Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_227_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
21
внутрипросветного давления может быть ассоциировано с появлением
абдоминальных болей при СРК [125]. По результатам одного из исследований
показана укороченная продолжительность цикла ММК тонкой кишки, более
продолжительная III фаза с большей амплитудой и высокая скорость его
распространения у пациентов с СРК-Д по сравнению со здоровыми лицами, в то
время как у пациентов с СРК-З наблюдались противоположные изменения [212].
Кроме того, авторы выявили колебания содержания плазменного серотонина,
связанные с фазами циклов MMК, достигающих пикового уровня во II фазе, при
этом наиболее высокий уровень серотонина наблюдался у пациентов с СРК-Д по
сравнению с пациентами с СРК-З и здоровыми людьми [212]. В работе Лычковой
А.Э. и соавт. у больных с СРК-З показана гипомоторная дискинезия дистальных
отделов кишечника, сопровождающаяся выраженными спастическими
сокращениями гладких мышц кишки, возможно, в результате
серотонинергических влияний [13]. Необходимо большее количество
исследований по влиянию нейромедиаторов, в частности, серотонина на МЭФ
ЖКТ при различных вариантах СРК.
Проводятся исследования по изучению взаимосвязи двигательных
расстройств пищеварительного тракта и слабого воспаления в СОТК при СРК. В
экспериментальных исследованиях на животных моделях была выявлена стойкая
гиперсокращаемость гладких мышц кишечника и гиперчувствительность к боли
после разрешения кишечной инфекции, авторы полученные данные трактуют как
усиление моторики кишечника на фоне минимального воспаления СОТК у
пациентов с постинфекционным вариантом СРК [151]. Но таких работ мало, а те,
что есть, в основном относятся к экспериментальным исследованиям. Предстоит
изучить взаимосвязь воспалительного процесса в кишечнике с изменениями
двигательной функции ЖКТ.
Несмотря на количество работ, посвященных изучению двигательных
нарушений при разных клинических вариантах СРК, патогномоничного паттерна
не найдено.
https://t.me/med1917
22
1.4. Роль серотонинергической системы в патогенезе синдрома
раздраженного кишечника
Клинические исследования серотонинергической системы
продемонстрировали ее существенную роль в коммуникации оси «мозг-
кишечник» при СРК. Серотонин (5-HT – 5-гидрокситриптамин) - ключевой
нейромедиатор, участвующий в модуляции центральной нейротрансмиссии и
физиологической функции кишечника [79, 102, 175].
5-HT представляет собой полифункциональный моноаминовый
нейротрансмиттер, обладающий эндокринными, аутокринными и паракринными
свойствами [102, 192, 194]. Известны свойства серотонина в качестве модулятора
нейропсихологических процессов, что нашло свое применение в психиатрии и
неврологии [53, 157, 194]. Однако 5-HT обладает широким спектром свойств в
кишечнике: модулирует моторику, секрецию, воспаление и нейрогенез в ЖКТ
[35,102, 139, 144, 157]. Основной синтез серотонина (около 95%) происходит в
специализированных энтероэндокринных ЭК пищеварительного тракта.
Серотонин, хранящийся в плотных гранулах ЭК, высвобождается в собственную
пластинку или в просвет, когда ЭК подвергаются изменениям внутрипросветного
давления или химической и механической стимуляции, и поглощается
эпителиальными клетками через транспортер обратного захвата серотонина.
Затем 5-НТ диффундирует в кровоток, где он поглощается тромбоцитами и
транспортируется в периферические ткани-мишени [200]. Оставшаяся часть (5 %)
5-HT продуцируется в нейронах кишечной нервной системы и ядрах шва ствола
головного мозга, а также тучных клетках, базофилах, тромбоцитах [184]. Синтез
серотонина происходит путем стадийного превращения из пищевого триптофана
посредством ключевого фермента - триптофангидроксилазыа (tryptophan
hydroxylase -TPH). Существует две изоформы TPH: TPH1, экспрессируемый в ЭК,
и TPH2, экспрессируемый в нейрональных клетках [54]. В ряде исследований
сообщается о повышенной висцеральной чувствительности у пациентов с СРК на
https://t.me/med1917
23
фоне снижения уровня экспрессии мРНК TPH1 и переносчика серотонина в
СОТК [181, 206].
Известно, что серотонин модулирует ноцицептивную регуляцию в ЦНС и
периферической нервной системе [155, 194]. ЭК экспрессируют специфические
хемосенсорные рецепторы и через синаптические связи модулируют
чувствительные к серотонину афферентные нервные волокна, что позволяет им
обнаруживать и передавать информацию о метаболизме и гомеостазе из
кишечника непосредственно в нервную систему [93]. Данные
нейроэпителиальные взаимосвязи (так называемый нейроэпителиальный контур)
обеспечивают передачу сенсорных сигналов из просвета кишечника в мозг и
обратно [30, 94, 133].
По данным литературы описываются 5-HT-индуцированные реакции
висцеральной гиперчувствительности у пациентов с СРК [92, 114, 210].
Обнаружена гиперактивация нейронов подслизистой оболочки толстой кишки на
фоне повышенной плотности в ней тучных клеток и концентрации серотонина,
гистамина и триптазы у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми лицами
[36]. Cremon C и соавт. выявили корреляцию повышенного высвобождения 5-HT
с инфильтрацией СОТК тучными клетками с формированием абдоминальной
боли при СРК, что отражает взаимосвязь иммунной активации, клинической
симптоматики с серотонином [121].
Серотонин участвует в непрерывной передаче сигналов между иммунными
клетками и нервами в пищеварительном тракте [113, 141, 188]. Известно об
иммуномодулирующих свойствах серотонина во взаимодействиях между
врожденными и адаптивными иммунными ответами в контексте воспаления
кишечника [107]. В недавнем исследовании на мышах, подвергшихся
воздействию стресса, наблюдалась прямая корреляция диареи с повышенным
сывороточным уровнем 5-HT и уровнем цитокинов ФНО-α и ИЛ -2, кроме того,
было обнаружено увеличение плотности интраэпителиальных лимфоцитов,
CD4 + / CD8 в СОТК [176]. Последующее лечение ингибитором TPH привело к
снижению уровня серотонина, цитокинов как воспалительных (ФНО-α и ИЛ -2),
https://t.me/med1917
24
так и противовоспалительных (ИЛ-4 и ИЛ-10), что коррелировало с уменьшением
диареи [176]. Описывается роль серотонина в качестве внутреннего кофактора в
активации и функционировании Т-клеток [41, 131, 176]. Тем самым,
продемонстрирована связь стресса, серотонина, иммунной активации и их
корреляция с нарушенной функцией кишечника. По данным клинических
исследований отмечалась повышенная концентрация плазменного 5-HT у
больных с СРК-Д и СРК-ПИ, в то время у больных с СРК-З чаще наблюдалось его
снижение по сравнению со здоровыми добровольцами [45, 56, 171].
Любопытны гендерные различия, которые могут зависеть от 5-HT-
зависимых механизмов [64, 148]. Описаны изменения концентрации серотонина
на фоне гормональных колебаний [201]. В литературе описано, что СРК страдают
чаще женщины. Женские репродуктивные гормоны модулируют
функционирование ЭК. Известно, что 17β-эстрадиол регулирует концентрацию 5-
HT, влияя на синтез TPH и снижение экспрессии переносчика серотонина [57].
Кроме того, эстрадиол также способствует увеличению плотности рецепторов 5-
HT 2A, которые экспрессируются в головном мозге и кишечнике и
ассоциированы с 5-HT-индуцированной гипералгезией [148]. Lu CL и соавт. в
моделях на животных продемонстрировали эстроген-зависимую 5-HT -
индуцированную висцеральную гиперчувствительность кишечника [95].
Помимо ноцицептивной чувствительности взаимодействия между
серотонинергической системой и половыми гормонами наблюдаются в
модулировании двигательной активности ЖКТ [198]. В результате
взаимодействия 5-НТ с тем или иным типом рецептора происходит сокращение
или расслабление кишечника, что отражается на кишечном транзите, ММК [117].
Основными рецепторами, участвующими в регуляции перистальтики кишечника
и секреции кишечных желез, считаются 5-HT1-, 5-HT3- и 5-НТ4 [180, 184].
Фармакологические агенты, действующие на серотониновые рецепторы, находят
свое место в терапии СРК. Селективные антагонисты 5-НТ3 рецепторов
применяются в лечении СРК-Д, особенно при выраженном абдоминальном
синдроме; агонисты 5-НТ4 рецепторов благодаря своему прокинетическому
https://t.me/med1917
25
эффекту успешны в терапии запоров [135, 156]. Влияние половых гормонов на
рецепторы серотонина продемонстрировано в ходе испытаний
фармакологических препаратов, где было отмечено, что женщины с СРК более
чувствительны к антагонистам серотониновых (5-HT3) рецепторов по сравнению
с мужчинами [64]. Проводятся экспериментальные исследования возможного
влияния антагониста 5-HT6-рецепторов при СРК-Д [106].
5-HT возвращается в клетки с помощью транспортера обратного захвата
серотонина (SERT - SERotonin Transporter или 5-HTT - 5-HydroxyTriptamine
Transporter) с последующей инактивацией моноаминоксидазами до 5-
гидроксииндолуксусной кислоты [102, 107]. От уровня активности транспортера
серотонина зависит концентрация серотонина и продолжительность его
воздействия на рецепторы. SERT кодируется геном SLC6A4 (solute carrier family 6
member 4), расположенным на 17 хромосоме в области q11.1-q12 [43].
Идентифицирована повторяющаяся последовательность, определенная как
промоторная область, связанная с транспортером 5-HT (5-HTT LPR -5- HTT gene-
linked promoter region) [50]. В зависимости от наличия/отсутствия участка из 44
нуклеотидных оснований полиморфизм 5’-HTTLPR представлен длинной (L) и
короткой аллелью (S). Данный полиморфизм является функциональным, то есть в
зависимости от генотипа меняется транскрипционная активность SERT-
промотора. Считается, что при наличии S аллели в генотипе определяется более
низкий уровень транскрипции SERT, в результате чего замедляется удаление
серотонина из синаптической щели [50]. Переносчик серотонина был одним из
первых генов, для которого была показана ассоциация с тревожностью и
нейротизмом. По данным одного из метаанализов показано, что условия среды
(наличие стрессов) статистически значимо влияют на ассоциацию вариации S
аллели с повышенным риском развития депрессии [143, 205]. Как известно, часто
отмечаются психологические особенности у пациентов с СРК, что также
обуславливает необходимость изучения данного полиморфизма при данном
заболевании.
https://t.me/med1917
26
В настоящее время полагают, что функциональный полиморфизм
транспортера обратного захвата серотонина оказывает влияние на
продолжительность эффектов серотонина и, по-видимому, влияет на
эффективность проводимой терапии СРК. В литературе представлены данные о
различном ответе на терапию в зависимости от носительства того или иного
генотипа HTTLPR. Так у пациентов с СРК, имеющих генотип LL, наблюдалась
более высокая частота ответа на препарат антагонист рецептора 5-HT3 [185].
Полиморфизм 5’-HTTLPR гена SERT считается одним из потенциальных
генов-кандидатов в патогенезе СРК [101, 136, 179, 183]. По данным исследования
5’-HTTLPR, выполненным Fukudo S. и соавт., у лиц – носителей гомозиготного
генотипа SS HTTLPR обнаружена повышенная висцеральная чувствительность в
ответ на колоректальное растяжение в результате усиления церебрального
кровотока в участках мозга, ответственных за эмоциональную сферу [111]. В
работе Camilleri M. и соавт. показана корреляция у пациентов с СРК между
носительством генотипа SL и висцеральной гиперчувствительностью, которая не
наблюдалась при наличии других генотипов гена SERT [66]. Сообщается об
ассоциации между носительством генотипа SS HTTLPR и течением СРК-Д, кроме
того, Kumar S. И соавт. продемонстрировали увеличение количества серотонина в
СОТК у данной категории больных [26, 48, 182]. В то же время в турецкой
популяции и Индии прослеживалась взаимосвязь носительства генотипа SS 5’-
HTTLPR с СРК-З [184]. По всей видимости, этническая принадлежность играет
существенную роль в генетических исследованиях. Так по данным последнего
мета-анализа описана положительная корреляция между носительством генотипа
LL 5’-HTTLPR и повышенным риском развития СРК-З в популяции Восточной
Азии, но не в популяции европеоидов [49]. Противоречивость результатов работ
по изучению генетических ассоциаций обусловлена сложностью их адекватного
проведения и гетерогенностью.
Исследования серотонинергической системы перспективны для
усовершенствования терапевтического подхода при СРК. Однако каждый
рецептор серотонина участвует во множестве физиологических процессов,
https://t.me/med1917
27
вследствие чего даже высокоселективные препараты могут обладать
полисистемными свойствами, а также эффект от терапии во многом зависит от
генетических особенностей пациента. Новыми темами, представляющими
интерес, являются изучение влияния на уровни серотонина просветных факторов,
включая микроорганизмы кишечной флоры, и как это может влиять на
воспалительное состояние и целостность эпителиального слоя кишечника.
Информация о механизмах, лежащих в основе кишечного серотонинергического
пути, связанного с патогенезом СРК, остается неясной и подлежит дальнейшему
изучению.
1.5. Морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при
синдроме раздраженного кишечника
Применение гистохимических, электронно-микроскопических и
цитогенетических методик расширяет представления о морфо-функциональных
особенностях слизистого барьера кишечника. Однако на сегодняшний день так и
не выявлено патогномоничных морфологических маркеров при СРК.
Многочисленные исследования посвящены изучению воспалительной концепции
СРК, включающей в себя патогенетически значимое низкоуровневое
(субклиническое) воспаление (low-grade inflammation) СОТК в сочетании с
изменениями кишечного гомеостаза [70, 81, 129, 140, 187].
Основой нормального кишечного гомеостаза является баланс между
кишечным барьером, микробиотой и мукозной иммунной системой. Измененная
проницаемость кишечного барьера (так называемый «дырявый кишечник»)
способствует формированию воспалению низкой степени выраженности СОТК и
дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов [64, 98, 172].
Селективность барьера обеспечивается наличием плотных контактов
(запирающая зона, zonula occludens) из комплекса соединительных белков,
герметизирующих межклеточное пространство между соседними
эпителиальными клетками и регулирующих параклеточный транспорт [59, 97,
https://t.me/med1917
28
118, 124, 170, 195]. У пациентов с СРК выявлено повышение проницаемости
эпителиального барьера кишечника на фоне снижения экспрессии белков
плотных контактов - клаудина-1, окклюдина и ZO-1 [4, 113, 150]. По данным
ультраструктурного анализа эпителия подвздошной кишки и восходящего отдела
толстой кишки описывается повышенная проницаемость и увеличенное
количество плазматических клеток у пациентов с СРК-Д, а также гиперфункция
бокаловидных клеток, тучных клеток и нейроэндокринных клеток у пациентов с
СРК-Д и СРК-З [150]. Zhao D.Y. и соавт. выявили прямую связь между наличием
расширенных межклеточных промежутков в СО ректосигмоидного отдела
толстой кишки и выраженностью клинической симптоматики у пациентов с СРК-
Д [214]. При этом предварительно проведенная конфокальная лазерная
микроскопия не показала видимых эпителиальных повреждений или
воспалительных изменений СОТК при СРК-Д [209]. Есть представления о том,
что повышенная проницаемость кишечника относится к ранним проявлениям
СРК [59, 77, 84]. Нарушение эпителиальной барьерной функции приводит к
поступлению различных внутрипросветных факторов в собственную пластинку
СО, что способствует активации иммунокомпетентных клеток [69]. В результате
инициируется и поддерживается биохимический каскад воспалительного
процесса [62].
По данным электронно-микроскопического исследования СОТК у
пациентов с СРК подтверждаются признаки иммунной активности: повышенная
инфильтрация рыхлой соединительной ткани лимфоцитами, тучными клетками и
плазматическими клетками [164]. В отечественном исследовании Ивановой В. Ф.
и соавт. у пациентов с СРК в СОТК описано увеличение плотности плазмоцитов,
при том в состоянии повышенной функциональной активности, что
свидетельствует о повышенной иммунной активности [3]. Осадчук А.М. и соавт.
проанализировали морфо-функциональные изменения со стороны диффузной
эндокринной системы пищеварительного тракта наиболее выраженные при
диарейном варианте СРК по сравнению с констипационным вариантом его
течения [19].
https://t.me/med1917
29
Недавно проведенное исследование с использованием конфокальной
лазерной эндомикроскопии показало, что пациенты с СРК имеют в шесть раз
более высокую распространенность микровоспаления СОТК по сравнению со
здоровыми лицами [78]. Тем не менее, несмотря на проводимые многочисленные
исследования определенный и воспроизводимый паттерн иммунного ответа при
СРК не распознан [203]. Интерес для изучения представляют:
интраэпителиальные лимфоциты, составляющие первую линию иммунного
барьера против «просветных» антигенов кишечника, CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты,
относящиеся к основным представителям адаптивной иммунной системы, тучные
клетки (мастоциты) [42]. В метаанализе 2018 года в биоптатах СОТК
(преимущественно в дистальных отделах кишечника) пациентов с СРК описано
увеличение количества тучных клеток и CD3 + Т-лимфоцитов (преимущественно
за счет популяции CD4+ Т-лимфоцитов) [71]. А в систематическом обзоре и
метаанализе 2019 г. у пациентов с СРК описано увеличение количества данных
иммунокомпетентных клеток в СО подвздошной кишки [142]. Считается, что
повышенная плотность тучных клеток - признак стойкой местной воспалительной
реакции. За счет высвобождения тучными клетками большого количества
различных медиаторов (протеазы, биогенные амины, лизосомальные ферменты,
протеогликаны, определенные цитокины, факторы роста и др.) стимулируются
нервные окончания. В свою очередь нейроны высвобождают нейропептиды и
нейротрансмиттеры, стимулирующие секрецию медиаторов тучными клетками. В
результате поддерживается нейроиммунное взаимодействие с формированием
сенсо-моторных нарушений ЖКТ [100]. Хорошо это продемонстрировано в
исследовании Barbara G. и соавт., в котором было обнаружено не только
увеличение частоты встречаемости дегрануляции тучных клеток в СО толстой
кишки при СРК, но также ассоциация тучных клеток с нейрональными
элементами и интенсивностью болевого синдрома [34]. Любопытны
исследования, в которых описана взаимосвязь компонентов серотонинергической
системы и иммунной системы, так в одном из них выявлено увеличенное
количество мастоцитов в СО подвздошной кишки пациентов с СРК (независимо
https://t.me/med1917
30
от его клинического варианта) и пониженное содержание серотонина в СО по
ходу всей тонкой кишки у пациентов с СРК-З (особенно в тощей кишке) по
сравнению с пациентами с СРК-Д и здоровыми лицами [82, 112].
Значение иммунной активации кишечника в патогенезе СРК
подтверждается развитием симптомов постинфекционного варианта СРК у лиц,
перенесших кишечную инфекцию [166, 213]. Общая распространенность СРК
после инфекционного энтерита составила >10%, при этом к факторам риска
развития относились женский пол, повышенная тревожность, прием
антибактериальных препаратов во время энтерита [166]. По всей видимости,
кишечный патоген способствует развитию секреторной дисфункции и активации
дальнейших иммунологических ответов [119]. В исследовании S. P. Dunlop и
соавт. оценивались результаты ректальной биопсии у пациентов спустя 3 месяца с
момента перенесенной инфекции (Campylobacters spp.), по данным которой
наблюдалось значительное увеличение количества ЭК, содержащих серотонин, и
Т-лимфоцитов у пациентов с постинфекционным вариантом СРК по сравнению со
здоровыми добровольцами и пациентами, у которых не развились симптомы
после инфекции [171]. Kim H.S. и соавт. оценивали гистологические особенности
СОТК спустя длительный период инфицирования и обнаружили увеличение
интраэпителиальных лимфоцитов, CD3+Т-лимфоцитов, CD8+Т-лимфоцитов,
тучных клеток, макрофагов (CD68 +) и ЭК в группе постинфекционного СРК
[114].
Иммунологические изменения в СОТК обнаружены и у пациентов с СРК
без известного инфекционного процесса в анамнезе [6, 38]. Cremon C. и соавт.
отметили увеличение содержания CD25+ и CD3+ лимфоцитов в СО ободочной
кишки, CD4+ лимфоцитов в СО восходящей, нисходящей и сигмовидной кишках
у пациентов с СРК [152]. Обнаружено высокое количество интраэпителиальных
лимфоцитов, тучных клеток и лимфоцитов собственной пластинке СОТК у
пациентов с СРК – Д сопоставимое с группой пациентов с язвенным колитом (в
стадии ремиссии) и достоверно превышающее показатели группы здоровых
добровольцев [73].
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана