюдается
преимущественно среди молодых лиц трудоспособного возраста; несмотря на
благоприятный прогноз, отмечается выраженное снижение качества жизни
сопоставимое с тяжелыми органическими заболеваниями [60, 137, 173]. Пациенты
неоднократно госпитализируются и проходят дорогостоящие диагностические
исследования, часто остаются неудовлетворенными терапией, постоянно
обращаются за медицинской помощью. В результате СРК становится большой
социально-экономической проблемой [87].
Несмотря на определенные успехи в изучении этиопатогенеза СРК нет
полного понимания патофизиологических процессов столь сложного заболевания.
В настоящее время сохраняется общепризнанная концепция биопсихосоциальной
дисфункции: у генетически восприимчивых лиц под воздействием
психосоциальных факторов развивается повышенная висцеральная
чувствительность и нарушения двигательной функции желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) [58, 167]. Формируется двунаправленная связь по оси «мозг-
кишечник», регулируемая посредством нейроиммуноэндокринных гормонов и
медиаторов, одним из которых является серотонин [207]. Активно изучаются
особенности функционирования серотонинергической системы в центральной
нервной системе (ЦНС) и кишечнике при СРК [79, 102, 139, 144, 186].
Серотонинергическая нейротрансмиссия модулируется транспортером обратного
https://t.me/med1917
6
захвата серотонина (5-HTT - 5-HydroxyTriptamine Transporter), активность
которого во многом зависит от генотипа в его промоторной области (5-HTTLPR -
5- HTT gene-linked promoter region) [43]. Многие зарубежные работы посвящены
изучению ассоциации данного полиморфизма с развитием СРК, однако, на
сегодняшний день результаты противоречивые [49, 79, 179, 180]. Интерес к
переносчику серотонина поддерживается широким применением
антидепрессантов, действие которых связано с ингибированием обратного захвата
(реаптейка) серотонина, в результате чего усиливается действие серотонина на
мишени, как в ЦНС, так и ЖКТ. В настоящее время остается дискуссионным
вопрос эффективности и безопасности применения антидепрессантов, агонистов и
антагонистов серотониновых рецепторов в лечении СРК [90, 128].
В последнее время появились новые парадигмы СРК, одна из которых
отражает воспалительную природу заболевания. Обсуждается патогенетическая
значимость низкоуровнего воспаления (low-grade mucosal inflammation) в
слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) пациентов с СРК [78, 96, 140, 203].
Хроническая активация местной иммунной системы на фоне нарушенной
парацеллюлярной проницаемости и дисбиотических процессов способствует
формированию и/или поддержанию имеющихся сенсо-моторных нарушений
пищеварительного тракта [34, 120, 191].
Следует признать, что заболевание трудно управляемое, терапия носит
симптоматический характер [9]. Фармакологическая терапия при СРК во многом
зависит от клинического варианта заболевания. Дифференциация клинических
вариантов СРК, таких как СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) и СРК с
преобладанием запора (СРК-З), с изучением генетических предикторов
заболевания и его патогенетических особенностей позволит расширить
терапевтические стратегии. Все вышеизложенное послужило основанием для
проведения данного клинического исследования, определило его цели и задачи.
https://t.me/med1917
7
Степень разработанности темы исследования
В последние годы традиционное представление о функциональных
заболеваниях пищеварительного тракта активно пересматривается [97].
Непрерывно ведется поиск биомаркеров и генов-кандидатов, ассоциированных с
формированием СРК. В зарубежных публикациях сообщается о взаимосвязи
полиморфизма 5-HTTLPR гена транспортера серотонина с изменениями
концентрации серотонина в тканях и средах при различных вариантах СРК [48,
49, 63, 109]. Однако, имеющиеся публикации противоречивые, что, по-видимому,
обусловлено этническими факторами и сложностью проведения генетических
исследований. Тем не менее, все авторы сходятся во мнении о необходимости
проведения дальнейших крупномасштабных исследований в данном направлении
[45, 92, 121, 200]. В настоящее время отечественных работ по определению
клинического значения данного полиморфизма в течении СРК не представлено.
По результатам высокочувствительных методов диагностики на
ультраструктурном и молекулярном уровнях определяются морфологические
особенности при СРК [80, 129, 140]. Внимание ученых сосредоточено на
изучении изменений проницаемости кишечного эпителия в сочетании с
воспалительной инфильтрацией иммунокомпетентными клетками [150, 214]. Все
больше появляется данных о роли хронического воспаления минимальной
степени выраженности в СОТК при СРК, однако, на сегодняшний день нет
общепринятых критериев его верификации. Также недостаточно информации о
взаимосвязи воспалительного процесса с изменениями нейрогуморальной
регуляции и моторно-эвакуаторной функции (МЭФ) ЖКТ при СРК [151].
Учитывая воспалительно-иммунологическую концепцию развития СРК,
представляют интерес лекарственные препараты с противовоспалительной
активностью, одними из которых являются препараты висмута трикалия дицитрат
(ВТД). В клинической практике, в том числе отечественной, описано успешное
использование препаратов ВТД в гастроэнтерологии, в частности, у пациентов с
https://t.me/med1917
8
СРК [7, 18, 28]. Изучение противовоспалительной эффективности препаратов
ВТД представляется перспективным при данном заболевании.
Таким образом, вышеперечисленные факторы определяют актуальность
нашего исследования, ключевой целью которого служит усовершенствование
ведения пациентов, страдающих СРК.
Цель исследования
Выявление взаимосвязей между клиническими, морфологическими,
функциональными особенностями и некоторыми параметрами
серотонинергической системы при различных вариантах синдрома раздраженного
кишечника для совершенствования диагностики и лечения данной патологии.
Задачи исследования
1. Изучить сочетанную патологию, некоторые психоэмоциональные
характеристики, проанализировать моторно-эвакуаторную функцию желудочно-
кишечного тракта, охарактеризовать морфологические изменения слизистой
оболочки толстой кишки при различных клинических вариантах синдрома
раздраженного кишечника.
2. Исследовать особенности серотонинергической системы:
функциональный полиморфизм 5’-HTTLPR гена SLC6A4 и содержание
серотонина в сыворотке крови при различных вариантах синдрома раздраженного
кишечника.
3. Установить предикторы формирования различных вариантов
синдрома раздраженного кишечника на основании выявленных клинических,
морфологических, функциональных и генетических особенностей.
4. Оценить эффективность применения препаратов висмута трикалия
дицитрата у пациентов с синдромом раздраженного кишечника для оптимизации
терапии данной патологии.
https://t.me/med1917
9
Научная новизна
Уточнено, что у пациентов с СРК имеют место особенности в профиле
коморбидности: у пациентов молодого возраста (18-44 года) значимо чаще
встречаются гастроинтестинальные расстройства с преобладанием в структуре
функциональных гастроинтестинальных расстройств по сравнению с пациентами
старшей возрастной группы (более 45 лет).
Выявлено, что при диарейном варианте СРК в промоторе 5’-HTTLPR чаще
встречается S аллель, ассоциированная со снижением функции транспортера
обратного захвата серотонина и соответственно снижении реаптейка.
Впервые определены предикторы формирования фенотипов СРК, к
которым относятся женский пол, вариации аллелей в промоторе 5’-HTTLPR гена
SLC6A4 и особенности моторно-эвакуаторной активности ЖКТ, в частности,
постпрандиальный коэффициент на частотах «тощая кишка» и «подвздошная
кишка».
Впервые проведена количественная оценка T (CD4+, CD8+)- и B (CD20+)-
лимфоцитов в СО дистальных отделов толстой кишки пациентов с СРК, в ходе
которой обнаружено значимое повышение B (CD20+)-лимфоцитов,
свидетельствующее о наличии хронического воспалительного процесса в СОТК.
Показана противовоспалительная эффективность препаратов ВТД в лечении
СРК на основании положительного клинического ответа и динамики некоторых
параметров интестинальной иммунной системы.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в подтверждении наличия
хронического низкоуровнего воспаления в СОТК пациентов с СРК,
сопровождающегося нарушением парацеллюлярной проницаемости, на фоне
https://t.me/med1917
10
особенностей функционирования серотонинергической системы, приводящей к
измененной модуляции моторики толстой кишки.
Определены предикторы формирования клинических вариантов течения
СРК, к которым относятся вариации полиморфизма транспортера обратного
захвата серотонина, женский пол и постпрандиальный коэффициент моторно-
эвакуаторной активности пищеварительного тракта. Выявленные предикторы и
патогенетические особенности перспективны для персонифицированного подхода
к пациентам с данной патологией.
Практическая значимость работы состоит в том, что показана
необходимость междисциплинарного подхода к лечению пациентов с учетом
высокой полиморбидности и повышенной тревожности, проведение
скринингового психометрического тестирования с целью оценки некоторых
показателей психологического статуса (тревожность, депрессия) и использование
неинвазивных методов оценки МЭФ пищеварительного тракта. Целесообразна
терапия препаратами ВТД пациентам с СРК-Д и выполнение
иммуногистохимического (ИГХ) исследования при рефрактерном течении
заболевания. Выявленные патогенетические особенности синдрома
раздраженного кишечника могут быть использованы для разработки
персонифицированного подхода к ведению пациентов с данной патологией, что
будет способствовать повышению их качества жизни и окажется полезным для
клиницистов.
Методология и методы исследования
Проведенное исследование является одномоментным (поперечным) на
первом этапе исследования и проспективным когортным на втором этапе
исследования. Работа выполнена на базе федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-
Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им.
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана