Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_227_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
91
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Заболевание СРК отличается гетерогенностью и высокой
распространенностью, разнообразием клинической картины, сопровождающейся
значительным снижением качества жизни пациентов, и в результате представляет
собой большую социальную и экономическую проблему [60, 87]. Известно, что
наибольшая заболеваемость зарегистрирована у лиц трудоспособного возраста,
при этом лечение не приносит должного облегчения. Пациенты неоднократно
госпитализируются, обследуются, однако, по данным рутинных исследований
видимых патологических изменений не выявляется. С появлением современных
методов диагностики произошли значительные успехи в понимании патогенеза
СРК. Общепринятая нейробиологическая концепция оси «кишечник-мозг»
дополнена включением иммунной системы в данную коммуникационную
систему. Одним из основных нейромедиаторов является серотонин,
модулирующий нейроиммунноэндокринные взаимодействия и играющий важную
роль в физиологии и патофизиологии ЖКТ, чем обусловлен интерес к его
изучению [79, 102,121,186].
Гипотеза нашего исследования заключается в роли генетической
предиспозиции в виде особенностей функционирования серотонинергической
системы, приводящей к измененной модуляции моторики толстой кишки,
взаимосвязей этих изменений с низкоуровневым воспалением,
сопровождающимся дисбалансом про- и противовоспалительных компонентов
интестинальной иммунной системы и нарушением парацеллюлярной
проницаемости.
Целью настоящего исследования явилась дифференциация клинических
вариантов течения СРК с оценкой морфологических, функциональных и
генетических взаимосвязей при данной патологии с последующим
усовершенствованием лечебно-диагностического подхода.
В исследование приняли участие 158 пациентов: 79 пациентов с СРК, из
которых 45 пациентов с преобладанием диареи и 34 пациента с преобладанием
https://t.me/med1917
92
запора, и 79 пациентов терапевтического профиля без СРК – группа сравнения,
контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев. Диагнозы были
верифицированы на основании данных клинико-анамнестических и лабораторно-
инструментальных исследований. Диагноз «СРК» был установлен в соответствии
с Римскими Критериями III пересмотра и IV пересмотра (с 2016 года).
Выявленные нарушения акта дефекации (диарея или запор) определяли
клинический вариант течения СРК.
При анализе гастроинтестинальных симптомов у всех пациентов вне
зависимости от клинического варианта СРК ведущими жалобами были умеренной
интенсивности по шкале
NRS абдоминальные боли (100%) и вздутие живота
(70%). При оценке дефекации и консистенции стула получены ожидаемые
результаты: у пациентов с СРК-Д преобладали 5 и 6 типы по БШФК и у
пациентов с СРК-З – 2 и 3 типы стула по БШФК, частота стула в неделю у
пациентов с СРК-Д варьировала от 11 до 20 раз (Me=15, Q1=11; Q3=20), у
пациентов с СРК-З - урежение частоты дефекаций от 1 до 3 раз в неделю (Me=2,
Q1=2; Q3=3).
Известно, что у пациентов с СРК психоэмоциональное состояние находится
в тесной зависимости от выраженности симптомов заболевания. По данным
психометрического тестирования у всех пациентов с СРК вне зависимости от
клинического варианта наблюдалась повышенная тревожность с преобладанием
(70%) высокой степени, как РТ, так и ЛТ, у 50% больных выявлена астения
слабой степени, результатов в пользу депрессии по данным опросника Цунга не
получено. Повышенная тревожность свидетельствует склонности пациентов
воспринимать ситуации как угрозу и реагировать на них беспокойством, высокой
психической реактивности на соматическую патологию, полученные в ходе
исследования результаты частично согласуются с данными метаанализов [47, 61,
83]. Успех лечения и комплайенс пациентов во многом зависят от улучшения
психоэмоционального состояния пациентов, что диктует необходимость
проведения скринингового тестирования с оценкой психологического статуса
пациентов.
https://t.me/med1917
93
Наличие сопутствующей патологии утяжеляет течение любого заболевания,
в том числе СРК [10]. По данным нашего исследования у пациентов с СРК
зарегистрирована высокая частота выявления сопутствующей патологии (83,5%),
что также описано в литературе [159, 202]. В профиле полиморбидности
статистически значимых различий в группах с разными фенотипами СРК не
получено. Однако были выявлены статистически значимые возрастные
особенности распределения сопутствующей патологии: у пациентов молодого
возраста преобладала патология органов пищеварения (82,2%; p<0,001), а у
пациентов старшего возраста - внегастроинтестинальная патология (65,8%;
p<0,001). Частота выявления ФГИР статистически значимо выше была у
пациентов молодого возраста (71,4%) по сравнению с пациентами старшей
возрастной группы (23,7%), что согласуется с данными литературы [21]. Наличие
«перекреста» функциональной патологии отражает генерализованный характер
сенсорных и двигательных нарушений пищеварительного тракта.
Сенсо-моторные расстройства по всему ЖКТ обусловлено общностью
патогенетических звеньев при СРК, а именно вовлеченностью вегетативной
регуляции во взаимодействиях между ЦНС и энтеральной нервной системой,
обуславливает [94, 145, 163]. В ходе проведенного неинвазивного исследования
МЭФ ЖКТ у пациентов с СРК, независимо от клинического варианта, имеют
место изменения МЭА пищеварительного тракта, такие как дискинезии,
неадекватный ответ на пищевую стимуляцию по гипокинетическому типу,
нарушения координированности сократительной активности и спазмы не только в
толстой, но и в тонкой кишке, более выраженные в постпрандиальном периоде.
При анализе результатов изменения МЭА ЖКТ имеет значение коэффициент
изменения мощности после пищевой стимуляции - коэффициент нарастания
мощности в постпрандиальном периоде (ППК) [14]. У пациентов с СРК по
сравнению со здоровыми добровольцами ППК в различных отделах ЖКТ не
достигал адекватных значений, и аберрантная реакция наиболее часто
наблюдалась на уровне тонкой и толстой кишки.
https://t.me/med1917
94
В тощаковую фазу исследования у пациентов с СРК преобладала
нормотоническая активность ЖКТ, однако, при СРК-З статистически значимо
чаще зарегистрирована гипертоническая дискинезия подвздошной кишки по
сравнению со здоровыми лицами. В постпрандиальную фазу исследования с
высокой частотой определялась гипотоническая дискинезия на разных частотах в
зависимости от клинического варианта заболевания: у пациентов с СРК-Д
значимо чаще определялась на частотах «ДПК» и «тощая кишка», а у пациентов с
СРК-З на уровнях «тощая кишка» и «подвздошная кишка» по сравнению со
здоровыми лицами.
По результатам оценки показателя ритмичности в тощаковую фазу
исследования у пациентов с СРК наблюдалась нормокинетическая активность
либо дискинезия по гиперкинетическому типу преимущественно в верхних
отделах пищеварительного тракта и по гипокинетическому типу - в нижних
отделах ЖКТ. При этом у пациентов с СРК независимо от клинического варианта
повышен показатель коэффициента ритмичности со стороны желудка по
сравнению со здоровыми добровольцами. В постпрандиальную фазу изменения
ритмичности по типу тахи- и брадиаритмии распределились примерно поровну и
определялись по всем отделам ЖКТ вне зависимости от варианта СРК. Однако
выявлено, что статистически значимо чаще наблюдалась гиперкинетическая
дискинезия со стороны желудка и отделов тонкой кишки у больных с СРК по
сравнению со здоровыми лицами. Учитывая изменяемость коэффициента
ритмичности в зависимости от вегетативного статуса пациентов, уровня
внутрижелудочной кислотности и сенситивности гладкой мускулатуры, есть
предположение, что он характеризует основной ритм пейсмейкера, в то время как
показатель относительной тоничности характеризует реализованные сокращения
гладкой мускулатуры ЖКТ.
Кроме того, в обе фазы исследования у пациентов с СРК определялись
признаки дискоординации между отделами ЖКТ, особенно на частотах
«желудок/ДПК» и «подвздошная кишка/толстая кишка, что может
https://t.me/med1917
95
свидетельствовать о признаках «быстрого сброса» из подвздошной кишки в
толстую кишку или ретроградной перистальтике.
Выявленные у пациентов с СРК различные по типу и степени выраженности
дискинезии в разных отделах пищеварительного тракта объясняют частое
сочетание между собой ФГИР. Но двигательные расстройства ЖКТ отличаются
многофакторностью и не имеют одного патогномоничного паттерна ввиду
сложной нейрогуморальной регуляции [125, 142]. Значимую роль в модуляции
моторики пищеварительного тракта играет серотонинергическая система. От 90%
до 95% всего серотонина организма синтезируется в ЭК ЖКТ, остальная часть
продуцируется в основном в нейронах центральной и кишечной нервной системы.
ЭК действуют как важные «просветные датчики» в кишечном тракте, реагируя на
широкий спектр просветных и циркуляторных сигналов, включая питательные и
иммунные модуляторы, а также механические и нейрохимические стимулы (γ-
аминомасляная кислота, ацетилхолин и др.). Серотонин, выделенный из ЭК,
оказывает модулирующее влияние на моторику ЖКТ путем активации
рецепторов (5-HTR1, 5-HTR2, 5-HTR3, 5-HTR4 и 5-HTR7), в частности, на
вагусных афферентных нервных окончаниях, иннервирующих СО кишечника
[35].
Представляет интерес ассоциация дисфункции серотонинергической
системы с сенсо-моторными нарушениями кишечника при СРК [102, 180, 181,
186]. Мы изучили и подтвердили взаимосвязь моторики ЖКТ с концентрацией
серотонина в сыворотке крови. Так по результатам корреляционного анализа: у
пациентов с СРК-Д выявлена прямая корреляция между уровнем 5-НТ и
суммарной мощностью ЖКТ, а также коэффициентом ритмичности на частотах
«тощая кишка» и «подвздошная кишка»; у пациентов с СРК-З – обратная
корреляция между содержанием сывороточного серотонина и показателем
коэффициента соотношения на частоте «тощая кишка/подвздошная кишка».
Причинно-следственные связи передачи сигналов серотонина и патофизиологии
при гастроинтестинальных расстройствах на сегодняшний день противоречивы и
в полной мере не ясны. Описаны изменения регуляции метаболизма 5-НТ в
https://t.me/med1917
96
кишечнике как у пациентов СРК при различных клинических вариантах СРК.
Стоит отметить пластичность серотонинергических механизмов, что может
обуславливать смену диареи — запором и наоборот, что актуально в контексте
смешанного варианта СРК.
Важную регуляторную роль играет транспортер обратного захвата
серотонина, функциональная активность которого во многом зависит от типа
аллелей в его промоторной области 5’-HTTLPR гена SLC6A4 [101, 102, 179, 183].
В рамках нашего исследования было определено более частое носительство
короткой аллели S в генотипе 5’-HTTLPR у пациентов с СРК-Д по сравнению с
пациентами группы СРК – З и пациентов без СРК. Наличие аллели
S способствует
снижению функцию транспортера и соответственно пониженной скорости
поглощения серотонина. В результате у пациентов данной категории ожидаемо
выше концентрация и пролонгирование эффектов циркулирующего серотонина
по сравнению с носителями гомозиготного генотипа LL 5’-HTTLPR [33, 201].
Схожие результаты встречаются в опубликованных работах [48, 182]. У
пациентов с СРК-З и лиц контрольной группы в нашей работе не было
статистически значимых отличий в частоте обнаружения гомозиготного генотипа
по нормальной аллели (LL) и гетеро- и гомозиготного генотипа с S аллелью (SL и
SS). Выявлено гендерное различие: у женщин с СРК-Д статистически значимо
чаще определялся гомозиготный генотип SS 5-HTTLPR; у пациентов c СРК-З и
контрольной группы не было статистически значимых гендерных отличий в
распределении генотипа. В исследовании Yeo A. и соавт. также
продемонстрирована сильная генотипическая связь между гомозиготным
генотипом SS 5’-HTTLPR и фенотипом СРК-Д у женщин [48].
Множество исследований посвящено изучению вопросу участия серотонина
и вкладу полиморфизмов ключевых генов серотонинергической системы в
формирование психоэмоциональных характеристик и регуляции психических
процессов. Сообщается о взаимосвязи полиморфизма гена, кодирующего
переносчик серотонина, с депрессией, тревогой, аутизмом, агрессией и др. [50]. В
нашем исследовании у пациентов с СРК отмечается высокая или умеренная РТ и
https://t.me/med1917
97
ЛТ независимо от полиморфизма 5’-HTTLPR гена SLC6A4 и варианта течения
заболевания. При оценке качества жизни у всех пациентов с СРК выявлено
снижение баллов по всем шкалам психического и физического компонентов
здоровья, наиболее низкие показатели выявлены по таким шкалам как ролевое
функционирование, связанное с физическим и эмоциональным состоянием.
Снижение показателя физического функционирования наиболее значимо у
пациентов с наличием аллели S в промоторе 5’-HTTLPR гена SLC6A4.
Пациенты с СРК склонны к тревоге, депрессии, стрессам, молекулярной
основой которых являются серотонин, эндогенные опиоиды, катехоламины и др.,
синтез которых осуществляется не только в ЦНС, но и кишечнике. По
результатам нашего исследования концентрация сывороточного серотонина
статистически значимо не различалась в группах пациентов с различными
вариантами СРК и генотипами 5’-HTTLPR гена SLC6A4: значения 5-
HT не
выходили за пороговые, за исключением двух пациентов с СРК-З, у которых
наблюдался его низкий уровень. Однако стоит отметить тенденцию к повышению
уровня сывороточного серотонина у пациентов с СРК-Д и носителей короткой
аллели S в локусе 5’-HTTLPR гена SLC6A4 по сравнению с пациентами с СРК-З и
здоровыми лицами, а также носителями LL полиморфизма данного гена. Одним
из факторов повышенного уровня 5-НТ является сниженный обратный захват
серотонина у носителей SS/SL по сравнению с генотипом LL 5’-HTTLPR гена
SLC6A, что описывается в литературе [33, 201]. Отсутствие значимых различий в
содержания серотонина в крови у пациентов с СРК может быть обусловлено
сложность метаболизма и высвобождения серотонина, происходящим не только в
органах ЖКТ.
В экспериментальных исследованиях сообщается о сниженной экспрессии
транспортера серотонина в воспаленной СО кишечника при язвенном колите и
экспериментальном колите, что может иметь патофизиологическое значение
[204]. Следует отметить провоспалительную роль 5-НТ: серотонин является не
только нейротрансмиттером, но и важным медиатором воспаления и иммунитета
[107]. Описано об ограничении использования ингибиторов обратного захвата
https://t.me/med1917
98
серотонина при воспалительных процессах в толстой кишке в связи с
повышенным риском развития желудочно-кишечного кровотечения.
Исследовательские достижения за последние десятилетия свидетельствуют
о патогенетической значимости низкоуровневого воспаления в СО кишечника при
СРК [84, 97, 164, 203]. Следующим этапом нашей работы было изучение данного
феномена у нашей категории больных с СРК. По данным ВКС у пациентов с СРК
выявленные эндоскопически изменения СОТК расценивались как поверхностный
колит и/или проктосигмоидит (в зависимости от протяженности гиперемии) и
встречались примерно у половины больных. Долихосигма чаще была описана при
констипационном варианте СРК. Известно, что долихосигма представляет собой
самую частую аномалию развития толстой кишки, и среди ученых нет единого
мнения об ассоциации ее наличия с предрасположенностью к развитию запоров
[22]. Рядом авторов описывается гипомоторная дискинезия левых отделов
толстой кишки вследствие растяжения механорецепторов афферентных нейронов
интрамуральных рефлекторных дуг при долихосигме [13]. Результаты
эндоскопического исследования, полученные в нашей работе, согласуются с
литературными данными.
Обращает на себя внимание успешное использование в мире конфокальной
лазерной эндомикроскопии в том числе у пациентов с СРК, позволяющей выявить
микровоспаление СОТК [78]. В нашем исследовании во время эндоскопического
исследования проводилась биопсия СО из проксимальных и дистальных отделов
толстой кишки у пациентов с различными вариантами течения СРК. Во всех
биоптатах СОТК обнаружена неспецифическая лимфо-плазмоцитарная
инфильтрация различной степени выраженности без признаков выраженного
активного воспаления. Стоит отметить сложность объективной оценки лимфо-
плазмоцитарной инфильтрации, заключающейся в отсутствии общепринятых
норм. В литературе описано, что многие клетки, вначале расцененные как
лимфоциты, после специального иммуноокрашивания в действительности
оказывались предшественниками ПК [178].
https://t.me/med1917
99
Градиент клеточности СО снижался по направлению к дистальным отделам
кишечника, что описано в литературе [115]. Слизистая оболочка слепой кишки
вне зависимости от варианта СРК была усиленно инфильтрирована клетками
лимфо-плазмоцитарного ряда с появлением базального плазмоцитоза.
Лимфоцитарная инфильтрация эпителия у подавляющего большинства пациентов
независимо от варианта заболевания уменьшалась по направлению к глубоким
отделам собственной пластинки. При оценке особенностей плазмоцитарной
инфильтрации обнаружено статистически значимое повышение ее плотности в
железистом эпителии СО слепой кишки больных с СРК-З по сравнению с
биоптатами СО пациентов с СРК-Д. В собственной пластинке слепой кишки
плазмоцитоз варьировал от умеренной до значительной степени выраженности
независимо от клинического варианта СРК. В последние годы растет интерес к
изучению роли ПК в исследованиях, посвященных аутоиммунным процессам и
хроническому воспалению. Известно, что ПК формируются в результате
дифференцировки терминальной антиген-зависимой стадии развития В-
лимфоцитов и их функция заключается в обеспечении иммунологической памяти
посредством секреции антиген-специфических антител. Характер плазмоцитоза
отражает состояние местного гуморального иммунитета. Описано значение
долгоживущих ПК в поддержании аутоиммунного воспаления за счет реализации
гиперчувствительности замедленного типа. В нормальной СОТК количество
плазмоцитов уменьшается по направлению от верхней трети собственной
пластинки к ее нижней трети, что носит название «плазмоклеточный градиент».
Базальный плазмоцитоз и отсутствие плазмоклеточного градиента относятся к
признакам хронического воспаления, за исключением слепой и восходящей
кишки, где допускается повышенная плотность иммунных клеток. По данным
нашего исследования потеря плазмоклеточного градиента в строме слепой кишки
выявлена у пациентов СРК-Д и СРК-З в 50 % и 25 % наблюдений соответственно.
В эпителии СО сигмовидной кишки пациентов с СРК уменьшается
выраженность лимфо-плазмоцитарной инфильтрации.
https://t.me/med1917
100
В биоптатах СО пациентов с диарейным вариантом СРК также обнаружено
слабое расширение сосудов в эпителии крипт слепой кишки, отек СО и в
нескольких случаях - повышенное количество бокаловидных клеток. Эозинофилы
и нейтрофилы в СОТК встречались в единичных случаях, так что данных за
эозинофильный колит, активно изучающийся в последнее время, не получено.
Единичные клетки Панета обнаружены в колонобиоптатах у нескольких
пациентов с СРК.
В дополнение к рутинному методу гистологического исследования нами
были применены высокочувствительные методы диагностики с целью поиска
морфологических особенностей при СРК. По результатам электронно-
микроскопического исследования в нашей работе обнаружены ультраструктурные
изменения СО (эпителия и рыхлой соединительной ткани) дистального и
проксимального отделов толстой кишки пациентов с СРК. В эпителии слепой и
сигмовидной кишок, особенно пациентов с СРК-Д, обращало на себя внимание
локальное расширение межклеточных промежутков в базальной его части. Кроме
того, в слепой кишке выявлены изменения в призматических клетках,
свидетельствующие о снижении их всасывающей поверхности; снижение
содержания слизистых гранул в бокаловидных клетках, обладающих защитной
функцией поверхности эпителиального слоя. В эпителии обоих отделов толстой
кишки изредка встречались эндокринные клетки, вырабатывающие серотонин и
кишечный глюкагон.
В собственной пластинке СО обоих отделов толстой кишки пациентов с
различными клиническими вариантами СРК обнаружены многочисленные
плазматические клетки, преимущественно в состоянии покоя, и тучные клетки,
содержащие различной плотности гранулы. В литературе описано увеличение
количества функционально активных плазмоцитов (образование
иммуноглобулиновых комплексов) в СО ободочной кишки пациентов с СРК, а
также представлены доказательства роли медиаторов тучных клеток, таких как
триптаза, гистамин и серотонин, в гипервозбудимости висцеральных нейронов
при СРК [3, 34, 98, 121].
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана