Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3115_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
утверждать, существует разница между группами или нет. В нашем примере
доверительные интервалы трех исследований из семи пересекают линию отсутствия
различий, то есть статистически незначимы.
В результате специальной статистической процедуры данные отдельных
исследований суммируют и получают общий вывод, показанный ромбом в самом
низу лесной диаграммы. Видно, что общий доверительный интервал не пересекает
линию отсутствия различий, его максимальное значение меньше единицы, а значит,
мы можем говорить о том, что применение кортикостероидов статистически значимо
снижает риск ОРДС. Этот метаанализ помог внедрить кортикостероиды в
акушерскую практику и спасти жизни тысяч новорожденных. А лесную диаграмму
его самой первой версии можно теперь увидеть на логотипе Кокрейна – для
организации этот обзор стал одним из первых важных успехов.
Метаанализ решает сразу несколько проблем. Во-первых, он помогает сделать
общий вывод на основе нескольких исследований, давших разные и даже
противоречивые результаты. Во-вторых, метаанализ может обнаружить эффект,
который отдельные эксперименты не обнаружили, поскольку количество участников
в каждом из них по отдельности было слишком мало – им не хватало статистической
мощности. Напомню, статистическая мощность характеризует вероятность, что
эксперимент обнаружит существующий эффект.
Вовремя сделанный метаанализ может сберечь и ресурсы исследователей, и
жизни. Авторы метаанализа экспериментов по уменьшению кровотечения во время
операций на сердце с помощью апротинина обнаружили, что статистически
значимый положительный результат мог быть получен еще в 1992 году. Для этого
достаточно было сделать метаанализ после первых двенадцати исследований, в
которых суммарно участвовало 2400 пациентов. Однако за ними последовало еще
пятьдесят два клинических эксперимента, а общее количество пациентов достигло 8
тысяч. Сделанный раньше метаанализ мог не только сберечь ресурсы, но и
предотвратить неэтичные исследования, в которых половина пациентов получала
вместо эффективной терапии плацебо.
Увы, этот случай не уникален. Клинические испытания часто проводят без учета
суммированных результатов более ранних. В 2005 году было подсчитано, что это
происходит примерно в половине случаев. А если их и учитывают, то обычно не
делают повторный метаанализ по окончании исследования, включив в него только
что полученные результаты. Обзоры, которые обновляют свой вывод после каждой
новой публикации, называют кумулятивными. Их использование помогает вовремя
обнаружить, что данных накоплено достаточно, вывод подкреплен убедительными
доказательствами и дальнейшие исследования нерациональны, неэтичны или вредны.
Таким образом, современная пирамида медицинских доказательств дополнена
вторичными исследованиями – систематическими обзорами с метаанализом – и
выглядит вот так.
https://t.me/medicina_free
Находящиеся выше в иерархии виды доказательств не всегда и не безусловно
лучше тех, что ниже. Каждый тип исследований оптимален именно для своих задач.
Даже низко расположенные отчеты об отдельных случаях могут быть незаменимы.
Они идеально подходят для того, чтобы быстро оповестить о возможной проблеме,
например рассказать о подозрении на опасное побочное действие лекарства, как в
случае публикации Макбрайда о возможной связи талидомида и фокомелии. А
контролируемые наблюдательные исследования – когортные и случай-контроль –
незаменимы для изучения факторов риска. Они потенциально полезны и для
выявления отдаленных последствий применения лекарственных препаратов,
поскольку могут охватить гораздо больший период, чем РКИ.
При всех уже названных преимуществах систематических обзоров нельзя
абсолютизировать и их. Большое высококачественное РКИ более надежно, чем
метаанализ нескольких маленьких. Увы, вторичные исследования хороши ровно
настолько, насколько хороши работы, которые они суммируют. Нередко крупное РКИ
хорошего качества приходит к иному выводу, чем предшествовавший ему метаанализ
с небольшой выборкой.
В течение тридцати лет внутривенное введение кортикостероидов было
стандартной практикой при оказании неотложной помощи больным с травмой
головы. В 1997 году по результатам метаанализа 13 РКИ с общим числом участников
около 2 тысяч было высказано предположение, что кортикостероиды несколько
снижают смертность. За ним последовало плацебо-контролируемое клиническое
https://t.me/medicina_free
испытание CRASH с 20 тысячами участников, которое показало, что смертность в
получавшей кортикостероиды группе, наоборот, выше. Практика их применения при
травме головы ежегодно приводила к 5 тысячам смертей.
Важно также помнить, что результаты не всех исследований публикуются.
Поскольку неопубликованными остаются в основном исследования с отрицательным
результатом, метаанализы могут переоценивать усредненный эффект. Обязательная
регистрация клинических исследований помогает отследить те, что не завершились
публикацией, запросить недостающие данные и учесть проблему в выводах.
Переход на личности
Как вы уже заметили, доказательная медицина опирается на средние показатели
для некоторой популяции. Возникает резонный вопрос: насколько они касаются
конкретного человека, имеют ли отношение лично ко мне, не описывает ли
доказательная медицина лечение “сферического коня в вакууме”?
[241]
Действительно, очень немногие будут реагировать на лечение в точном
соответствии со средним значением, полученным в ходе клинических испытаний:
кто-то будет реагировать чуть лучше, кто-то чуть хуже. Не каждый испытает
побочные эффекты, а те, кто испытает, будут переносить их по-разному. И дело не
только в физиологических особенностях организма: они будут по-разному влиять на
человека в зависимости от того, как он живет и какие у него ценности. Так,
нарушение эрекции, иногда сопровождающее прием антидепрессантов, мужчина,
состоящий в романтических отношениях, перенесет хуже, чем одинокий. А
сонливость будет больше мешать человеку, ежедневно занятому интенсивным
умственным трудом, и меньше пенсионеру.
Пародийный образ доказательной медицины, придуманный ее критиками,
предполагает слепое принятие решений на основе цифр, без оглядки на здравый
смысл и нужды конкретного пациента. Врач и правда может испытывать соблазн
решить, будто он лучше пациента знает, что тому нужно. Но если он действительно
практикует доказательную медицину, то помнит: лучшее лечение – то, что уменьшает
страдания конкретного человека, а не то, что улучшает статистику или снижает
количество койко-дней.
Учитывать в результатах РКИ качество жизни пациентов помогает относительно
недавнее нововведение – заполняемые пациентами опросники PROM (англ. Patient
Reported Outcome Measures). Хотя с помощью PROM по-прежнему определяют
среднее значение для популяции, они помогают понять, как лечение влияет на те
исходы, которые важны для пациента, но ранее игнорировались в ходе клинических
экспериментов. Так, например, опросник EPIC-26, призванный определить качество
жизни пациентов с раком простаты, содержит вопросы о непроизвольном
мочеиспускании и сексуальной жизни.
В сочетании с данными о смертности и побочных эффектах оцененные с
помощью PROM исходы помогают выбрать лечение, учитывающее потребности
конкретного пациента. Полученные в ходе РКИ данные превращаются в
индивидуальное назначение в процессе совместного принятия решения пациентом и
https://t.me/medicina_free
врачом. Роль врача – дать пациенту основанную на лучших доказательствах
информацию о существующих альтернативах и их возможных последствиях.
Интересной попыткой индивидуализации посредством эксперимента на
конкретном пациенте стали исследования n-of-1 (англ. “с количеством участников,
равным одному”). В ходе такого эксперимента каждый участник получает в
случайном порядке разные лекарства.
Этот дизайн был опробован при подборе обезболивающих пациентам с
остеоартритом. Некоторым хорошо помогал дешевый и имеющий немного побочных
эффектов парацетамол. Другие же испытали достаточное облегчение лишь при
приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в среднем более
эффективных, но более дорогих и имеющих больше побочных эффектов.
Исследователи предположили, что, если просто чередовать разные лекарства, эффект
парацетамола может маскироваться эффектом ноцебо – более дешевое лекарство
будет воспринято как менее эффективное. Поэтому препараты приготовили в виде
одинаковых таблеток, подписанных как А и Б. Каждый пациент получал их в
случайной последовательности, не зная, что именно принимает. Хотя в среднем
НПВП более эффективны, исследование помогло выделить пациентов, которым
парацетамол помогал не хуже.
Какое-то время исследованиям n-of-1 прочили роль универсального решения
проблемы персонализации. Однако на практике они не прижились. Во-первых,
сказалась исключительная трудоемкость: организовать такой подбор лекарств в
условиях клиники сложно и дорого. Во-вторых, слишком много больных
отказывалось от участия: попробовав первое лекарство, они уже не хотели менять его
на другое. В-третьих, последовательное сравнение ненадежно: на эффект второго
лекарства может накладываться недавний прием первого. И эту проблему нельзя
решить длительными паузами между эпизодами приема: оставлять пациента без
лечения неэтично, к тому же это еще больше увеличивает отток пациентов. В
конечном счете исследования n-of-1 так и не смогли продемонстрировать
преимуществ.
☛ В онкологии делаются попытки экспериментально подбирать
лечение для конкретного пациента путем проб чувствительности к
химиотерапии (англ. сhemotherapy resistance/sensitivity assays, CSRA, анализ
на устойчивость и ответ к химиотерапии). У пациента берут образец
опухолевой ткани, выращивают клеточную культуру и проводят
сравнительный эксперимент на ее чувствительность к разным комбинациям
противоопухолевых препаратов. Пока убедительных данных за
эффективность метода нет. Судя по всему, поведение опухолевой ткани в
пробирке очень отличается от ее же поведения в организме. Кроме того,
опухоль неоднородна, и разные ее участки могут по-разному отвечать на
химиотерапию, поэтому сделанные на основе отдельных проб тесты не
гарантируют такой же ответ всей опухоли и метастазов в теле пациента. С
учетом этих ограничений врачам не рекомендовано опираться на результаты
CSRA. Исследования продолжаются.
https://t.me/medicina_free
Похожий подход – использование мышиных аватаров. Но в этом случае
опухолевую ткань пациента не культивируют в пробирке, а пересаживают
лабораторным животным с подавленным иммунитетом, что позволяет
опухоли прижиться. Затем животным дают разные противоопухолевые
препараты и смотрят, какой эффективнее. Таким образом, мы получаем
сравнительный эксперимент с опухолевой тканью конкретного пациента в
целом организме. Этому методу пока тоже не удалось продемонстрировать
эффективность. Обычные опасения в связи с тем, что эксперименты на
животных редко воспроизводятся на людях, справедливы и для данного
случая: иммунные системы человека и других видов сильно различаются.
Более того, недавно было показано, что после пересадки из организма
человека животным опухолевые клетки претерпевают серьезные изменения.
И есть еще одна проблема: подбор терапии на аватарах занимает очень
много времени, а у пациентов с агрессивными видами рака часто нет
времени ждать результатов.
С конца XX века развитие и удешевление технологий секвенирования генома,
расшифровка и публикация полных геномов сначала вирусов и одноклеточных, а
затем млекопитающих и человека порождали все больше надежд. Казалось, очень
скоро развитие генетики, клеточной биологии и компьютерных технологий,
помогающих анализировать лавинообразно нарастающие объемы информации,
доведут понимание механизмов болезней до уровня, который позволит вылечить что
угодно. Человеческий геном виделся ключом к решению всех проблем. Эксперты
обещали, что в ближайшем будущем будет обнаружена связь между определенными
его вариантами и самыми распространенными болезнями, в результате чего
медицинская помощь станет глубоко персонализированной: мы сможем
предсказывать и предотвращать болезни либо лечить их с помощью генной терапии.
Эти надежды воплотились в невероятно популярном сегодня термине
персонализированная медицина.
Реальность, как это часто бывает, оказалась несколько скромнее ожиданий. Чуда
пока не произошло. Даже такое хорошо изученное генетическое заболевание, как
серповидно-клеточная анемия, пока лечится только пересадкой костного мозга. Скоро
будет семьдесят лет, как известны его причины: единственная неверная аминокислота
в генном коде приводит к синтезу дефектного гемоглобина, что вызывает снижение
эластичности эритроцитов и, как следствие, нарушение кровообращения. Но это
точечное изменение запускает столь сложные биологические процессы, что лекарства
пока найти не удалось. Попытки влиять на разные звенья в цепи патологии не дали
результата. Сейчас надежды возлагают на редактирование дефектного кода с
помощью технологии CRISPR, но пока ни один препарат не прошел клинических
испытаний и не зарегистрирован.
Тем не менее термин “персонализированная медицина” уже зажил своей
жизнью, хотя и получил иное содержание. Сейчас под ним понимают деление
пациентов на группы на основе геномных данных для более эффективного подбора
лечения. Самые заметные результаты этот подход демонстрирует в онкологии. Анализ
генома опухолей позволяет отнести их, в зависимости от найденных мутаций, к той
https://t.me/medicina_free
или иной подгруппе. И иногда какая-то из подгрупп оказывается чувствительной к
препарату, в то время как опухоли, не имеющие этой мутации, на него не реагируют.
В результате в среднем бесполезный для всех пациентов с раком определенного типа,
например молочной железы, препарат может оказаться эффективным для небольшой
части больных.
Один из первых успехов такого рода – препарат трастузумаб. Он представляет
собой антитело, направленное на белок HER2
[242]
, иногда участвующий в процессе
опухолевого роста. Создатели трастузумаба подтвердили его эффективность только
для тех раковых опухолей молочной железы, в которых выявлена амплификация
гена
[243]
, кодирующего этот белок, что наблюдается у 20–30% пациентов. Для
остальных пациентов с данной болезнью трастузумаб не только бесполезен, но и
может причинить вред, поэтому его назначают только после теста, подтверждающего
эту особенность. Долго трастузумаб был единственным, но в последнее десятилетие
появилось еще несколько препаратов, эффективных лишь при определенных
мутациях опухолей.
Некоторые специалисты полагают, что мы стоим на пороге изменения подхода к
классификации рака. До сих пор определяющими считались расположение опухоли и
особенности ее клеток. Диагноз звучит, например, так: немелкоклеточный рак
легкого. Именно в соответствии с этим диагнозом пациентов отбирают для
клинических испытаний. Именно такой диагноз в случае успеха войдет в показания к
применению нового препарата. При этом не исключено, что практичнее
классифицировать опухоли не по месту расположения, а по определяющим их рост и
метастазирование мутациям. Тогда у пациентов с немелкоклеточным раком легкого
окажутся совсем разные болезни: опухоли с мутациями генов EGFR (рецептора
эпидермального фактора роста), HER2 и другими. Такие же мутации встречаются у
опухолей и в других органах. Возможно, отбор пациентов по мутациям, а не по месту
расположению опухоли позволит найти новые препараты, которые в рамках
традиционной классификации выглядели бы неэффективными.
Впрочем, пока мы не знаем, есть ли у этого направления будущее. Сейчас в
США идет масштабное клиническое испытание NCI – MATCH, которое покажет, дает
ли подбор лечения на основе генетических особенностей опухоли преимущества.
Опубликованные в 2015 году результаты исследования SHIVA были неутешительны:
этот подход никак не улучшал прогноз больных. Нельзя исключать, что сложность и
изменчивость злокачественных опухолей обрекает любое простое решение на провал.
Попытки использовать данные о геноме самого пациента пока не приносят
особых результатов. Немногочисленные успехи лежат в области фармакогеномики,
исследующей влияние генетических особенностей человека на действие
принимаемых им лекарств. Например, метаболизм некоторых лекарственных
препаратов зависит от цитохрома CYP2D6. Так, лекарство от рака тамоксифен
становится активным лишь после того, как с помощью этого фермента превращается
в эндоксифен. Соответственно, у людей с разными вариантами кодирующего CYP2D6
гена могут наблюдаться как более выраженные побочные эффекты, из-за чего они
отказываются от лечения, так и меньшая эффективность тамоксифена. Другой пример
связан с препаратом абакавир. Это лекарство против ВИЧ может вызывать очень
серьезные побочные эффекты, но лишь у небольшого процента пациентов.
https://t.me/medicina_free
Исследования показали, что этому риску подвержены люди с вариантом гена (HLA) –
B 5701
[244]
. Поэтому заблаговременно сделанный генетический тест может
предотвратить негативные последствия – пациенту назначат другой препарат. Важно
добавить, что оба примера теоретические. На практике перед назначением этих
лекарств генетическое тестирование, как правило, не делают.
Таким образом, персонализированная медицина не подразумевает абсолютно
индивидуальную терапию для конкретного пациента. Мы по-прежнему опираемся на
средние данные о некоторой популяции. Но в ряде случаев эти группы становятся
меньше благодаря новым данным о механизмах болезни или о метаболизме
лекарственных веществ. Поэтому все чаще используется более точный термин
прецизионная медицина (от англ. precision – “точность”).
Прецизионная медицина – одна из самых модных тем медицинских
исследований. Наряду с такими не менее распиаренными областями, как стволовые
клетки и регенеративная медицина, фундаментальные исследования, так или иначе
связанные с генетикой, получили в 2016 году больше половины многомиллиардного
исследовательского бюджета Национальных институтов здравоохранения США. Хотя
пока успехи скромны, в перспективе это направление действительно может улучшить
жизнь многих больных. Но станет ли оно панацеей? Некоторые специалисты
обращают внимание на то, что количество групп пациентов, выделение которых
ощутимо влияло бы на качество и продолжительность жизни, невелико. Поэтому
возможности такой “персонализации” весьма ограниченны. Другие указывают на
несоответствие эффекта и потраченных на его получение сумм. Возможно,
дорогостоящая разработка препаратов, которые будут лишь чуть-чуть эффективнее у
очередной небольшой подгруппы, – не лучший вектор приложения усилий. Не стоит
ли вместо этого сосредоточиться на других вещах? Ведь отказ от курения, правильное
питание и изменение образа жизни куда радикальнее снижают смертность от рака.
Один из неприятных побочных эффектов моды на персонализацию: под флагом
прецизионной медицины продвигается идея, будто бы рандомизированные
клинические испытания устарели. Все чаще можно слышать, что доказательная
медицина теряет актуальность и прецизионная идет ей на смену. Якобы со временем
экспериментальные доказательства эффективности препарата можно будет заменить
правильными рассуждениями о механизме его действия, которые не придется
подтверждать на практике. Если вы внимательно читали эту книгу, то уже знаете, что
это стало бы движением в обратную сторону и вернуло бы медицинские
исследования туда, где они были сотни лет назад.
Выбор терапии без экспериментальных доказательств эффективности чреват как
серьезными побочными эффектами, которые нельзя предсказать теоретически, так и
неоправданными надеждами на действенность препарата. Да, в исключительных
ситуациях регистрирующие организации соглашаются выпустить на рынок препарат
без РКИ. Это возможно, если лекарство предназначено для лечения редких и
смертельно опасных болезней. Так, кризотиниб был зарегистрирован в 2011 году для
лечения одного из вариантов немелкоклеточного рака легкого на основе клинических
испытаний первой фазы на 119 пациентах без контрольной группы: использование
контроля сочли неэтичным. Препарат показал эффективность для лечения опухолей,
имеющих редкую мутацию, которая встречается лишь в 4% случаев. Однако за
https://t.me/medicina_free
ускоренной регистрацией последовали РКИ, которые, с одной стороны, показали, что
кризатиниб более эффективен, чем стандартная терапия, а с другой – что он менее
эффективен, чем препарат алектиниб, действующий на опухоли этого типа.
Сравнительное испытание пришлось прекратить досрочно, поскольку выживаемость
без прогрессирования
[245]
в группе алектиниба была в два с половиной больше, чем в
группе кризатиниба. Без РКИ мы никогда не узнали бы, насколько эти два лекарства
неравноценны.
Итак, хотя учитывать при выборе лечения индивидуальные особенности
пациента и его заболевания необходимо, успехи в этом направлении пока скромны.
Но уже сейчас можно сделать в сторону персонализации большой шаг, который не
потребует многомиллиардных вложений. Для этого достаточно прислушиваться к
пациенту и стремиться к результатам, важным для него, а не для врача или
управляющих здравоохранением организаций.
https://t.me/medicina_free
Часть шестая
Врачи, маркетологи… и снова маги
https://t.me/medicina_free
Глава 16
Обратная сторона
Великий миф
Достижения медицины в XIX–XX веке подняли ее престиж на невиданную ранее
высоту. Многие жизни были спасены благодаря антибиотикам, новым вакцинам,
стерильным и безболезненным хирургическим операциям. И даже преобладавшие
неэффективные практики засияли, по меткому выражению Арчи Кокрейна,
отраженным светом этих успехов. Скептическое отношение к медицине сменялось
неуклонно растущими ожиданиями. Напиши Катон
[246]
“бойтесь врачей, своим
лечением они принесут вам смерть” в ХХ веке, он вряд ли нашел бы понимание. При
том, что улучшение имиджа медицины было во многом оправдано, новый образ был
далек от реальности. Ее стали представлять как всемогущего волшебника, который
решит все проблемы, – нужно лишь еще немного времени и чуть больше денег. Один
за другим будут побеждены все опасные недуги: сердечно-сосудистые заболевания,
рак, болезнь Альцгеймера, а там не за горами и абсолютное бессмертие.
На первый взгляд такие ожидания не выглядят чрезмерными. С середины XIX
века средняя продолжительность жизни непрерывно росла и к началу XXI века
увеличилась почти вдвое. Что же это, как не следствие новых эффективных методов
терапии? Именно так склонно считать большинство наших современников:
проведенный в 2014 году опрос показал, что как минимум 80% роста
продолжительности жизни опрошенные приписывают современному лечению. Но
так ли велика его роль?
Достаточно любопытен и нагляден пример Соединенных Штатов. Развитие
сектора медицинских услуг в этой стране в XX веке было стремительным.
Посещение больниц выросло со 146 тысяч раз в 1873 году до 29 миллионов в конце
шестидесятых годов прошлого века. То есть почти в двести раз – при том, что
население страны выросло за это же время лишь вчетверо. Государственные расходы
на здравоохранение выросли в США с середины XX века в три раза (в остальных
развитых странах примерно в два). За это же время двукратно выросло число врачей.
Сейчас в сфере здравоохранении занято 4,5 миллиона человек, это 5% всех
работающих. Бюджет тратит на эту сферу рекордные 9536 долларов на человека и
почти 18% ВВП в год. При этом в списке стран, ранжированных по
продолжительности жизни, США находятся лишь на 31 месте.
Первое место в этом списке занимает Япония, которая расходует на медицину
лишь 3733 доллара на человека в год. Хотя здравоохранение играет в рекордно
высокой продолжительности жизни японцев определенную роль – так, программы по
ограничению потребления соли и контролю давления с помощью
антигипертензивных препаратов помогли снизить смертность от инсульта, – основная
заслуга принадлежит не медицине. Судя по всему, главными факторами стали
особенности японской культуры: популярность физической активности, не
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана