Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_227_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
101
По результатам проведенной световой и трансмиссионной электронной
микроскопии наблюдались признаки напряженности локальной иммунной
системы кишечника пациентов с СРК. Для оценки основных параметров
локального иммунного статуса СОТК у больных с СРК и здоровых добровольцев
был применен ИГХ метод c использованием моноклональных антител к CD 4+ Т-
лимфоцитам, CD 8+ Т-лимфоцитам и CD 20+ В- лимфоцитам.
В результате ИГХ исследования в строме СОТК у пациентов с СРК
наблюдалась от слабой до умеренной степени выраженности диффузная
инфильтрация CD 4+-, CD 8+- и CD 20+-лимфоцитами. Обращало на себя
внимание значимое увеличение CD20+ -В лимфоцитов у пациентов с СРК по
сравнению со здоровыми лицами. Количественные показатели CD4+ и CD8+Т-
лимфоцитов между группами достоверно не различались.
Кроме того, у пациентов с СРК обнаружены очаговые скопления из CD 4+,
CD 8+ T- лимфоцитов и CD 20+ В- лимфоцитов с гиперплазией единичных
лимфоидных фолликулов в собственной пластинке СОТК. При корреляционном
анализе определялись значимые положительные корреляции между количеством
CD 4+-лимфоцитов и CD 20+ лимфоцитов, что является закономерным, поскольку
синтез антител является Т-зависимым процессом. Также выявлена взаимосвязь
между количеством очаговых скоплений из CD 8+-лимфоцитов и инфильтрацией
СОТК В-лимфоцитами CD20+,что отражает напряженный адаптивный иммунный
ответ у больных с СРК. Как известно, В- лимфоциты (CD20+) - представители
гуморального ответа, ответственные за выработку антител; конечным этапом
дифференцировки которых являются плазматические клетки. По результатам
нашего исследования повышенная плазмоцитарная инфильтрация СОТК
обнаружена как при рутинном гистологическом исследовании, так и по данным
электронной микроскопии, что частично согласуется с другими работами [29, 38,
152]. Продолжают появляться новые исследования, посвященные изучению
гуморального иммунного ответа при СРК [25].
Изученные нами морфологические особенности СОТК дополняют
комплексную, в т.ч. иммунопатологическую, характеристику патогенеза СРК,
https://t.me/med1917
102
расширяющую имеющиеся представления о заболевании, не имеющем
выраженных структурных изменений на светооптическом уровне исследования.
Обращает на себя внимание выявленное расширение межклеточных промежутков
в эпителии толстой кишки при СРК, особенно с диарейным вариантом его
течения. В нашей исследовательской работе подтверждаются описанные в
литературе признаки хронического персистирующего воспаления слабой степени
выраженности на фоне измененного эпителиального барьера в СОТК пациентов с
СРК [19].
Появляется все больше свидетельств того, что при нарушении целостности
и проницаемости эпителиального кишечного барьера увеличивается доступность
для внутрипросветных факторов, в ответ происходит активация
иммунокомпетентных клеток с продукцией цитокинов, раздражающих нервные
окончания СО кишечника. Формируется висцеральная гиперчувствительность,
дисфункция МЭФ ЖКТ. Интересны результаты нашего корреляционного анализа,
в котором продемонстрирована взаимосвязь между биоэлектрическими
показателями МЭА ЖКТ и иммунными клетками в СОТК пациентов с СРК.
Выявлена значимая отрицательная корреляция между количеством
CD 20+лимфоцитов в СОТК и показателем относительной тоничности на частоте
«тощая кишка» (в тощаковую фазу исследования), а также между количеством
CD 20+лимфоцитов в СОТК и ППК на частоте «толстая кишка» у пациентов с
СРК-Д. Также в данной группе пациентов отмечена слабая противоположная
корреляция между количеством CD 4+-лимфоцитов (в поле зрения) в СОТК и
коэффициентом соотношения на частоте «тощая/подвздошная кишка» (до еды).
В группе пациентов с СРК-З выявлена выраженная положительная
взаимосвязь между количеством CD 4+-и CD 20+лимфоцитов (в поле зрения) в
СОТК и показателем относительной тоничности на частоте «желудок» (до еды).
Обращает на себя внимание выраженная обратно пропорциональная зависимость
между количеством очаговых CD 8+-лимфоцитов в СОТК и частотой стула
пациентов в неделю.
https://t.me/med1917
103
При корреляционном анализе у пациентов с СРК-Д выявлена была сильная
положительная корреляция между содержанием серотонина и суммарной
мощностью, а также коэффициентом ритмичности на частотах «тощая кишка» и
«подвздошная кишка» в тощаковую фазу и постпрандиальную фазу исследования.
У пациентов с СРК-З умеренная обратная корреляция между значением
серотонина и показателями коэффициента соотношения на уровне «тощая
кишка/подвздошная кишка». Таким образом, при СРК-Д подчеркивается
взаимосвязь между серотонином и МЭФ ЖКТ, притом выраженная на уровне
проксимальных отделов тонкой кишки; на частотах «ДПК» и «толстая кишка»
определяется слабая прямая связь.
Были изучены значения МЭА ЖКТ при носительстве разных генотипов
функционального полиморфизма 5’-HTTLPR у пациентов с СРК. По данным
ПЭГЭГ зарегистрированы более низкие показатели суммарной МЭА мощности и
по отделам пищеварительной трубки у пациентов с наличием генотипа LL по
сравнению с носителями S аллели у пациентов с СРК. Кроме того в группе СРК-З
у пациентов - носителей генотипа SS 5’-HTTLPR по сравнению с пациентами-
носителями генотипов SL и LL отмечена тенденция к повышению показателя
тоничности на частотах «тощая кишка» и «подвздошная кишка» в
постпрандиальную фазу.
По данным нашего статистического анализа выявлены показатели,
отражающие взаимодействия нейрохимических и электрофизиологических
процессов в пищеварительном тракте, подчеркивающие значимость генетической
составляющей в патогенезе СРК и потенциальные в прогнозировании развития
того или иного клинического варианта течения СРК. Учитывая полученные
данные, для оценки взаимосвязи между клиническими показателями и
функциональными показателями ЖКТ была создана модель «Дерево решений».
Для построения модели включено 45 (57 %) пациентов с СРК-Д и 34 (43 %)
пациента с СРК-З.
В ходе проведенного анализа данных модели дерева решений выявлены
следующие факторы риска формирования различных вариантов СРК: пол,
https://t.me/med1917
104
генотипы 5’-HTTLPR гена SLC6A4 и значения ППК тощей и подвздошной кишки.
Обнаружено, что сочетание генотипа SS или SL 5’-HTTLPR гена SLC6A4 с
нормальным показателем ППК подвздошной кишки или очень низким значение
ППК тощей кишки значительно увеличивает риск СРК-Д, а носительство
генотипа LL 5’-HTTLPR у лиц женского пола предрасполагает к формированию
СРК-З. Возможно, носительство LL генотипа сопровождается пониженной
концентрацией серотонина, к которому более восприимчивы женщины.
Сочетание генотипа с вариацией S аллели наиболее значимо при определенных
биоэлектрических показателях моторики ЖКТ в постпрандиальном периоде.
Наличие признаков инертной тонкой кишки (низкие показатели ответа на
пищевую нагрузку со стороны тощей и подвздошной кишки) в сочетании с
носительством аллели S в генотипе 5’-HTTLPR существенно предрасполагает к
диарее.
Нами продемонстрирована взаимосвязь МЭФ тонкой кишки, генетических
особенностей серотонинергической системы, в частности, вклад
функционального полиморфизма 5-HTTLPR, и влияния гендерного фактора.
По-видимому, содержание серотонина, меняющееся в зависимости от
функции переносчика 5-НТ, ассоцицированной с экспрессией гена, оказывает
влияние на моторику проксимальных отделов тонкой кишки, отражением чего
является нарушение акта дефекации и висцеральная гиперчувствительность. А
гендерный фактор может быть обусловлен снижением экспрессии транспортера
обратного захвата серотонина на фоне влияния репродуктивных гормонов [57].
Стоит отметить и иммуномодулирующие эффекты серотонина (активация Т-
лимфоцитов, участие в презентации антигенов, секреция цитокинов, свойства
хемоаттрактанта для эозинофилов и тучных клеток и др.), что имеет значение при
изучении минимального воспаления в СОТК при СРК.
Учитывая полученные данные в ходе проведенного исследования, можно
предположить, что серотонин, тем самым, является связующим звеном в
патогенезе СРК и представляет собой перспективную терапевтическую мишень.
https://t.me/med1917
105
Рекомендации по ведению больных с СРК включают в себя коррекцию
диеты и образа жизни, прием фармакологических средств, применение
психотерапевтических методов воздействия. На сегодняшний день не
разработаны принципы успешной патогенетической терапии, лечение носит
только симптоматический характер и, к сожалению, не всегда является
успешным. Все больше доказательств о роли минимального воспаления в СОТК
при СРК, расширяющих потенциальные терапевтические стратегии для
модуляции иммунного гомеостаза кишечника.
К лекарственным препаратам с хорошим профилем безопасности и
противовоспалительными свойствами относятся препараты ВТД [28, 146]. Есть
исследования по изучению клинической эффективности препаратов ВТД при СРК
и воспалительных заболеваниях кишечника [6, 7, 18, 76, 168].
В нашей исследовательской работе пациенты с СРК получали препарат ВТД
по 140 мг 3 раза в день за 30 минут до еды и 140 мг на ночь в течение 21 дня.
После курса лечения препаратом ВДТ наблюдалась значительная редукция
клинических проявлений СРК, среди которых статистически значимо уменьшился
болевой и диарейный синдром, вздутие и урчание в животе, улучшение
некоторых параметров со стороны психологического функционирования
пациентов. При использовании препарата ВДТ не отмечалось нежелательных
явлений, в том числе со стороны психологического статуса.
Согласно результатам ИГХ исследования отмечалось значимое снижение
основных показателей локального клеточного и гуморального иммунного ответа
(CD 4+ -, CD 8+- и CD 20+-лимфоцитов) в СО дистальных отделов толстой кишки
пациентов с СРК после лечения препаратами ВТД.
Таким образом, продемонстрирована противовоспалительная
эффективность и целесообразность применения препаратов ВТД у пациентов с
СРК.
В современной концептуальной структуре развития СРК отводится роль
нарушению гомеостатического баланса в пищеварительном тракте, вызванного
сочетанием различных факторов, включая генетическую предрасположенность,
https://t.me/med1917
106
потерю целостности эпителиального барьера, нейроиммуноэндокринные и
дисбиотические изменения.
В нашей исследовательской работе у пациентов с различными
клиническими вариантами СРК выявлены морфологические особенности СОТК,
характеризующиеся признаками нарушения целостности эпителия и
напряженного местного иммунного статуса, особенно со стороны гуморального
звена. На этом фоне определяются нарушения МЭФ всего пищеварительного
тракта, представленные различными типами дискинезии, дискоординацией между
выше и нижележащими отделами ЖКТ, спазмами тонкой и толстой кишки,
сопровождающиеся основными клиническими проявлениями заболевания
(абдоминальная боль, нарушения дефекации, изжога и др.). Обращают на себя
внимание выявленные двигательные расстройства не только со стороны толстой
кишки, но и проксимальных отделов тонкой кишки, часто недооцененные при
данной патологии. Обнаружена корреляция между МЭА ЖКТ и параметрами
интестинальной иммунной системы при СРК. В постпрандиальном периоде
продемонстрирована взаимосвязь между функциональными нарушениями со
стороны проксимальных отделов тонкой кишки и функциональным
полиморфизмом транспортера обратного захвата серотонина в сочетании с
гендерным фактором. Изменения в механизмах регуляции и передачи сигналов
серотонина могут вносить вклад в патогенез СРК. Необходимы дальнейшие
исследования в данном направлении, чтобы понять нейробиологические
механизмы развития данной патологии. Применение дополнительных
современных методов морфологического исследования, в частности ИГХ,
позволяет получить больший объем информации для понимания характера
патологического процесса.
Знание причинно-следственных связей в патофизиологии СРК позволит в
полной мере оптимизировать терапевтический подход и в результате улучшить
качество жизни пациентов.
https://t.me/med1917
107
ВЫВОДЫ
1. Сопутствующая патология у пациентов СРК выявляется в 83,5%
случаев. Структура данной патологии различается в возрастных группах: у лиц
молодого возраста преобладает гастроинтестинальная патология (выявлена у
68,3% пациентов из 82,2% молодых лиц, имеющих сопутствующие заболевания),
при этом ФГИР составляют 71,4 %, в то время как у пациентов старшего возраста
гастроинтестинальная патология составляет 34,2%, а ФГИР – 23,7% (p<0,001).
2. Психоэмоциональный статус пациентов с СРК, независимо от
клинического варианта заболевания, характеризуется высоким уровнем РТ и ЛТ и
астенией слабой степени в 72% и 51% случаев соответственно.
3. Миоэлектрическая активность пищеварительного тракта у пациентов
с СРК изменяется не только в толстой кишке, но и в других отделах
пищеварительного тракта и характеризуется: гиперкинетической дискинезией со
стороны желудка и тонкой кишки у пациентов с СРК вне зависимости от
клинического варианта заболевания в постпрандиальный период (p<0,05); у
пациентов с СРК-З – гипертонической дискинезией на частоте «подвздошная
кишка» в тощаковую фазу исследования (выявляется у 41% пациентов; p=0,04) и
гипотонической дискинезией на частотах «тощая кишка» в постпрандиальную
фазу (выявляется у 73,5% пациентов; p=0,01); у пациентов с СРК-Д –
гипотонической дискинезией на частотах «ДПК» и «тощая кишка» в
постпрандиальную фазу у 86,7% и 66,7% пациентов соответственно (p=0,02);
4. У пациентов с СРК хроническое низкоуровневое воспаление
слизистой оболочки дистальных отделов толстой кишки подтверждается
увеличением количества CD 20+В – лимфоцитов, количества плазматических и
тучных клеток в собственной пластинке СО толстой кишки. При этом у пациентов
с СРК-Д выявлена взаимосвязь между параметрами интестинальной иммунной
системы и показателями МЭА ЖКТ: средняя отрицательная корреляция между
количеством CD 20+Влимфоцитов и показателем отношения мощностей на
частоте «тощая кишка» в тощаковую фазу исследования (r=-0,67, р<0,02) и слабая
https://t.me/med1917
108
отрицательная корреляция между количеством CD 4+-лимфоцитов и
коэффициентом соотношения на частоте «тощая/подвздошная кишка» (r =-0,5;
p<0,05). У пациентов с СРК-З натощак выявлена сильная положительная
взаимосвязь между показателем отношения мощностей на частоте «желудок» и
количеством CD 4+-и CD 20+лимфоцитов (r = 0,9 и r=0,9 соответственно; p<0,05).
5. У пациентов с СРК-Д статистически значимо чаще встречается аллель
S в полиморфном локусе 5’-HTTLPR гена SLC6A4 (77,8%), что предрасполагает к
снижению реаптейка серотонина. Содержание серотонина сыворотки крови у
пациентов с различными вариантами СРК в обследуемой группе статистически
значимо не различается, но имеется взаимосвязь между его уровнем и МЭА ЖКТ:
увеличение концентрации серотонина сыворотки крови сопровождается
возрастанием суммарной МЭА и коэффициента ритмичности со стороны тонкой
кишки у пациентов с СРК-Д и снижением координированности сократительной
активности тонкой кишки у пациентов с СРК-З.
6. К предикторам формирования клинических вариантов СРК можно
отнести следующие факторы: пол, вариации аллелей в полиморфном локусе 5’-
HTTLPR гена SLC6A4 и значения ППК на частотах «подвздошная кишка» и
«тощая кишка».
7. Использование препаратов ВТД в лечении пациентов с СРК-Д
способствует клиническому улучшению в виде уменьшения болевого синдрома и
нормализации акта дефекации, снижению признаков воспаления в СОТК и
снижению активности интестинальной иммунной системы.
https://t.me/med1917
109
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. C целью повышения эффективности лечения пациентам с СРК
рекомендована оценка сопутствующих ФГИР, применение неинвазивных методов
исследования МЭФ ЖКТ, а также проведение скринингового психометрического
тестирования с определением уровня тревожности.
2. Использование ИГХ исследования выявляет морфологические
особенности, невидимые при рутинном светооптическом исследовании, а именно
признаки низкоуровневого воспаления толстой кишки, и рекомендовано для
дифференциального диагноза заболеваний кишечника, а также в случаях
рефрактерного течения СРК.
3. Назначение курса препаратов ВТД в дозе 480 мг в сутки
продолжительностью 21 день пациентам с СРК – Д показано для улучшения
клинической картины заболевания (уменьшения болевого синдрома,
нормализации акта дефекации) и уменьшения признаков низкоуровневого
воспаления.
https://t.me/med1917
110
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Разработка алгоритмов ведения пациентов СРК с сочетанной патологией, в
том числе ФГИР, с целью повышения эффективности терапии.
Актуальным направлением дальнейшей разработки темы является изучение
содержания серотонина не только в сыворотке крови, но и в СО тонкой и толстой
кишок, исследование полиморфизмов генов серотонинергической системы при
СРК.
Оценка морфологических особенностей СОТК с помощью
высокочувствительных методов диагностики на большей выборке больных с СРК.
Стандартизация критериев нормы и воспалительной инфильтрации в СОТК,
изучение CD 20+В – лимфоцитов в качестве потенциальных биомаркеров
хронического низкоуровневого воспаления при СРК.
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана