Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3115_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Итак, будут опубликованы 95 положительных результатов, 45 из которых, то есть
почти половина, будут ошибочны. Доля ложноположительных результатов в этом
случае 47%, а вовсе не 5%. Соответственно, на более ранних этапах поиска, например
при доклинических исследованиях, где доля ошибочных гипотез намного выше,
соотношение ошибочных и реальных положительных результатов будет еще больше
смещаться в сторону первых. Очевидно, что p < 0,05 абсолютно не пригодно в
качестве единственного критерия, разделяющего результаты клинических испытаний
на положительные и отрицательные.
Предложение снизить критерий статистической значимости до p < 0,005
встретило бурное сопротивление. Некоторые были против, поскольку такое
изменение потребовало бы значительно увеличить количество участников, а значит, и
стоимость исследований. Помимо этого, очевидно, что будет поставлена под
сомнение реальность невероятного количества найденных ранее эффектов в
диапазоне 0,005 < p < 0,05.
Другие критики обратили внимание, что если на практике доля
воспроизведенных результатов в интервале p-значения 0,005–0,05 равна 24%, то для p
< 0,005 она тоже далека от идеальной и составит 49%. Судя по всему, простое
снижение порогового p-значения улучшит ситуацию, но не решит проблему
полностью. Причина в том, что кризис воспроизводимости вызван не p < 0,05 самим
по себе, а различными приемами, которые исследователи применяют для того, чтобы
искусственно протолкнуть результаты своих исследований за столь желанный порог
статистической значимости. Такая манипуляция данными в процессе статистического
анализа называется p-хакингом.
Как стать p-хакером
В 1980 году группа исследователей провела контролируемый эксперимент, для
которого было отобрано 1075 пациентов с заболеваниями сосудов сердца. Их
рандомизировали в две группы, назначив каждой определенное лечение, назовем их
А и В. Рандомизация была проведена корректно, и исходно группы были похожи по
основным параметрам. После лечения выживаемость в обеих группах оказалась
https://t.me/medicina_free
одинаковой. Но, разделив группы на несколько подгрупп – по возрасту, количеству
пораженных сосудов и некоторым важным симптомам, – исследователи получили
интересные результаты. Выживаемость группы А стала статистически значимо выше
в подгруппе с поражением трех сосудов сердца и аномальным сокращением левого
желудочка (p < 0,025), а в подгруппе с поражением трех сосудов, аномальным
сокращением левого желудочка и отсутствием признаков сердечной недостаточности
критерий статистической значимости для разницы был еще ниже (p < 0,01).
Отлично, разве не для этого мы проводим рандомизированные клинические
исследования? Однако исследователи не спешили рекомендовать лечение А
пациентам с поражением трех сосудов, аномальным сокращением левого желудочка и
отсутствием признаков сердечной недостаточности. На самом деле в этом
эксперименте ни одна из групп не получила никакого лечения. Да и пациентов
никаких не было: их роль выполнили истории болезни из базы данных медицинского
центра при Университете Дьюка. Они содержали данные о возрасте и поле когда-то
лечившихся там пациентов, симптомах болезни, количестве пораженных сосудов и о
том, сколько они прожили после лечения. Всех пациентов лечили одним и тем же
методом. Статистически значимые различия между группами A и B обнаружили там,
где их не должно было быть.
Что же произошло? Авторы исследования-имитации всего лишь задействовали
пару приемов, используемых для p-хакинга – преодоления порога статистической
значимости в отсутствие реальной разницы между группами. Легко представить, что,
будучи примененными в реальном РКИ, эти манипуляции позволят легко обосновать
ложный вывод об эффективности бесполезного лекарства.
Масштаб p-хакинга помогает осознать опубликованная в интернете база данных
tidypvals, где собрано два с половиной миллиона p-значений из разных областей
науки. Ее создатели предположили, что если p-хакинг существует и распространен, то
при анализе распределения опубликованных в научных журналах p-значений будет
виден “горбик” – заметное увеличение количества p-значений, которые лишь
немногим меньше 0,05. Действительно, для большинства областей науки он оказался
явно выражен, и медицина – одна из тех, где проблема наиболее наглядна. При этом
внутри медицины есть сегменты, например альтернативная медицина, диетология,
фармакология и стоматология, где она особенно бросается в глаза.
У p-хакеров богатый инструментарий. Формирование гипотез после того, как
получены результаты, называют харкингом (от англ. HARKing
[216]
, Hypothesizing After
the Results are Known – “строить гипотезы, когда результат уже известен”).
Представьте стрелка, который делает пять выстрелов в мишень и попадает в две
единицы, двойку, семерку и молоко. Не очень меткий стрелок, скажете вы. А если он
скажет, что таким и был изначально его план и он точно выполнил его с первого раза?
Пользуясь этой методикой, любой может немедленно стать блестящим снайпером:
достаточно говорить, в чем состояла задача, уже отстрелявшись. Понятно, что
формулировка задачи будет зависеть от случайного результата, который вы перед
этим получили.
Харкинг реализуется последовательной проверкой различных гипотез, пока одна
из них случайным образом не даст желаемое p < 0,05. При достаточном количестве
попыток это рано или поздно произойдет, даже если все гипотезы ошибочны. Другой
https://t.me/medicina_free
подход – сделать как можно больше параллельных сравнений, например замерив и
сравнив в двух группах все возможные симптомы одновременно. Какие-то сравнения
в силу случайных колебаний преодолеют порог статистической значимости. После
этого можно объявлять, что именно они и были основным исходом, который изучал
эксперимент. А остальные измерения, по которым критерий статистической
значимости не достигнут, могут быть вообще не упомянуты в публикации. Сравнение
протоколов РКИ и итоговых публикаций показало, что в среднем авторы
отчитываются лишь о половине проанализированных исходов.
Распространенная тактика – разделить пациентов на множество подгрупп,
например по полу, возрасту и особенностям заболевания, и сравнивать эти подгруппы
по отдельности. При достаточном количестве сравнений порог статистической
значимости наверняка будет достигнут. Подобный анализ приводил, например, к
ошибочным выводам о полезности амлодипина для пациентов с хронической
сердечной недостаточностью, вызванной неишемической кардиомиопатией, но не для
пациентов с ишемической кардиомиопатией
[217]
. Или о том, что аспирин снижает
риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин, но не у женщин. Лекарство и
правда может по-разному действовать на разные группы пациентов. Например, не
стоит ожидать, что определенный режим физических упражнений будет одинаково
полезен для молодых и пожилых. Однако такие гипотезы должны быть
немногочисленны и обоснованны, а также сформулированы и зафиксированы до
начала эксперимента.
Множественные сравнения увеличивают вероятность ложноположительных
результатов и делают получение ничего не значащего p < 0,05 практически
неизбежным. Поэтому в таких случаях нужно использовать другие статистические
тесты или делать специальные математические поправки на множественное
сравнение, например поправку Бонферрони: делим исходный критерий
статистической значимости на количество сравнений. Если мы проверяем 20 гипотез
одновременно, то пороговое p-значение должно снизиться в 20 раз и стать равным
0,05/20=0,0025.
В погоне за статистической достоверностью исследователи сплошь и рядом
забывают применить поправку на множественные сравнения. Иногда это приводит к
забавным результатам. В клиническом испытании препарата “Визомитин” для
лечения синдрома сухого глаза авторы разбили и так не очень большую роговицу
глаза на пять участков (верхний, нижний, центральный, темпоральный, назальный) и
отдельно сравнили с контрольной группой изменения на каждом из них. В результате
порог p < 0,05 был преодолен лишь для центрального участка, но не для остальных.
Но еще дальше пошли сотрудники кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.
М. Сеченова. В ходе исследования эффективности гомеопатического препарата
“Коризалия” при лечении насморка они измерили симптомы для каждой ноздри
отдельно и получили статистически значимый результат для левой, но не для правой
ноздри. Ни в том, ни в другом случае поправки на множественное сравнение не
делались.
Важно понимать, что такие поправки не исключают риск ложноположительного
результата полностью, они просто возвращают его на тот же уровень, что и при
https://t.me/medicina_free
единичном сравнении. В описанном выше эксперименте-имитации в Университете
Дьюка применение поправки Бонферрони исключило статистическую достоверность
лишь для одной из подгрупп, второй “эффект” остался значимым. Это еще раз
иллюстрирует, что исходный уровень статистической значимости p < 0,05 не годится
в качестве единственного критерия положительного результата.
Заставить вероятности работать на себя можно и раздробив эксперимент на
несколько более мелких. Или повторив его столько раз, сколько нужно для получения
значимого результата. Или замеряя результаты как можно чаще и остановив
эксперимент не когда это планировалось сделать, а ровно в тот момент, когда будет
обнаружена статистическая значимость: случайные колебания разницы между
группами могут в какой-то момент дать желанный результат. Вывод об
эффективности лекарства будет в этом случае так же обоснован, как если вы заявите,
что владеете телекинезом, потому что можете заставить все игральные кубики
выпасть одной стороной, только получается у вас это когда на девяносто седьмой
попытке, а когда на двести четвертой.
Много возможностей открывает перебор существующих инструментов
статистического анализа. Есть множество методов, позволяющих получить несколько
различающиеся результаты. Сравним, например, две группы, в одной из которых
определенный исход наступил с частотой 1/10, а в другой – 6/10. Точный тест Фишера
даст статистически незначимый результат p=0,057, но вычисление критерия Mid-P –
значимое p=0,030. Расчет критерия хи-квадрат по методу Пирсона тоже дает значимое
p=0,019, но рассчитанный с поправкой Ийтса – незначимое p=0,061, а с поправкой
Вальда – значимое p=0,035. Конечно, наиболее чувствительны к перебору методов
пограничные значения p, близкие к 0,05.
Что можно делать по-другому?
Оставим в стороне рассуждения о том, что полностью решить проблему можно,
лишь устранив прямую заинтересованность исследователей и производителей в
положительных результатах. Возможно, так оно и есть, но абсолютно непонятно, как
добиться этого на практике. Реалистичнее двигаться в сторону большей
прозрачности: если все данные клинических экспериментов публичны и могут быть
проверены независимыми специалистами, это затруднит p-хакинг.
Уже упомянутое снижение уровня статистической значимости до p < 0,005 тоже
будет полезно. Однако важнее перестать ориентироваться на p-значение как на
единственный критерий положительного результата. Отбросить нулевую гипотезу
можно, только если на ее ошибочность указывают и другие статистические
инструменты.
В последнее время звучат предложения перейти от расчета p-значений к
байесианским методам анализа. Это направление статистики возникло в середине
XVIII века благодаря английскому математику и священнику Томасу Байесу, автору
теоремы Байеса. В рамках байесианской статистики был сформулирован
альтернативный подход к нулевой гипотезе: использовать в качестве альтернативы p-
значению фактор Байеса (BF), который рассчитывается так:
https://t.me/medicina_free
В отличие от p-значения, смысл фактора Байеса интуитивно понятен. Он говорит
о том, насколько такие данные вероятнее наблюдать при верной нулевой гипотезе
(эффекта нет), чем если при верной альтернативной (эффект есть). Его значение
интерпретируют следующим образом: обычно, если BF > 3, мы принимаем нулевую
гипотезу, а если BF < 1/3 – альтернативную. Интересно, что во многих ситуациях p-
значению в диапазоне 0,03–0,05 соответствует BF > 1. То есть наблюдать такие
данные вероятнее, когда никакого эффекта нет. Но при этом p-значение меньше
порогового и дает основания считать результат статистически значимым.
Фактор Байеса позволяет легко перейти от вероятности получения наблюдаемых
данных к оценке вероятностей самих гипотез. Мы рассчитываем вероятность и
нулевой, и альтернативной гипотезы и можем, сравнив их, выбрать из двух гипотез
более убедительную. Расчет p-значения ничего не говорит о вероятности
альтернативной гипотезы: мы оценим только данные против нулевой, на основе чего
отбрасываем или оставляем ее. Здесь преимущество байесианского подхода
очевидно: возможны ситуации, когда вероятность нулевой гипотезы невелика, но при
этом вероятность альтернативной еще ниже.
Проиллюстрировать это можно тем же примером с беременностью. Примем, что
нулевая гипотеза гласит – вы женщина
[218]
, а альтернативная – вы мужчина. При этом
вы беременны. Тогда p-значение, то есть вероятность наблюдать такие данные
(беременность) при условии корректности нулевой теории (вы женщина), будет равно
0,03
[219]
, удовлетворяя распространенному критерию статистической значимости p <
0,05. Соответственно, если вы беременны, мы должны отвергнуть нулевую гипотезу.
Руководствуясь этой логикой, вы беременны, значит, вы мужчина. Расчет фактора
Байеса приведет нас к более разумному выводу: 0,03, деленное на бесконечно малую
вероятность наблюдать беременность у мужчины, даст бесконечно большое значение
фактора Байеса и будет сильнейшим аргументом за то, чтобы признать беременную
женщиной.
Однако есть и серьезный недостаток. Для расчета фактора Байеса необходимо
знать вероятность наблюдения данных при условии, что верна альтернативная
гипотеза. В клинических экспериментах ситуации, похожие на пример с
беременностью, возникают редко, и мы неизбежно сталкиваемся с необходимостью
определять этот параметр на основе предположений. Это вносит в расчеты ту
субъективность, за которую критикуют байесианские методы. Пока их применение в
медицинских экспериментах ограниченно, а между сторонниками и противниками
идут горячие споры
[220]
.
Какие бы критерии выбора в пользу нулевой или альтернативной теории мы ни
использовали, сам факт признания того, что различия между группами не случайны,
содержит мало информации для врачей и не дает достаточно оснований применять
https://t.me/medicina_free
метод лечения. Как правило, он ничего не говорит о силе эффекта. Поэтому мало
отметить, что различия статистически значимы, важно рассчитать такие показатели,
как индекс потенциальной пользы
[221]
, показывающий, сколько человек нужно
пролечить, чтобы предотвратить один нежелательный исход (например смерть или
инфаркт), и индекс потенциального вреда, с помощью которого можно описать
распространенность побочных эффектов. В РКИ эти показатели не менее важны, чем
в наблюдательных исследованиях.
Если мы используем расчет p-значений, желательно обозначить разницу между
группами не просто одним числом – оно ничего не говорит о степени
неопределенности результата, является ли он окончательным или требуется
продолжение исследований. Больше информации дает расчет доверительных
интервалов (ДИ), ставший в последнее время стандартной частью анализа
результатов РКИ. Доверительные интервалы обозначают диапазон, в котором с
определенной надежностью
[222]
(обычно это 95%) лежит результат. Чем выше
выбранная надежность, тем шире будут границы диапазона. Если доверительный
интервал разницы между группами включает в себя ноль, мы не можем уверенно
говорить ни об отрицательном, ни о положительном результате эксперимента.
Доверительные интервалы записывают следующим образом.
Выживаемость в группе ингибиторов АПФ была на 10,0% выше (95% ДИ 7,0
13,0).
В этом случае 7,0 – это нижняя граница доверительного интервала, 13,0 –
верхняя, а 95% – значение надежности, для которого рассчитан ДИ. Это результат A
на рисунке ниже.
На рисунке изображены результаты двух экспериментов. Если мы ограничимся
указанием среднего значения одной цифрой, то результаты A и B будут одинаковы.
Различия между группами в обоих случаях 10% и статистически значимы. Однако
доверительные интервалы разные: для А (7,0 13.0), для B (0,1 19,9). И если в первом
случае мы знаем, что эффект лежит в достаточно узком диапазоне 7–13% и наверняка
https://t.me/medicina_free
имеет клиническое значение, то во втором он может быть ничтожно мал (как,
впрочем, и очень велик), поэтому нужны дальнейшие эксперименты. Они помогут
сузить доверительный интервал и получить более точное представление о диапазоне,
в котором лежит размер наблюдаемого эффекта.
В восьмидесятые годы прошлого века специалисты по статистике провели
вполне успешную кампанию за обязательное использование доверительных
интервалов либо вместо расчета p-значений, либо в дополнение к ним. Сейчас это
стало правилом хорошего тона, которое, впрочем, нередко игнорируется.
Разобрать в рамках этой главы все возможные способы провести клиническое
испытание и проанализировать его результаты неправильно – абсолютно
невыполнимая задача. Тем, кто хочет узнать об этом больше, можно посоветовать
книгу Триши Гринхалдж
[223]
“Основы доказательной медицины” – она опубликована
на русском языке. А мы поговорим еще об одной проблеме, приводящей к
катастрофическим последствиям: результаты многих клинических экспериментов
остаются практически никому не известными.
Последнее решение
В 1980 году группа британских врачей провела испытание антиаритмического
препарата лоркаинид у пациентов с инфарктом миокарда. В то время считалось, что,
поскольку аритмия – одна из причин гибели после инфаркта, антиаритмические
препараты должны повышать выживаемость пациентов. Из 49 пациентов в группе
лоркаидина погибло 9, тогда как в группе плацебо – только один из 47. Поскольку
фармкомпания решила не выводить препарат на рынок по причинам, не связанным с
результатами этого исследования, они так и не были опубликованы. Как написал
позже один из участников исследовательской группы: “Мы утратили интерес… и
забыли об этом”.
Восемь лет спустя клиническое испытание CAST показало, что вопреки
ожиданиям антиаритмические препараты могут не снижать, а увеличивать
смертность пациентов с инфарктом. Участники испытания 1980 года осознали, что
результаты их исследования могли в свое время стать первым тревожным звонком.
Благодаря ему крупные исследования вроде CAST начались бы раньше и многие
пациенты могли быть спасены. В назидание другим экспериментаторам они
рассказали об этой истории, чтобы те помнили, насколько важно последнее связанное
с исследованием решение: публиковать ли его результаты и если да, то насколько
полно.
Публикации в научных журналах – главный источник информации о
медицинских исследованиях. Именно на них опираются правила лечения пациентов –
информация, которую разработчики лекарств передают в регистрирующие
организации, такие как российское министерство здравоохранения
[224]
, непублична и
недоступна для большинства. Насколько корректны эти правила, если до 90%
[225]
исследований остаются неопубликованными?
https://t.me/medicina_free
Неопубликованные исследования отличаются от опубликованных. В 2008 году
были изучены РКИ, на основе которых регистрировали антидепрессанты. Из 74
исследований по 12 препаратам 31% не были опубликованы. Что же именно осталось
в ящиках столов? Из 38 успешных РКИ не опубликовали только одно. Из 36
отрицательных – опубликовали только 3, 22 не опубликовали, а оставшиеся 11
опубликовали, заменив отрицательный вывод на положительный. Получается, хотя
положительный результат был получен только в половине РКИ, изучение научных
публикаций создает впечатление, будто эффективность препаратов подтверждена в
94% исследований.
В результате избирательной публикации складывается ложное впечатление, что
эффективность и безопасность препаратов выше, чем на самом деле. Ситуацию
усугубляет и то, что исследования с положительным результатом публикуются
заметно быстрее: для тех отрицательных, что все-таки доходят до печати, от момента
завершения до появления в журналах в среднем проходит в полтора раза больше
времени.
Не меньший вред может принести неполная публикация результатов. В сентябре
2004 года фармацевтическая компания Merck & Co отозвала с рынка
противовоспалительный препарат рофекоксиб (торговая марка “Виокс”) в связи с тем,
что он ощутимо повышает риск сердечных приступов и инсультов. Относящийся к
группе коксибов препарат был очень популярен как лекарство от артрита, на пике его
принимало до 80 миллионов человек по всему миру. Выручка от продажи “Виокса” за
год до отзыва составила 2,5 миллиарда долларов США.
Препарат вышел на рынок в 1999 году, связанные с сердечно-сосудистыми
заболеваниями побочные эффекты не упоминались. В клиническом испытании
RIGOR, на основе которого “Виокс” был зарегистрирован, его сравнили с более
старым напроксеном и пришли к выводу, что “Виокс” безопаснее. Однако со
временем стала появляться информация о сердечно-сосудистых рисках, связанных с
“Виоксом”, и затем крупное РКИ подтвердило, что препарат увеличивает эти риски в
несколько раз.
Однако через некоторое время после отзыва препарата разразилась настоящая
буря: выяснилось, что “Виокс” вообще не должен был появляться на рынке.
Редакторы журнала The New England Journal of Medicine обнаружили, что из
результатов RIGOR каким-то образом исчезли три инфаркта миокарда и другие
побочные эффекты в группе “Виокса” и это ощутимо повлияло на выводы. Еще
позже, в 2006 году, стало известно, что в ходе ADVANTAGE, другого исследования
“Виокса”, проведенного Merck & Co в 2000 году, были получены данные,
показывающие семикратное увеличение смертности от сердечно-сосудистых причин
в группе “Виокса”. Отчет о результатах ADVANTAGE Merck & Co опубликовала
только в 2003 году. В анализе упомянули лишь часть смертей, благодаря чему
нежелательный эффект остался статистически незначимым.
Располагая данными о побочных эффектах “Виокса” еще до выхода препарата на
рынок, Merck & Co скрывала их, защищая коммерчески успешный препарат до конца.
Началась маркетинговая кампания, призванная выставить препарат в наилучшем
свете. По мере распространения информации о побочных эффектах Merck & Co лишь
усиливала сопротивление. Компания даже пыталась судить испанского фармаколога,
https://t.me/medicina_free
чтобы вынудить внести поправки в его статью, но не добилась успеха.
Последовавшие за скандалом с “Виоксом” судебные разбирательства привели к
обнародованию электронных писем и внутренних документов Merck & Co.
Примечательны, например, тренинговые материалы для сотрудников компании,
содержавшие готовые ответы на щекотливые вопросы о побочных эффектах и
набранный заглавными буквами совет “УВОРАЧИВАЙТЕСЬ!”.
Последовавшие суды нанесли ущерб репутации Merck & Co и резко снизили
стоимость ее акций. Но ни огласка, ни компенсационные выплаты не могли вернуть
потерянные жизни и утраченное здоровье. Многолетнее умалчивание и неполная
публикация результатов исследований привели к тому, что на рынке несколько лет
присутствовал опасный препарат. По разным оценкам, за время применения “Виокса”
от него пострадали от 89 до 130 тысяч пациентов.
Узнать о неполноте или искажении опубликованных данных можно, только
сверяя статьи в медицинских журналах с информацией, направленной регулирующим
организациям, или с протоколами, полученными от этических комитетов, дававших
одобрение на проведение испытания. Предполагается, что исследование проводят в
точном соответствии с заранее подготовленным протоколом, а если есть отклонения,
исследователи сообщают об этом и объясняют причину. Однако сопоставление
информации из этих источников показывают одну и ту же тенденцию: в публикациях
подчеркивают позитивные результаты и преуменьшают негативные находки, а
исходы, по которым оценивают результаты РКИ, и методы анализа меняют без каких-
либо объяснений. Так, до четверти основных исходов, фигурирующих в протоколах,
не упомянуты в статьях. И в основном это исходы, представляющие препарат в
негативном свете.
Крупный скандал разразился в связи с пароксетином (торговая марка “Паксил”).
В 1992 году этот антидепрессант был выведен на рынок фармацевтической
компанией SmithKline Beecham
[226]
, а в 2012 году производителя оштрафовали на 3
миллиарда долларов США за сокрытие информации об исследовании № 329, в
котором изучали лечение подростковых депрессий. Исследование показало, что
эффективность пароксетина не лучше, чем у плацебо, и обнаружило побочные
эффекты, в частности суицидальное поведение. SmithKline Beecham отказалась от
идеи получить разрешение на использование “Паксила” в педиатрии, но у
руководства возникли опасения, что эта неудача может подорвать популярность
препарата – он уже применялся для взрослых и пользовался коммерческим успехом.
Только в США “Паксил” приносил 12 миллиардов долларов в год, такими
фантастическими продажами нельзя было рисковать.
Было принято решение “эффективно управлять распространением информации,
с тем чтобы минимизировать потенциальный негативный коммерческий эффект”, для
чего опубликовать “позитивные данные исследования 329”. Чтобы сделать “из дерьма
конфетку”
[227]
, было нанято агентство по медицинским коммуникациям. За сумму,
чуть превышающую 17 тысяч долларов, агентство взялось написать несколько
вариантов статьи и обеспечить взаимодействие с редакторами журналов. В качестве
исходного материала в агентство был передан подробный отчет об исследовании на
1400 страницах. Конечно, формулировки в отчете смягчали найденные проблемы, но
он не создавал ложного впечатления, что препарат эффективен и безопасен. Уже в
https://t.me/medicina_free
первом варианте написанной агентством статьи выводы резко изменились. Число
первичных исходов
[228]
увеличилось с двух до восьми, показатели четырех из них
были ожидаемо лучше в группе “Паксила”. Побочные эффекты были приуменьшены,
а выводы сообщали, что “препарат хорошо переносится и эффективен при лечении
депрессии у подростков”.
Статья была опубликована в Journal of the American Academy of Child and
Adolescent Psychiatry. Конечно, редакторы журнала не могли знать о происходящем,
но признаки того, что с данными не все в порядке, должны были насторожить.
Статья, написанная маркетинговым агентством, впоследствии цитировалась в других
научных работах 226 раз и использовалась для обоснования применения пароксетина.
В отдел маркетинга SmithKline Beecham статья поступила с сопроводительным
комментарием сотрудника отдела продаж о “революционном исследовании”,
демонстрирующем “исключительную эффективность и безопасность “Паксила” для
лечения подростковой депрессии”. Так буквально за два шага неэффективный
препарат с опасным побочным действием превратился в чудо медицины – надежное и
безопасное. Попытка спасти легитимные продажи взрослым превратилась в рекламу
офф-лейбл применения (калька с англ. off-label, “за пределами инструкции, этикетки”)
для подростков: под этим термином понимают назначение разрешенного препарата
по показаниям, не входящим в перечень официально разрешенных, – не всегда
законная
[229]
, но достаточно распространенная практика.
В 2003 году британский регулятор MHRA
[230]
проанализировал исследование №
329 и другие и обнаружил сокрытие информации. Последовал запрет на применение
пароксетина для лечения подростков и возбуждение уголовного дела. Через четыре
года уголовные обвинения были сняты, но помимо трехмиллиардного штрафа GSK
выплатила еще миллиард по иску о связи 450 самоубийств с приемом пароксетина.
Компания обязалась создать публичный реестр всех данных о проводимых ею
клинических испытаниях. Вслед за ней аналогичные реестры в интернете создали
Pfizer, Eli Lilly и Merck & Co.
Под влиянием этой истории Международный комитет редакторов медицинских
журналов
[231]
заявил в 2005 году, что входящие в него журналы не будут публиковать
исследования, которые не были предварительно зарегистрированы. Под
предварительной регистрацией понимают публикацию еще до начала исследования
на стороннем независимом ресурсе всех связанных с исследованием деталей, таких
как дизайн, исходы, принцип отбора пациентов, методы анализа данных: это мешает
публиковать результаты избирательно или не публиковать их вовсе – останутся следы
того, что испытание проводилось, и перечень исходов, которые планировалось
оценить. В США такая база доступна в интернете по адресу ClinicalTrials.gov еще с
2000 года. Однако ее существование долго игнорировалось, и только требование
Международного комитета редакторов медицинских журналов переломило ситуацию
– всего за месяц количество зарегистрированных в базе клинических исследований
увеличилось вдвое.
Вслед за этим некоторые журналы потребовали предоставлять вместе со статьей
исходные протоколы испытаний. А в 2007 году FDA сделало предварительную
регистрацию клинических исследований обязательной и объявило о грозящих
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана