Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3115_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
запрет на курение в помещениях действует в большинстве развитых стран.
Российское законодательство в этой части – одно из самых прогрессивных. Увы,
пренебрежение законом на практике делает даже лучшие законы бессмысленными.
Туалеты российских аэропортов и другие общественные места давно превратились в
“дым-машины”, только вместо лабораторных животных в них – дети и беременные
женщины.
Меры по борьбе с курением уже начали давать плоды. Снижение заболеваемости
раком легких заметно и в мировом масштабе, но особенно – в тех странах, которые
начали борьбу раньше и вели ее активнее. В США со времени заявления главного
военного хирурга потребление сигарет снизилось вдвое. Примерно с двадцатилетней
задержкой, обусловленной периодом между началом курения и возникновением рака,
начала снижаться и смертность от рака легких. Национальный институт рака
подсчитал, что только до 2000 года уменьшение потребления сигарет в США
предотвратило около 800 тысяч смертей.
Голоса, подвергающие сомнению существование причинно-следственной связи
между курением и его трагическими последствиями, изредка раздаются и сейчас.
Судя по всему, причина непрекращающегося противостояния совсем не в том, что мы
никогда не сможем провести эксперимент на людях. Скорее, она кроется в сильной
зависимости, которую вызывает курение, и в триллионном бюджете табачной
индустрии. Как заметил один эпидемиолог: “Мы не услышали бы и тысячной доли
этих возражений, если бы дело касалось шпината”.
Благодаря (в числе прочего) изучению последствий курения во второй половине
XX века фокус внимания эпидемиологии постепенно сместился с инфекционных
заболеваний на хронические. Конечно, эпидемиологи и сейчас продолжают искать
https://t.me/medicina_free
причины инфекций и способы их предотвратить. Одно из относительно недавних
достижений в этой области – обнаружение связи между вирусом иммунодефицита
человека и СПИДом. Но основные усилия направлены на хронические болезни, в
первую очередь на болезни сердечно-сосудистой системы и рак – наиболее
распространенные причины смерти в современном мире.
Второе важное следствие дискуссии вокруг курения: представление о факторах
риска проникло в общественное сознание. Идея была не только понята и принята, но
и, как это часто бывает, доведена до крайности. Вскоре значительная часть
природных явлений и физических объектов разделилась в общественном сознании на
две категории – те, что вызывают болезни, и те, что их предотвращают. Особенно
досталось продуктам питания.
Обслуживая наш интерес к этой теме, СМИ охотно публикуют новости о
влиянии еды на здоровье. Значительная часть околомедицинских новостей в медиа
посвящена именно этой теме, и объем информации таков, что сориентироваться в нем
крайне сложно. Сегодня новости рассказывают, что кофе снижает риск болезни
Паркинсона, завтра – что он же вызывает гипертонию. Сегодня в заголовках “два
бокала красного вина в день защищают от болезней сердца”, а уже завтра
“ежедневный бокал красного вина вызывает рак груди”. Особенно много публикаций
касается онкологических заболеваний: “бекон вызывает рак кишечника”, “помидоры
защищают от рака простаты”, “зеленый чай провоцирует рак щитовидной железы” –
этому списку нет конца.
Стоит ли следовать каждой рекомендации, исключив из рациона все продукты
питания, заподозренные в связи с болезнями? Если вы примете такое решение,
имейте в виду, что эта задача не из легких. Онколог Джонатан Шонфельд и статистик
Джон Иоаннидис решили проверить, много ли пищевых продуктов упоминается в
научных статьях в связи с онкозаболеваниями. Они случайным образом выбрали из
“Поваренной книги Бостонской кулинарной школы” несколько рецептов,
содержавших в общей сложности пятьдесят ингредиентов. Для сорока из них удалось
найти хотя бы одно исследование, изучавшее статистическую связь между
употреблением продукта и раком. Те десять, для которых ни одной такой публикации
не нашлось, используются относительно редко. Однако и в этих случаях отыскались
исследования, изучавшие отдельные вещества в этих пищевых ингредиентах –
например, содержащийся в лавровом листе эвгенол или выделяемые из тимьяна
терпеноиды. Если для какого-то ингредиента исследований было несколько, лишь
изредка все они приходили к однонаправленным выводам. Исследователи были
единодушны только в отношении вреда соли, свинины, бекона, а также пользы
оливок. Но касательно остальных ингредиентов – яиц, кофе, вина, картофеля,
говядины, хлеба, молока, помидоров, чая, сахара, моркови и масла – одни публикации
сообщали о повышении риска рака, другие о снижении.
Противоречивыми результаты выходили по нескольким причинам. Во-первых,
рак – это не одно, а более сотни разных заболеваний, и снижение риска для одного
типа рака может сопровождаться повышением риска для другого. Во-вторых, в
некоторых случаях был найден положительный эффект в один период жизни и
отрицательный – в другой. Так, одна из работ заключала, что употребление зеленого
чая повышает у женщин вероятность рака щитовидной железы до наступления
https://t.me/medicina_free
менопаузы, но снижает после. В-третьих, различия в результатах могли носить
случайных характер. В пользу этого говорит то, что эффект наблюдался, как правило,
слабый, на минимально приемлемом уровне статистической значимости, как,
например, в уже процитированном исследовании про зеленый чай. Показательно, что
более крупные исследования, суммирующие данные остальных
[182]
, были гораздо
сдержаннее в выводах и реже обнаруживали статистическую связь. Не будем
забывать и о том, что корреляция еще не означает причинно-следственной связи.
Может существовать спутывающая переменная, изменения которой от популяции к
популяции способствуют разнообразию результатов.
Так стоит ли начинать питаться одними оливками? Не отказаться ли на всякий
случай от тех продуктов, между употреблением которых и риском рака была
обнаружена статистическая связь? Как бы ни были замечательны оливки,
радикальное изменение диеты преждевременно.
Стоит учитывать еще один момент. Такие публикации часто сообщают только об
относительном риске, игнорируя другие важные эпидемиологические параметры.
Относительным риском (ОР) называют отношение абсолютного риска для
подверженного воздействию фактора человека к абсолютному риску для
неподверженного. Или, проще говоря, во сколько раз увеличивается риск для
человека, если он подвергнут данному воздействию. При этом под абсолютным
риском (АР) понимают соотношение случаев болезни в группе к количеству человек в
группе, или, проще говоря, шансы человека заболеть.
Если относительный риск больше единицы, то воздействие вредно. Если
меньше, то оно дает защитный эффект. Если значение очень близко к единице, то его
можно игнорировать. Так, проведенное в 2010 году наблюдательное исследование
обнаружило, что употребление овощей и фруктов защищает от рака, при этом
относительный риск равен 0,99. Овощи и фрукты полезны по множеству причин, но
есть их исключительно из-за этого крохотного эффекта не очень разумно.
☛ Но нельзя впадать и в другую крайность, игнорируя любые
результаты с ОР < 2,0, как предлагают некоторые специалисты. Борясь
против распространения информации о вреде пассивного курения,
табачный производитель Philip Morris тайно инициировал кампанию по
борьбе “за настоящую науку”. Целью Philip Morris было изменение
стандартов оценки эпидемиологических доказательств таким образом,
чтобы факторы риска с ОР < 2,0 игнорировались. Достижение этой цели
было бы огромным успехом: относительный риск для пассивного курения
равен примерно 1,3. Однако затея не нашла поддержки у большинства
эпидемиологов, и кампания провалилась.
Относительный риск трудно интерпретировать, если у нас нет информации об
абсолютном риске. В начале 2018 года было опубликовано исследование случай-
контроль, показавшее, что грудные импланты увеличивают вероятность
возникновения анапластической крупноклеточной лимфомы более чем в 400 раз (ОР
= 422). Размер эффекта в этом случае очень велик. Но давайте посчитаем, как это
касается отдельно взятой пациентки, решившей установить импланты.
https://t.me/medicina_free
Анапластическая крупноклеточная лимфома – крайне редкое заболевание.
Абсолютный риск его появления к 75 годам составляет лишь 0,35 случаев на миллион
женщин. При том, что после установки имплантов риск увеличивается в 422 раза,
абсолютный риск становится равным 147,7 случаям на миллион. Или одному случаю
на 6770 поставивших импланты женщин. Вероятно, одна и та же информация будет
влиять на решение пациентки, устанавливать импланты или нет, по-разному, в
зависимости от того, сообщили ей об увеличении относительного риска в 400 раз или
о том, что после установки имплантов риск для нее составит 1 к 6770.
Нагляднее всего отражают пользу или вред воздействия индексы потенциального
вреда и потенциальной пользы. Индекс потенциального вреда, ИПВ (англ. number
needed to harm, NNH), показывает, сколько человек должны подвергнуться
воздействию, чтобы у одного из них появились нежелательные последствия. Это
дробь, у которой в числителе единица, а в знаменателе повышение абсолютного риска
– разница между абсолютными рисками у тех, кто подвергался воздействию, и тех,
кто не подвергался.
Для оценки эффективности лечения используют очень похожий индекс
потенциальной пользы, ИПП (англ. number needed to treat, NNT). Он показывает,
сколько человек нужно пролечить, чтобы вылечить одного, и рассчитывается как
единица, деленная на снижение абсолютного риска – разницу между риском для
нелеченых и леченых пациентов.
Баланс этих двух показателей помогает взвесить положительные и
отрицательные последствия применения лекарства и принять решение о
целесообразности лечения. В конце 2018 года разделы научных новостей
большинства СМИ отметились новостями о том, что удаление аппендикса защищает
от болезни Паркинсона. Авторы некоторых публикаций даже призывали к
профилактической аппендэктомии
[183]
. Повод для шума дало наблюдательное
исследование, обнаружившее у тех, чей аппендикс был удален, снижение риска
развития болезни Паркинсона на 19%.
Но не спешите записываться на плановую операцию. Болезнь Паркинсона была
диагностирована у 1,17 из каждой тысячи перенесших аппендэктомию и у 1,4 на
каждую тысячу тех, кому операцию не делали. Индекс потенциальной пользы равен
4348. Именно столько людей нужно прооперировать, чтобы предотвратить болезнь
Паркинсона у одного из них.
При этом полостные операции не безвредны. Смертность при аппендэктомии
равна примерно 1:500, что дает нам 8,7 погибших на один предотвращенный случай
болезни Паркинсона. Даже если делать поправку на то, что при плановом удалении
https://t.me/medicina_free
аппендикса смертность будет в несколько раз ниже, чем в ходе экстренной операции,
общий вывод не меняется. Баланс пользы и вреда профилактики болезни Паркинсона
с помощью аппендэктомии говорит не в пользу этого метода.
Вернемся к диете из одних оливок и к вопросу, стоит ли на основании каждой
публикации о статистической связи сразу радикально менять свою жизнь. Помимо
индекса потенциального вреда нужно помнить о критериях Хилла и о том, что
результаты похожих исследований могут противоречить друг другу. Поэтому
надежнее полагаться не на отдельные исследования, а на рекомендации, выпущенные
крупными специализированными организациями, такими как Международное
агентство изучения рака (МАИР), функционирующего в составе Всемирной
организации здравоохранения (ВОЗ).
Такие документы обычно готовят большие группы экспертов, которые
учитывают все существующие на этот момент доказательства. Часто они не
подтверждают небольшие и разнонаправленные эффекты, обнаруженные отдельными
исследованиями. Суммируя существующие доказательства, МАИР присваивает
потенциальным канцерогенам одну из пяти групп.
группа 1 – канцерогенно для людей
группа 2А – возможно, канцерогенно
группа 2В – предположительно канцерогенно
группа 3 – информация для оценки канцерогенности недостаточна
группа 4 – вероятно, не канцерогенно для людей
В последней группе пока только одно вещество, в первой – около 900, в нее были
занесены такие известные угрозы здоровью, как курение, пассивное курение,
плутоний, хронический гепатит B и ультрафиолетовое излучение. Много шума
наделало вышедшее в 2015 году заявление МАИР о том, что обработанное мясо
(сосиски, ветчина и бекон) повышает риск колоректального рака
[184]
и занесено в
группу 1.
Важно помнить, что принадлежность к той или иной группе говорит только о
степени доказанности эффекта, но не о его силе. Последняя может варьироваться
внутри группы от огромной до минимальной. В случае обработанного мяса
относительный риск равен 1,18, это несопоставимо меньше, чем 30–60 для курения, и
чуть ниже, чем 1,3 для пассивного курения. Если риск возникновения
колоректального рака в течение жизни у тех, кто не употребляет обработанное мясо,
равен примерно 5%, то у тех, кто употребляет его в значительных количествах, он
повышается почти до 6%. Получается, что употребление обработанного мяса
вызывает рак примерно у одного из ста употребляющих его в пищу, то есть индекс
потенциального вреда равен 100. Риск для отдельно взятого человека не очень велик,
хотя в масштабах человечества последствия значительны.
Конечно, главное ограничение наблюдательных исследований в том, что за
статистической связью далеко не всегда скрывается причинно-следственная. В 2014
году был сделан обзор публикаций находок одного из крупнейших наблюдательных
исследований в истории – Исследования здоровья медицинских сестер. Были
https://t.me/medicina_free
опубликованы данные о более чем двух тысячах статистических связей между
различными переменными и болезнями, при этом 58% из них были статистически
значимы. Обнаруженный эффект был перепроверен в РКИ только в 19 случаях.
Ожидаемо в большинстве случаев эксперимент не подтвердил предварительные
находки, что не помешало многим из них появиться в самых влиятельных научных
журналах и стать поводом для сенсаций в СМИ.
Впрочем, справедливо ли считать, что, в отличие от наблюдательных
исследований, любая находка рандомизированного клинического эксперимента –
непреложная истина? Да, двойные слепые рандомизированные эксперименты по
праву считаются золотым стандартом доказательности в медицине. Но было бы
наивно полагать, что они всегда дают верные и объективные ответы. Реальность
клинических испытаний, в которой сталкиваются интересы производителей, ученых,
регулирующих органов и пациентов, намного сложнее.
https://t.me/medicina_free
Часть пятая
Мошенники и исследователи
https://t.me/medicina_free
Глава 13
Как разрабатывают лекарства
Клинические испытания – лишь одно из последних звеньев большого и
трудоемкого процесса создания и вывода нового лекарства на рынок. Процесс может
растягиваться на десятилетия и стоить до миллиарда долларов, а положительный
результат в конце этого пути проб и ошибок не гарантирован.
Многие представляют процесс примерно так: ученые размышляют о механизмах
болезни, а потом предлагают способ повлиять на них, прервав патологический
процесс или запустив недостающий. Однако для создания лекарств таким образом
нашего понимания работы организма пока недостаточно. Организм сложен, и любая
субстанция может подействовать не там и не так, как ожидали разработчики, не
вылечив пациента или вызвав неожиданные побочные эффекты.
Доклинический поиск
Исследования, не предполагающие участия людей, называют доклиническими
(или неклиническими). С них начинается разработка препарата. Ее первый этап –
поиск биологической мишени. Так называют присутствующую в организме молекулу,
на которую будет нацелено еще не созданное лекарство. Лекарство может влиять на
течение болезни, связываясь с биологической мишенью или изменяя ее. Известно
несколько сотен биологических мишеней, в большинстве случаев это белки.
Например, зная, что фермент циклоксигеназа обеспечивает синтез необходимых для
воспалительной реакции простагландинов, мы можем выбрать его в качестве мишени
для будущего противовоспалительного препарата. Если мы найдем вещество, которое
будет подавлять циклоксигеназу, то можем рассчитывать уменьшить выработку
простагландинов, а значит, и воспаление.
Выбор мишени – решение важное и непростое. Оно основано на представлении
о механизмах болезни, которое может быть ошибочным или неполным. И всегда есть
риск, что разработчики узнают об этом лишь на самых поздних этапах. Нельзя также
исключать, что выбранная мишень участвует не только в патологическом процессе, на
который мы хотим повлиять, но и в реализации каких-либо важных функций. Тогда,
влияя на нее, мы можем вызвать нежелательные эффекты, которые перевесят любую
пользу.
Когда биологическая мишень выбрана, начинается поиск молекулы, способной
на нее влиять. Молекулы лекарственных веществ делят на две основные группы.
Большинство представленных на рынке лекарств относится к малым молекулам (или
низкомолекулярным). Это молекулы небольшого размера, вес которых не превышает
900 дальтон
[185]
. Такая граница выбрана, поскольку молекулы с размерами в пределах
этого порога могут легко проникать через клеточную мембрану и действовать на
мишени не только снаружи, но и внутри клетки. Пример такого вещества –
состоящий всего из 21 атома аспирин. Биологическими молекулами называют
https://t.me/medicina_free
вещества, размер молекул которых превышает порог в 900 дальтон, большинство из
них – белки. Они не могут проникать в клетку и действуют только на мишени вне ее
или на ее поверхности, скажем, на клеточные рецепторы. Пример – состоящее из 25
тысяч атомов антитело. В процессах поиска малых и биологических молекул есть
некоторые отличия.
Поиск малых молекул, способных влиять на биологическую мишень, ведут
путем перебора огромного количества химических веществ. Сейчас этот процесс в
значительной степени автоматизирован и компьютеризован. Те компании, которые
могут себе это позволить, используют роботизированные системы
высокопроизводительного скрининга, позволяющие тестировать целые библиотеки
веществ, содержащие до сотен тысяч компонентов. Библиотеки создают как путем
случайных модификаций, так и с помощью компьютерных систем, которые
просчитывают, какие свойства вещества повысят вероятность его взаимодействия с
мишенью. Для этого же в последнее время пытаются применять и трехмерное
моделирование.
Поиск с помощью высокопроизводительных скрининговых систем представляет
собой полноценный контролируемый эксперимент. Вещества из библиотеки
находятся в растворе в ячейках микротитрационных планшетов – пластиковых
контейнеров с нанесенными в виде сетки небольшими углублениями. Информацию о
содержимом ячеек хранит компьютерная система. Часть ячеек играет роль
контрольной группы. Роботизированная система вводит в ячейки биологическую
мишень – белок или культуру клеток, оценивает реакцию и определяет, какие ячейки
дают статистически значимые отличия от контроля. Сейчас существуют системы,
позволяющие оценивать до десяти миллионов реакций в час. Предполагается, что
системы высокопроизводительного скрининга со временем сократят время
разработки лекарств по сравнению с перебором веществ по старинке, вручную.
Поиск биологических молекул предполагает перебор меньшего количества
вариантов на начальном этапе, поскольку разработчик примерно знает, что хочет
получить. Биологические молекулы, как правило, синтезируются живыми системами
– микроорганизмами, клетками животных или растений. Для того чтобы клетки
синтезировали нужные молекулы, часто используют технологию рекомбинантной
ДНК. Это последовательность ДНК, искусственно созданная человеком путем
объединения генетического материала из разных источников – как синтезированного
химическим путем, так и скопированного из разных организмов. При поиске тоже
могут быть использованы библиотеки биологических молекул, например антител.
Когда наиболее вероятные вещества-кандидаты выбраны, начинается их
оптимизация. Разработчики синтезируют варианты молекул, имеющие некоторые
структурные отличия от исходного, тестируют их и выбирают те, что лучше всего
взаимодействуют с биологической мишенью. Этот процесс может повторяться
многократно. Шансы отдельно взятой молекулы, изученной на этапе скрининга,
когда-нибудь стать лекарством могут составлять тысячные доли процента. Увы,
сцены из фильмов, в которых гениальный ученый после некоторых раздумий рисует
на доске формулу искомого вещества, очень далеки от реальности.
Помимо способности взаимодействовать с мишенью при отборе учитывают еще
несколько факторов, например вероятность побочных эффектов. Для этого нужно
https://t.me/medicina_free
понимать, будет ли вещество взаимодействовать с другими схожими мишенями
человеческого организма. Например, в нашем теле содержится несколько сотен
ферментов, относящихся к классу киназ. Если одна киназа выбрана в качестве
мишени, в процессе скрининга стоит проверить взаимодействие веществ не только с
ней, но и с другими похожими киназами. Если оно есть, риск нежелательных
эффектов велик. В случае биологических молекул также важно минимизировать риск
иммунного ответа со стороны организма пациента. Этого можно добиться,
“очеловечивая” выработанные клетками других видов белки – при этом их фрагменты
меняют так, чтобы они меньше отличались от человеческих.
Важно понимать, как вещество будет всасываться, распространяться и
изменяться в организме. Хотя окончательный ответ дадут только исследования на
животных и людях, уже на раннем этапе оптимизации веществ можно отсечь те,
свойства которых помешают им стать лекарством. Например, если мы ищем
лекарство от распространенного хронического заболевания, его желательно
выпускать в форме таблетки для перорального применения
[186]
: лекарство, которое
нужно вводить внутривенно, сложнее применять самостоятельно, и это может
затруднить массовые продажи.
Биологические молекулы не всасываются в кишечнике и вводятся внутривенно.
Если они вызывают в организме пациента выраженный иммунный ответ, то будут
быстро удалены из кровотока. Если же удается создать препарат, циркулирующий в
крови дни, недели и даже месяцы, редкий прием может вполне компенсировать
необходимость делать инъекцию.
Нужно также учитывать производственные, экономические и юридические
моменты. Желательно, чтобы вещество было стабильным при хранении: если оно
быстро разрушается, срок годности будет невелик. Нужна возможность производить
его в промышленных масштабах, и процесс производства не должен быть слишком
дорогим. Важно учитывать и патентные риски: если что-то может помешать защите
патента, лучше не начинать длительный и дорогостоящий процесс: риск слишком
велик.
Поскольку каждый последующий этап разработки дольше и дороже
предыдущего, в интересах фармкомпании (именно они в большинстве случаев и
разрабатывают лекарства) обнаружить бесперспективность проекта как можно
раньше и остановить его до того, как вложения, которые не удастся вернуть, станут
чрезмерными.
Поскольку организм не является простой суммой частей, исследования на
отдельных белках-мишенях или клетках не могут заменить экспериментов на целых
организмах. Поэтому на более поздних этапах доклинического поиска тесты
нескольких типов на лабораторных животных неизбежны.
Фармакодинамическими называют исследования, задача которых изучить, как
вещество влияет на тело. Очень желательно еще до начала долгих и дорогих
исследований на людях показать на животных моделях, что лекарство может
работать. Также во время фармакодинамических исследований определяют дозу,
необходимую для получения эффекта. С помощью этих данных позже определят, с
какой дозы начинать испытания на людях.
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана