Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3115_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
В марте компания Juno Therapeutics прекратила разработку иммунной терапии
острого B-клеточного лимфобластного лейкоза после гибели еще двух пациентов в
ходе испытаний II фазы. С учетом трех предшествующих смертей количество
погибших от отека мозга составило пять человек, и FDA остановило исследование.
В апреле компания OncoMed Pharmaceuticals объявила о прекращении набора
пациентов для клинических испытаний I фазы. Бронтиктузумаб (полученное с
помощью стволовых клеток противораковое антитело) оказался в сочетании с
традиционной химиотерапией “непереносимым для данной популяции пациентов”.
Незадолго до этого компания уже сообщала о провале КИ II фазы похожего препарата
тарекстумаб. Из-за двух неудач подряд OncoMed Pharmaceuticals была вынуждена
уволить половину персонала.
В июне Seattle Genetics проанализировала данные КИ III фазы и обнаружила, что
в группе пациентов с острым лейкозом, получавших вадастуксимаб талирин,
смертность выше, чем в контрольной. Клинические испытания этого и других
похожих препаратов были остановлены.
В сентябре Matheon Therapeutics сократила 60% рабочей силы, после того как
вещество-кандидат CA4P не продемонстрировало эффективности против рака
яичников, не поддающегося традиционной терапии.
В октябре Alexion Pharmaceuticals прекратила разработку SBC-103, лекарства от
мукополисахаридоза, и объявила об убытках и увольнении части сотрудников.
В ноябре стало известно, что компания Thenax Therapeutix не смогла показать в
ходе клинических испытаний III фазы эффективность левосимендана в лечении
сердечной недостаточности. В результате ее акции подешевели на 76%, а руководство
стало рассматривать возможность продажи компании.
В том же месяце Acorda Therapeutics сообщила, что у семи пациентов с болезнью
Паркинсона в ходе испытаний тозаденанта развился сепсис, пятеро погибли. Сначала
компания остановила набор новых пациентов для участия в испытании III фазы, а
затем объявила о прекращении разработки препарата.
https://t.me/medicina_free
Глава 14
Золотой стандарт
Эта глава может показаться чуть сложнее, чем остальные, но она очень важна.
Без нее может сложиться ошибочное впечатление, что мы живем в эпоху триумфа
доказательной медицины, ее инструменты повсеместно приняты и используются по
назначению, а двойное слепое рандомизированное клиническое исследование –
гарант эффективности и безопасности лекарства. Кроме того, прочитав эту главу, вы
сможете самостоятельно находить в научных статьях наиболее очевидные случаи
манипуляции данными.
Кризис воспроизводимости
Двойные слепые рандомизированные исследования не зря называют золотым
стандартом. Именно такие эксперименты лучше всего отвечают на вопрос о
полезности и безопасности метода лечения. Их проведение – обязательное условие
для рассмотрения заявок на регистрацию новых лекарств в большинстве стран.
С 2000 по 2017 год только зарегистрированных клинических испытаний
[201]
было проведено 250 тысяч. Добавим к ним как минимум еще столько же
незарегистрированных. Конечно, не всегда исследователи приходили к выводу, что
изучаемый метод лечения эффективен. Но даже если считать, что результат был
положителен лишь в каждом десятом случае, 50 тысяч успешных клинических
испытаний, проведенных только за эти 17 лет, уже должны были переполнить мир
эффективными лекарствами от всех возможных болезней. Однако этого не
происходит. Несмотря на отдельные успехи медицины, большинство болезней пока
неизлечимо. За всю историю человечества лишь одно заболевание было уничтожено
полностью
[202]
.
Причин несоответствия объемов результативных исследований и реальных
успехов медицины несколько. Одна из них в том, что существуют сотни способов
провести клиническое испытание неправильно и сделать неверный вывод. И намного
чаще это ложноположительные, а не ложноотрицательные результаты. Организаторы
исследований, как правило, заинтересованы обнаружить эффект, и это приносит свои
плоды. В первую очередь речь о финансовых интересах: разрабатывая лекарство,
фармацевтическая компания рассчитывает получить разрешение на продажу
препарата и вернуть вложенные в разработку деньги.
Конечно, исследования проходят не только за счет производителей лекарств. Но
возможных источников денег не так много. Клинические испытания могут
финансироваться специальными государственными структурами, такими как
Национальные институты здравоохранения США или изучавший стрептомицин и
патулин Совет по медицинским исследованиям Великобритании. Иногда деньги
могут поступать от пациентских организаций. Но большинство КИ оплачивают
именно фармацевтические компании. Даже в США, где традиционно развиты
https://t.me/medicina_free
некоммерческие исследования, производители лекарств спонсируют не менее 75%
клинических испытаний. В России – почти 100%.
Результаты исследований, оплаченных фармацевтическим бизнесом и
проведенных за счет государственных или некоммерческих организаций, не раз
сравнивали. Итог неизменен: исследования, спонсированные индустрией, чаще
приходят к выводу об эффективности и безопасности вещества. Разница огромна –
анализ 2003 года показал, что это происходит в пять раз чаще, чем при других
источниках финансирования. Эта разница постепенно уменьшается, что можно
объяснить ужесточением требований к клиническим испытаниям и более
пристальным контролем. Но до полного ее исчезновения еще далеко.
Заинтересованность исследователей играет не меньшую роль, чем
заинтересованность инвестора. Как много вы видели новостных заголовков,
сообщающих, что ученые исследовали новое лекарство от рака и не нашли эффекта?
Как много Нобелевских премий выдано тем, кто всю жизнь проверял различные
гипотезы и все их опроверг? Как много вошло в историю ученых, которые ничего не
открыли? К сожалению, наше общество признает только положительные результаты.
Именно они могут дать славу, признание, карьеру и деньги.
Кроме того, работать без положительных результатов непросто психологически.
Поставьте себя на место исследователя, тратящего годы на поиски лекарства от
неизлечимой болезни. Как бы осторожны и скептически настроены вы ни были,
неужели в глубине души вы не будете мечтать о том, чтобы тяжкий труд, волнения,
споры и бессонные ночи оказались не зря и когда-нибудь у вас получилось? А если
очень хотеть, то рано или поздно обязательно получится, даже там, где “получаться”
абсолютно нечему.
Что с медицинскими исследованиями не все ладно, понятно давно. Но о
масштабе бедствия стали говорить относительно недавно. В 2011 году работающие на
фармацевтическую компанию Bayer ученые сообщили, что их попытки повторить
результаты ранее опубликованных доклинических исследований в онкологии и
кардиологии завершились успехом лишь в 20–25% случаев. В остальных результат
повторных экспериментов был иным, чем в исходных. Годом позже о такой же
проблеме сообщил сотрудник компании Amgen. Там пытались воспроизвести
результаты пятидесяти трех важных исследований, но удалось это сделать лишь для
шести.
Затем последовали пересмотры результатов ряда очень влиятельных
клинических испытаний. В 2013 году был проведен повторный анализ РКИ, которое
рекомендовало людям с невысоким риском сердечно-сосудистых заболеваний
принимать с целью увеличения продолжительности жизни снижающие уровень
холестерина статины. Пересмотр показал, что эффект статинов незначителен и его с
лихвой перекрывают тяжелые побочные эффекты – статины увеличивают риск
диабета и миопатии
[203]
. А в 2014 году увенчались успехом три с половиной года
попыток получить от компании Roche полные данные по исследованиям
противовирусного препарата озельтамивир, а от компании GlaxoSmithKline – по
зенамивиру
[204]
. После анализа данных независимыми исследователями выводы о
некотором сокращении продолжительности гриппа остались в силе. Но вывод о
https://t.me/medicina_free
снижении смертности от гриппа, на основе которого делались массовые закупки этих
препаратов, был пересмотрен.
Растущее количество свидетельств того, что качество многих медицинских
исследований не дотягивает до минимально приемлемого уровня, а результаты не
воспроизводятся при повторении независимыми исследователями, побудило описать
сложившуюся ситуацию как кризис воспроизводимости. Хотя дело не столько в
невозможности воспроизвести эти работы, сколько в понимании, что значительной их
части нельзя доверять по причине некорректного дизайна, анализа или
интерпретации результатов. По оценкам некоторых скептиков, доля таких
исследований достигает 85%.
Рыцари халата и ланцета
Существует множество способов “слегка поправить” результаты исследования, и
большинство из них грозит манипулятору лишь репутационными рисками. Поэтому
откровенный прямой подлог встречается относительно нечасто. Но уж если
встречается, масштаб и наглость поражают воображение. С явного криминала мы и
начнем.
Профессор анестезиологии университета Тафтса в Бостоне Скотт Рюбен
считался одним из ведущих исследователей боли до тех пор, пока не получил девять
месяцев тюрьмы за мошенничество. Хотя опубликованные им работы повлияли на то,
как лечили миллионы пациентов, исследований, описанных им в двадцать одной
научной статье, просто никогда не было. В качестве соавторов Рюбен указывал
других ученых, которые даже не догадывались об этом. Статьи Рюбена сообщали об
эффективности производимых компанией Pfizer обезболивающих “Бекстра”,
“Целебрекс” и “Лирика”, а также выпускаемого Merck препарата “Виокс”. С 2002 по
2007 год Рюбен получил от Pfizer пять исследовательских грантов, а также был
хорошо оплачиваемым спикером компании – он выступал перед другими врачами с
докладами о ее лекарствах. К тому моменту, когда коллеги насторожились, афера
Рюбена продолжалась уже почти тринадцать лет.
Доктор Роберт Фиддес, директор компании Southern California Research Institute,
выполнявшей клинические испытания по заказу фармацевтических компаний, был
известен умением быстро найти нужное количество пациентов. Однако за
невероятной продуктивностью скрывалось мошенничество длиною в десять лет.
Фиддес включал в исследования не только пациентов, не соответствовавших
критериям отбора, но и тех, кто никогда не рождался на свет. Рутинной практикой
была фальсификация результатов лабораторных анализов, показателей артериального
давления и данных ЭКГ. Образцы мочи и крови могли не принадлежать больным –
например, один из сотрудников с протеинурией
[205]
получал за образцы своей мочи,
которую затем выдавали за мочу пациентов, по 25 долларов за порцию.
Мошенничеству не мешали многочисленные проверки. Оно вскрылось лишь
после доноса одного из сотрудников, знавшего о махинациях. Опубликованная в New
York Times статья рассказывает:
https://t.me/medicina_free
Согласившись признать свою вину, др. Фиддес во время допросов
выставлял себя человеком, попавшим в ловушку окружающих его
нечестных людей. Он уверял, что большинство исследователей вынуждены
мошенничать, поскольку фармацевтические компании предъявляют к
участникам экспериментов требования, которые будут хорошо смотреться в
маркетинговых материалах, но в реальной жизни невыполнимы. Не
предъявляя доказательств, он утверждал, что все, кто преуспевает в этом
бизнесе, вынуждены обходить правила.
Известный дерматолог Гарри Снайдер руководил спонсируемым компанией
BioCryst Pharmaceutical клиническим исследованием, в то время как его жена Рене
Пежо была в нем координатором. Они исследовали вещество BCX-34, которое
предполагали использовать для лечения псориаза и кожной Т-клеточной лимфомы,
опасного онкологического заболевания. По завершении РКИ пресс-релиз компании
сообщил о высокой эффективности вещества. Однако новый директор BioCryst
засомневался в достоверности результатов. Последовавший аудит выявил
манипуляции в ходе рандомизации, которые помогли выставить BCX-34 в
незаслуженно выгодном свете.
Результаты исследования были отозваны с пометкой “лекарственный эффект не
обнаружен”, а Снайдер и Пежо получили по 3 и 2,5 года тюремного заключения
соответственно. Снайдер опубликовал письмо, в котором писал, что “вроде бы и
понимал, зачем нужны правила проведения исследований, но считал, что на них надо
ориентироваться, а не следовать им слепо”. Как акционеры BioCryst и Снайдер, и его
жена были напрямую заинтересованы в положительном результате.
В 2005 году медицинский журнал The Lancet опубликовал наблюдательное
исследование норвежского врача Йона Субдё, где на основании данных о 454
больных анализировалось влияние разных факторов риска на заболеваемость раком
ротовой полости. Выводы делались сенсационные: нестероидные
противовоспалительные препараты снижают заболеваемость этим видом рака, в том
числе и у курильщиков. Однако вскоре статья была отозвана. В ходе проверки
выяснилось, что все до единого участники исследования были плодом фантазии
Субдё. Причем фантазии настолько ленивой, что у 250 из них были указаны
одинаковые даты рождения. Позже признаки фальсификации были обнаружены в
других его статьях и в диссертации. В отличие от России, где ни один
диссертационный скандал не привел к серьезному наказанию
[206]
, в Норвегии
фальсификация диссертаций воспринимается как тяжелейший проступок: статьи и
ученая степень Субдё были отозваны, а самому ему запретили заниматься медициной.
Японский анестезиолог Ёситака Фудзии за двадцать лет работы опубликовал
более двух сотен статей с результатами 168 проведенных им исследований. Внимание
на себя обратили одинаковые цифры в разных исследованиях. Результаты проверки
ошеломляли: из 212 изученных статей признаки мошенничества обнаружились в 172.
Данные 126 работ были сфабрикованы от первого слова до последнего.
Из-за мошенничества в сфере медицинских исследований печальную
известность также получили: онколог Вернер Бесвода, сфальсифицировавший
результаты применения комбинации химиотерапии и стволовых клеток, якобы
https://t.me/medicina_free
показавшего высокую эффективность при раке молочной железы; анестезиолог
Йоким Болдт, подделавший данные об эффективности применения
гидроксиэтилкрахмала у пациентов в критическом состоянии; британский врач
Эндрю Уэйкфилд, опубликовавший в The Lancet статью о якобы найденной им связи
между вакциной MMR
[207]
и аутизмом и впоследствии уличенный в том, что получил
более 400 тысяч фунтов стерлингов от адвокатов, пытавшихся отсудить у
производителей вакцин астрономические суммы за якобы нанесенный детям ущерб;
американский исследователь Донг Пью Хан, чья команда получила грант в 19
миллионов долларов, после того как сфальсифицировала успешное применение
вакцины против ВИЧ; и многие, многие другие.
Насколько распространена явная, масштабная и осознанная фальсификация
научных исследований? С одной стороны, собранная в США статистика показывает,
что за двадцать лет правительство объявило лишь о 200 таких эпизодах. С учетом
сотен тысяч работающих в этой сфере людей – выглядит неплохо. Однако выявляют
далеко не каждый случай. Судя по тому, что подобные преступления не замечают
десятилетиями, мы можем иметь дело лишь с верхушкой айсберга.
Регулярный аудит исследовательской работы – явление нечастое, но в тех
случаях, когда он проводится, частота мошенничества уже ощутима. Группа, которая
проводит аудит исследований, финансируемых Национальным институтом рака в
США, находит мошенничество в 0,25% случаев. Похожие проверки в
Великобритании – в 0,4%. Притом следует помнить, что эта статистика основана на
доказанных случаях злого умысла и реальная частота мошенничества наверняка
выше.
Если же говорить обо всех серьезных нарушениях, по данным FDA, их частота
достигает 10%. Печальную картину дополняют многочисленные анонимные опросы.
Так, 27% ученых сообщили Американской ассоциации развития науки, что
сталкивались с теми или иными нарушениями при проведении клинических
испытаний. О том же сообщили 19% координаторов исследований, добавив, что в
трети случаев информация о нарушениях осталась тайной. При опросе сотрудников
британских медицинских учреждений о нарушениях упомянул каждый второй.
В некоторых странах ситуация еще хуже. В Китае, где качество медицинских
исследований до недавнего времени практически не контролировалось, случился
скандал. В 2016 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и
лекарств попыталось навести порядок и устроило массовую проверку клинических
испытаний, на основании которых регистрировали препараты. Результаты оказались
катастрофическими. Из 1622 заявок на регистрацию 1308 содержали либо явно
сфабрикованные, либо глубоко ошибочные и неадекватные данные. Открытой
статистики такого рода по России просто не существует, но стоит ожидать, что она
ближе к китайской, чем к британской или американской. Россия относится к странам,
где аудит клинических исследований почти не проводится, а требования к их качеству
низки. По сообщениям экспертов и косвенным признакам манипуляция данными
клинических испытаний российских препаратов – массовое явление.
Лучше, чем что?
https://t.me/medicina_free
Если выполнить эксперимент абсолютно правильно и предельно честно, он все
равно будет бесполезен, если отвечает на бессмысленный с точки зрения интересов
пациента вопрос. Один из способов провести такое исследование – выбрать
неподходящее контрольное вмешательство.
Мы много говорили об использовании в качестве контроля плацебо, но это
допустимо лишь тогда, когда нет эффективного и безопасного лечения. Если оно
существует, то сравнивать новое лекарство нужно именно с ним, а не с плацебо. Это
требование четко сформулировано в Хельсинкской декларации.
Польза, риски, неудобства и эффективность нового вмешательства
должны оцениваться в сравнении с лучшими из проверенных
вмешательств…
Новое лечение отвечает интересам пациентов, только если оно более
эффективно, более безопасно, более дешево или более удобно, чем созданное ранее.
Однако оценка новых регистрируемых в США препаратов показала, что только 70%
имели на момент регистрации информацию об эффективности по сравнению с
существующими методами, а 30% сравнивались только с пустышкой-плацебо.
Препараты от заболеваний, для которых не существовало другого эффективного
лекарства, были из этого анализа исключены.
Но даже при сравнении с лучшей альтернативой на рынке есть способы подать
свой препарат в выгодном свете. Например, используя недостаточную дозу
контрольного препарата. В разгар эпидемии менингококковой инфекции
[208]
в
Нигерии, убившей 12 тысяч человек, фармацевтическая компания Pfizer организовала
РКИ нового антибиотика тровафлоксацина. Контрольная группа получала уже
ставший стандартным лечением цефтриаксон. Из двухсот детей погибли пятеро в
группе тровафлоксацина и шестеро в группе цефтриаксона. Расследование показало,
что цефтриаксон давали в дозе 33 мг/кг, в то время как рекомендованная доза равна
50–100 мг/кг. Последовало судебное разбирательство в США и крупные выплаты
семьям пострадавших.
В зависимости от стратегии создателей препарата лекарство в контрольной
группе могут применять и в дозах, сильно превышающих необходимую. Это
позволяет усилить побочные эффекты, и на этом фоне новый препарат будет
выглядеть более безопасно. Так поступали с некоторыми антипсихотическими
[209]
препаратами, которые сравнивали с высокими дозами галоперидола, гарантированно
дающими тяжелые побочные эффекты.
Эффективно для кого?
Один из самых важных вопросов, который мы должны задавать в отношении
каждого клинического эксперимента: какие пациенты в нем участвовали?
Исследователи далеко не всегда описывают, как проводили отбор, что чревато
ошибочным распространением выводов на другие группы пациентов.
В надежде получить положительный результат на этапе отбора из исследования
могут исключить самых старых, страдающих самой тяжелой формой или
https://t.me/medicina_free
находящихся на самой поздней стадии заболевания. Понятно, что полученные на
такой выборке результаты могут быть неприменимы ко всей популяции. Часто
отбирают только тех, у кого нет сопутствующих патологий, кто не получает лечение
от других болезней и не имеет серьезных вредных привычек. Но как много таких
людей среди реальных больных?
Масштаб проблемы довольно велик. Исследования показывают, что в
клинические испытания включают в среднем 15–30% тех, кого рассматривали. В
некоторых случаях отбор еще более жесткий и доля отобранных падает до 6–10%.
Оставшиеся отличаются от тех, кого отбраковали, не только по среднему возрасту, но
и полу, национальному составу и социальному статусу. Так, обзор клинических
испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов показал, что в среднем
в них участвовали лишь 2,1% людей в возрасте 65 лет и старше, хотя эти лекарства
часто назначают именно пожилым.
Стерильные условия клинических испытаний предполагают не только
идеальных пациентов, но и идеальных врачей. Клинические испытания
эндартерэктомии
[210]
при бессимптомном сужении каротидной артерии показали
пятипроцентное снижение смертности по сравнению с контрольной группой. Однако
стало известно, что во время клинического испытания 40% хирургов не подпускали к
операционному столу. Это были врачи, имевшие неоптимальную статистику
неудачных исходов и побочных эффектов. Впоследствии было показано, что без
строгого отбора хирургов смертность от этого метода в восемь, а риск инсульта в три
раза выше, чем в контрольной группе, что ставит целесообразность каротидной
эндартерэктомии при бессимптомном течении болезни под сомнение.
Доверять ли биомаркерам?
Одно из самых важных решений, принимаемых перед началом клинических
испытаний, – выбор исходов (или конечных точек), по которым будет оценен
результат. Здесь возможны два подхода. Первый – использовать клинически значимые
исходы (еще их называют твердыми конечными точками). Это то, что важно для
пациента: продолжительность жизни, ее качество, отсутствие тяжелых осложнений.
Но многие РКИ ориентируется на суррогатные исходы (их также называют
биомаркерами или мягкими конечными точками) – это результаты анализов или
приборных исследований, которые предсказывают изменения клинически значимых
исходов. Например, изучая лекарственный препарат от сердечно-сосудистых
заболеваний, мы можем ориентироваться на продолжительность жизни пациентов
или частоту инфарктов миокарда – это клинически значимые исходы. Но такое
исследование будет очень долгим, а значит, дорогим. Альтернатива – ориентироваться
на изменения уровня холестерина или результатов ЭКГ, это суррогатные исходы.
Конечно, пациенту без разницы, как лечение повлияло на уровень его холестерина: от
этого он не испытает никаких изменений самочувствия. Но мы предполагаем, что
уровень холестерина предсказывает частоту инфарктов или продолжительность
жизни.
https://t.me/medicina_free
Как бы хорошо это ни звучало в теории, на практике суррогатные результаты
часто разочаровывают. Показательна история эзетимиба, препарата, который должен
был уменьшать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, влияя как раз на
уровень холестерина в крови: известно, что высокий холестерин липопротеидов
низкой плотности коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертью от
них. Эзетимиб подавляет всасывание холестерина в кишечнике. Действительно,
прием препарата снижал уровень холестерина, что и было продемонстрировано в
регистрационных РКИ. Однако последующие исследования не обнаружили ни
уменьшения риска развития атеросклероза, ни снижения частоты сердечных
приступов или смертности от болезней сердца и сосудов.
Объяснений может быть несколько. Хотя согласно данным наблюдательных
исследований уровень холестерина и частота сердечно-сосудистых заболеваний
коррелируют, первое не обязательно является причиной второго. Или же на развитие
заболевания влияет множество причин, а не только уровень холестерина, и наш
препарат меняет уровень холестерина в благоприятную сторону, а другие факторы – в
неблагоприятную. Или у него есть побочные эффекты, которые могут увеличивать
смертность по другим причинам, и этот отрицательный эффект перевешивает
положительный либо сводит его на нет. Последнее как раз и происходит в случае
применения статинов у людей без повышенного риска сердечно-сосудистых
заболеваний.
Еще один классический пример ошибки, спровоцированной суррогатными
исходами, – применение антиаритмических препаратов
[211]
у пациентов с инфарктом
миокарда. Только в США четверть миллиона пациентов с инфарктом ежегодно
получали энкаинид и флекаинид, исходя из простой логики: у таких больных высока
вероятность внезапной смерти от аритмии. Электрокардиография подтверждала
нормализацию сердечного ритма, поэтому врачи считали, что приносят пациентам
безусловную пользу. Тем сильнее был шок, когда четырехлетнее клиническое
исследование показало, что прием антиаритмических препаратов при инфаркте
увеличивает смертность в три раза. Вероятно, эти препараты стимулировали
неизвестный опасный процесс. При этом не факт, что они вообще приносили какую-
либо пользу, – аритмия могла быть не причиной смерти, а побочным следствием
приводящего к гибели процесса.
Еще один показательный пример – применение фторида натрия для
профилактики переломов. Известно, что вероятность переломов тем выше, чем ниже
плотность костей. Остеопороз, уменьшение плотности костей, – серьезная проблема
пожилых людей, особенно женщин. Для ее решения было предложено использовать
фторид натрия. Клинический эксперимент показал, что его прием значительно
увеличивает плотность костей. Но в следующем трехлетнем РКИ оценили не только
изменение плотности костей, но и частоту переломов. Прием фторида натрия
действительно увеличивал плотность костной ткани. Но частота переломов не
снижалась, а увеличивалась на 30% для переломов позвоночника и почти в три раза
для всех остальных. Судя по всему, при приеме фторида натрия образовывалась более
хрупкая костная ткань.
Полностью отказаться от суррогатных исходов невозможно. Они могут
значительно уменьшить количество участников, продолжительность эксперимента, а
https://t.me/medicina_free
значит, и его стоимость. Однако полагаться на единичные суррогатные исходы
опасно, и к их выбору нужно относиться очень серьезно. Нельзя использовать
биомаркер лишь на основании обнаруженной в наблюдательных исследованиях
статистической корреляции c важным для пациента исходом и биологически
правдоподобной связи между ними. Нужно, чтобы надежность суррогатного исхода
подтверждалась и данными многочисленных клинических экспериментов.
P < 0,05
Предложенный Рональдом Фишером критерий статистической значимости p <
0,05
[212]
надежно закрепился в качестве порога, разделяющего результаты научных
исследований на положительные и отрицательные. Практически во всех медицинских
исследованиях используют тот или иной метод расчета p, и в большинстве 0,05
выбрано как пороговое значение. Однако недавно эта практика, которой скоро
исполнится уже сто лет, была подвергнута жесткой критике и названа одной из
главных причин кризиса воспроизводимости.
В 2017 году несколько ведущих статистиков опубликовали в журнале Nature
манифест “Пересмотреть статистическую значимость”, в котором призвали
отказаться от критерия p < 0,05 и заменить его на p < 0,005. Авторы пообещали, что
этот простой шаг немедленно приведет к улучшению ситуации с
воспроизводимостью научных исследований во многих областях. В чем же проблема
с проверенным десятилетиями и привычным большинству ученых и врачей p < 0,05?
Многие из тех, кто читает и даже пишет научные статьи, неправильно понимают
смысл p-значения. Распространена ошибочная интерпретация p как вероятности
ложноположительного результата. А значит, при p < 0,05 вероятность, что нулевая
теория верна и отклонена ошибочно, не превышает 5%. Ошибка в том, что p-значение
– это не вероятность правильности нулевой теории при условии получения
наблюдаемых данных. Это вероятность наблюдать такие данные при условии, что
нулевая теория верна. Разница принципиальная. Так, вероятность, что вы беременны,
если вы женщина, не равна вероятности того, что вы женщина, если вы беременны. В
первом случае она равна 3%
[213]
, во втором же стремится к 100%.
Так какова же реальная вероятность, что мы ошибочно отклонили нулевую
теорию и пришли к выводу о существовании эффекта там, где его нет, если мы
ориентируемся на p < 0,05? Предположим, что верны 10% выдвигаемых
экспериментаторами гипотез. Судя по доле лекарств, которые доходят от начала
клинических испытаний до регистрации, даже эта цифра оптимистична
[214]
. Тогда из
1000 экспериментов в 900 будет верна нулевая гипотеза (лекарство не работает), а в
100 – альтернативная (лекарство работает). При пороговом p=0,05 или чуть меньшем
нулевая гипотеза будет ошибочно опровергнута в 900 × 0,05=45 случаях из 900.
Чтобы понять, что произойдет с теми 100 экспериментами, где нулевая гипотеза
ошибочна, то есть эффект лекарства реально существует, нам нужно учесть
статистическую мощность
[215]
. По некоторым оценкам, в клинических испытаниях
она, как правило, недостаточна и в среднем составляет примерно 50%. А значит, мы
обнаружим существующий эффект в 50 случаях из 100.
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана