Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3115_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
нарушителям наказаниях. В 2008 году вышла обновленная версия Хельсинкской
декларации, в которой теперь четко прописали, что “любое клиническое
исследование должно быть зарегистрировано в общедоступной базе данных до того,
как в испытание включен первый участник”. В настоящее время такие публичные
базы созданы в еще двух десятках стран, существует и международная база ВОЗ. К
сожалению, в России обязательная публичная предварительная регистрация
медицинских исследований носит формальный характер и реализуется таким
образом, что в принципе не может выполнять предписанных ей функций.
Другая инициатива, направленная на то, чтобы публикации содержали полную и
объективную информацию, – CONSORT (Consolidated Standards Of Reporting Trials,
консолидированный стандарт отчета об исследованиях). Это расширенный список
всего, что обязательно должно быть включено в описывающую клиническое
исследование статью. Его задача – помочь предотвратить сокрытие важной для
интерпретации исследования информации. Хотя CONSORT – всего лишь ориентир и
носит рекомендательный характер, многие крупные журналы отталкиваются от его
требований, когда решают, отвергнуть статью или принять к публикации. Анализ
показал, что использование CONSORT значительно улучшает качество публикуемых
статей.
https://t.me/medicina_free
Глава 15
Доказательная медицина
Еще один шотландец
Арчи Кокрейн родился в 1909 году в шотландском городке к югу от Эдинбурга в
образованной и обеспеченной семье. Он получил естественнонаучное образование в
Кембриджском университете, где некоторое время занимался исследованиями, но
работа, оторванная от реальной жизни, его разочаровала. Не настроенный посвятить
свою жизнь фундаментальной науке, Кокрейн уехал в Вену, где начал изучать
медицину, а затем в Лондон, чтобы продолжить образование. Однако разнообразные
интересы и беспокойный характер никак не позволяли его завершить. Интерес к
политике привел его в 1936 году в Ассоциацию врачей-социалистов, отправлявшую
медсестер и врачей добровольцами в Испанию, где шла гражданская война.
Вернувшись, Кокрейн наконец закончил обучение, однако медицинская практика
была недолгой: началась Вторая мировая.
Кокрейн присоединился к Медицинскому корпусу Королевской армии и оказался
на Крите, а после вторжения немецкой армии на Крит – в числе 17 тысяч
военнопленных. Его отправили в лагерь в Салониках. Как единственный врач,
говоривший по-немецки, Кокрейн был, “невзирая на отсутствие желания и
квалификации”, назначен лагерной администрацией руководить больницей для
заключенных.
Больница представляла собой барак на двести коек, где из лекарств были только
аспирин и неэффективный антисептик. В условиях полной антисанитарии и
скопления огромного количества ослабленных людей одна эпидемия сменяла другую.
И как будто дифтерии, тифозной лихорадки, малярии и гепатита было недостаточно,
охранявшие лагерь солдаты развлекали себя стрельбой по больнице. Двух санитаров
застрелили, один потерял руку, а особо забавным охране казалось кидать гранату в
переполненный людьми туалет барака.
Вскоре Кокрейн столкнулся с новой бедой – болезнью, на которую жаловалось
все больше людей и которую он не мог объяснить. У пленных, в том числе у него
самого, появились сильные отеки в области локтей и коленей. Порывшись в памяти,
он решил, что это симптомы бери-бери – заболевания, вызванного недостатком
витамина B1. Объяснение казалось правдоподобным: малосъедобный лагерный
рацион, содержавший всего 400–500 калорий, не мог обеспечить витаминами,
военнопленные были сильно истощены. Когда попытки убедить немецких врачей
увеличить рацион ни к чему не привели, Кокрейн вспомнил своего героя и земляка
Джеймса Линда.
Он раздобыл на черном рынке лагеря немного дрожжей и, на случай если имеет
дело с симптомами цинги, несколько таблеток витамина С. Утром он отобрал
двадцать молодых военнопленных с выраженными симптомами болезни и произнес
перед ними пламенную речь о Джеймсе Линде. Заручившись их согласием на участие
https://t.me/medicina_free
в эксперименте, он освободил две палаты, пронумеровал пациентов и поместил
четных в одну палату, а нечетных в другую. Пациенты первой палаты получили
дрожи, вторая выполняла роль контрольной. Помогавшие Кокрейну санитары
измеряли количество выпитой жидкости и частоту мочеиспускания. Поскольку не
было ни одной лишней емкости для измерения объема мочи, такой примерный способ
оценки количества выделяемой жидкости был единственным доступным.
В первые два дня никакой разницы между палатами не наблюдалось, но на
третий забрезжила надежда, а на четвертый разница стала очевидна. Улучшение
наступило у тех, кто получал содержащие витамин B1 дрожи, и это подтверждало
бери-бери. Не питая никаких надежд, Кокрейн сообщил о результатах эксперимента
руководству лагеря, и, к его немалому удивлению, щедрые порции дрожжей стали
через некоторое время частью рациона узников. Загадочные отеки постепенно сошли
на нет и больше не давали о себе знать.
Как ни гордился Кокрейн этой маленькой победой, после войны его ждало
разочарование. Зарывшись в медицинские книги, он выяснил, что отеки были не
симптомами бери-бери, а признаками гипопротеинемии – вызванного голодом
сильного снижения содержания белка в крови. Он так и не смог объяснить, почему
помогли дрожжи. Возможно, даже небольшое количество дополнительных калорий и
минимальное количество белка, которое они внесли в рацион военнопленных,
переломили ситуацию. Впоследствии он написал об этом эксперименте статью,
которую назвал “Болезнь в Салониках: мое первое, худшее, но самое успешное
клиническое испытание”, где честно описал все недостатки исследования и признал,
что успехом был обязан исключительно везению.
После войны Кокрейн продолжил изучать медицину. Его профессором
статистики был тот самый Остин Брэдфорд Хилл, который планировал знаменитый
стрептомициновый эксперимент и доказал связь курения с раком легких. По
признанию Кокрейна, лекции Хилла произвели на него огромное впечатление и
определили область его интересов на всю жизнь. По окончании обучения он
некоторое время проработал в США, где заинтересовался рентгеновской
диагностикой, в частности субъективностью этого метода и ошибками при
интерпретации снимков.
Когда Кокрейн вернулся в Великобританию, его пригласили в Совет по
медицинским исследованиям. Там он проводил наблюдательные исследования, а
затем участвовал в разработке рандомизированных клинических испытаний, среди
которых известное РКИ, показавшее, что аспирин можно использовать для
профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
[232]
.
В начале 1970-х Кокрейна попросили подготовить лекцию по оценке работы
Национальной службы здравоохранения Великобритании. Итогом была изданная в
1972 году книга “Результативность и эффективность: случайные размышления о
медицинской службе”. Этой небольшой книге суждено было стать одним из самых
важных медицинских текстов XX века.
Кокрейн обратил внимание на то, что первые пятнадцать лет существования этой
отвечающей за здравоохранение организации в ней в принципе отсутствовала оценка
отдачи от потраченных средств. И правительство, и общество исходили из принципа
“чем больше медицины, тем лучше”. Затраты на здравоохранение, количество
https://t.me/medicina_free
трудоустроенных в нем людей, выписанных рецептов и проведенных обследований
увеличились за это время в полтора раза. Но ни один человек не мог сказать,
оправданы ли эти затраты, возвращаются ли инвестиции в виде спасенных
человеческих жизней или сокращения сроков стационарного лечения. Кокрейн стал
первым, кто смог ответить на этот вопрос. Увы, он пришел к выводу, что огромная
махина системы здравоохранения работала почти вхолостую. Причину он видел в
том, что прилагаемые усилия – методы лечения, принципы диагностики, подходы к
принятию решения о госпитализации, – как правило, не опирались на качественные
доказательства их эффективности и применялись потому, что “это должно работать”.
Разные доказательства, подчеркивал Кокрейн, имеют разную силу. Он ввел
представление об их иерархии. В самом низу пирамиды доказательств Кокрейн
разместил экспертное мнение. Частное мнение со ссылкой на личный опыт или
сложившуюся практику – худшее из доказательств. Однако оно доминирует в
медицине
[233]
и становится основой значительной части клинических решений
[234]
.
Оно опасно непрозрачностью, мешающей его проверить, и тем, что статус и
авторитет человека, от которого оно исходит, помогают даже ошибочному мнению
звучать убедительно.
Выше экспертного мнения в пирамиде доказательств Кокрейн расположил
контролируемые наблюдательные исследования. Сравнение двух групп и
использование измеряемых данных уже само по себе более надежно. Однако нельзя
забывать про главный недостаток наблюдательных исследований – невозможность
исключить спутывающие переменные. Кокрейн приводит в пример забавное
исследование, проведенное его коллегой. Тот изучил частоту курения среди
школьников и повторил опрос через год, чтобы оценить, стали ли они курить больше.
Он обнаружил удивительную закономерность: те школьники, кого наказывали за
курение, стали курить больше. Вероятно, вопреки его выводам причина была не в
порке. Группы поротых и непоротых могли сильно отличаться: те, кто изначально
много курил, чаще попадались и чаще бывали наказаны, чем те, кто лишь изредка
притрагивался к сигаретам.
Однако Кокрейн считал, что в тех случаях, когда эффект незамедлителен и ярко
выражен, наблюдательные исследования можно принимать в качестве доказательств.
В пример он приводил лечение диабета I типа инсулином. Впадающий в
диабетическую кому больной неизбежно погибает, и только благодаря введению
инсулина он может остаться в живых. Это настолько наглядно, что
рандомизированный эксперимент в такой ситуации избыточен.
Мы редко имеем дело с таким мощным и немедленным эффектом, поэтому выше
всего в иерархии доказательств Кокрейн разместил рандомизированные клинические
испытания. Только они позволяют исключить спутывающие переменные и по-
настоящему оценить эффективность и безопасность лекарства. Доказательная сила
РКИ сильно зависит от его качества. Оно тем убедительнее, чем больше приложено
усилий, чтобы исключить осознанные искажения или невольные ошибки в ходе
эксперимента и статистического анализа – они могут полностью свести
убедительность рандомизированного клинического эксперимента на нет.
https://t.me/medicina_free
Кокрейн выделил в здравоохранении несколько проблемных областей. В первую
очередь он обратил внимание на то, что эффективность большинства применяемых
методов лечения ничем не подтверждена. Хотя рандомизированные клинические
испытания уже вовсю проводились, лишь немногие лекарства и процедуры были
проверены с их помощью. Это не значило, что они неэффективны: они могли быть
полезны, бесполезны или даже вредны. Но лечение наугад было недопустимо ни с
точки зрения заботы о пациенте, ни с точки зрения разумного использования
ограниченных средств налогоплательщиков.
Не только выбор лечения – любое решение, касающееся пациента, должно быть
обосновано. Например, решение о госпитализации. Рандомизированное исследование
показало, что лечение пациентов с неосложненным инфарктом миокарда в больнице
на тот момент не давало никаких преимуществ по сравнению с лечением на дому: ни
выживаемость, ни сроки выздоровления не менялись
[235]
. Из этого следовало, что
правильнее оставлять таких пациентов дома, освобождая нужные другим больничные
койки и медицинский персонал. Да и пациенту часто комфортнее находиться в
привычной обстановке, с близкими. До эксперимента никто не считал нужным
проверять полезность госпитализации. Считалось очевидным, что она полезна –
слишком много медицины не бывает.
https://t.me/medicina_free
Еще одна проблема, которую обозначил Кокрейн, – недоказанность пользы
диагностических скринингов. Скринингом называют массовое обследование не
имеющих симптомов людей для раннего выявления какой-либо болезни. В качестве
примера Кокрейн привел цитологический мазок с шейки матки, или, как его еще
называют по имени создавшего метод греческого ученого, мазок Папаниколау,
помогающий находить изменения, предшествующие раку. Кокрейн настаивал на том,
что полезность и безопасность диагностического скрининга тоже нужно
обосновывать, больше диагностики – не значит лучше. Но не все были готовы это
принять: стоило Кокрейну на одной из выездных лекций произнести: “Сейчас я не
знаю надежных доказательств того, что цитологические мазки эффективны”, – как
местную прессу завалили анонимными письмами, в которых его называли “опасным
еретиком”. Хотя эффективность мазка Папаниколау была позже подтверждена,
Кокрейн оказался прав: не все методы диагностического скрининга полезны для
пациентов – мы поговорим об этом в следующей части.
Арчи Кокрейна принято называть основателем доказательной медицины. Однако
впервые этот термин употребил в девяностые годы прошлого века, уже после смерти
Кокрейна, канадский эпидемиолог Дэвид Сакетт. Он определил доказательную
медицину как систематическое использование при выборе лечения лучших из
существующих сейчас доказательств. Росту ее влиятельности помогла
компьютеризация, повлекшая за собой создание баз медицинских публикаций, таких
как PubMed
[236]
. Они распространялись среди врачей сначала на твердых носителях,
например компакт-дисках, а затем, по мере распространения интернета, стали
доступны онлайн.
Основной принцип доказательной медицины – прозрачность. Любое
клиническое решение должно иметь под собой убедительное обоснование, которое
может быть проверено другими людьми. Недостаточно сослаться на опыт или на
тайны врачебного искусства. Нужно быть готовым объяснить, почему из возможных
альтернатив выбрана именно эта.
Из прозрачности следует второй принцип – равноправие. На протяжении
тысячелетий авторитет и статус врача играли решающую роль. Стаж, звания и
традиции сами по себе служили лучшими доказательствами. Фраза “так подсказывает
мой клинический опыт” была главным аргументом в любом споре. Но для
доказательной медицины решение интерна, может быть лучше мнения умудренного
опытом профессора, если за первым стоят высококачественные доказательства
полезности для пациента.
Прозрачность создает возможность критической оценки доказательств. Если
Арчи Кокрейн в свое время писал, что необходимо проводить больше РКИ, сейчас,
когда базы медицинских исследований содержат миллионы работ, мы столкнулись с
другой проблемой – необходимостью интерпретировать противоречивые результаты и
оценивать сами исследования. Вместо проблемы количества нужно решать проблему
качества и применимости.
https://t.me/medicina_free
28 миллионов исследований
Именно столько содержит крупнейшая база научных публикаций PubMed, и
большая часть из них касается медицины и здоровья. Не удивительно, что в PubMed
можно найти исследование, посвященное практически любому вопросу. Мой личный
топ включает эксперимент по изучению влияния кокаина на танец пчел, двойное
слепое рандомизированное испытание, сравнивающее изменение уровня счастья
после приема темного и молочного шоколада, а также эссе о пользе глупости в
научных исследованиях. Но вне конкуренции исследование влияния ткани, из которой
сделано нижнее белье, на сексуальную активность. По каким-то причинам автор не
смог организовать эксперимент на людях и был вынужден использовать
лабораторных крыс. Абстракт
[237]
– краткое резюме исследования – стоит того, чтобы
быть процитированным.
Эффекты ношения тканей разных типов на сексуальную активность
были изучены на 75 крысах, которых разделили на пять равных групп:
четыре экспериментальных и одну контрольную. Каждая из четырех
экспериментальных групп была одета в трусы из одного из следующих
типов ткани: 100% полиэстер, смесь полиэстер/хлопок 50/50, 100% хлопок
и 100% шерсть. Сексуальная активность была оценена до, а также через 6 и
12 месяцев ношения трусов, а также через 6 месяцев после того, как трусы
были сняты. Было посчитано соотношение (I/M) количества половых актов
(I) к их попыткам (M). С помощью статического киловольтметра был
замерен электростатический потенциал, генерируемый на пенисе и
мошонке. Через 6 и 12 месяцев ношения трусов из полиэстера и полиэстер-
хлопковой смеси значение I/M заметно снизилось по сравнению со
значениями до ношения и с контрольной группой (p < 0,0001)… Значение
I/M в группе хлопка и шерсти показало статистически незначимое
изменение (p > 0,05) на 6-й месяц и значимое (p < 0,01) на 12-й месяц. Через
6 месяцев после того, как трусы были сняты, значения I/M вернулись во
всех группах к уровню начала эксперимента. Трусы, содержащие полиэстер,
генерировали, в отличие от остальных, электростатические потенциалы.
Судя по всему, они могли создавать “электростатические поля” во
внутрипенисных структурах, чем, возможно, и объяснялось снижение
сексуальной активности крыс.
Впрочем, не спешите покупать шерстяное белье. Если вы внимательно читали
предыдущие главы, то уже знаете, почему делать далеко идущие выводы из этого
абстракта преждевременно.
Конечно, основная проблема огромного количества накопленных данных не в
странных работах, а в том, что поднимающие серьезные вопросы клинические
испытания и наблюдательные исследования приходят к взаимоисключающим
выводам. Или имеют другие недостатки, которые мешают использовать их для
принятия клинических решений. Увы, большого количества РКИ оказалось
недостаточно. Поэтому понадобился еще один этаж пирамиды доказательств –
https://t.me/medicina_free
работы, которые подверглись критическому анализу со стороны незаинтересованных
специалистов.
Одной из первых попыток систематического критического анализа было
введение большинством научных, в том числе медицинских, журналов механизма
научного рецензирования. Его суть в том, что несколько независимых специалистов
читают статью перед публикацией и пишут на нее отзыв. Если он негативен,
например, рецензент считает, что исследование не очень ценно или плохого качества,
статья не будет опубликована.
Идея хороша, но на практике работает не всегда. Существенным недостатком
научного рецензирования является его непрозрачность: никто, кроме самого журнала,
не видит рецензию и даже не знает, кто ее автор. Как следствие, качество рецензий
бывает низким, они не всегда объективны. В худших случаях рецензирование может
превратиться в полную имитацию. Качество многих публикаций наводит на мысль о
том, что либо рецензенты их не читали, либо никаких рецензентов не было. В
большей степени это касается журналов, которые берут с авторов деньги за
публикацию.
Замечательный эксперимент провели три студента Массачусетского
технологического института, создавшие SCIgen – программу, генерирующую
случайные наукообразные тексты. Написанная программой статья Rooter: A
Methodology for the Typical Unification of Access Points and Redundancy была принята в
качестве материала компьютерной конференции, а авторы получили приглашение на
ней выступить. Когда мистификация вскрылась, организаторы конференции отозвали
приглашение, однако это не помешало создателям SCIgen снять помещение в здании
напротив и выступать там с лекциями столь же случайного содержания. В России
эксперимент повторил биоинформатик Михаил Гельфанд, который перевел статью на
русский и отправил ее в якобы рецензируемый “Журнал научных публикаций
аспирантов и докторов”. Заведомая бессмысленность не помешала статье
“Корчеватель: алгоритм типичной унификации точек доступа и избыточности”
получить положительную рецензию и быть опубликованной. Рецензент, если он
существовал, не заметил даже встроенную в текст благодарность автора “профессору
М. С. Гельфанду, привлекшему мое внимание к проблеме публикации случайных
текстов”. Судя по всему, у пасхальных яиц, запрятанных глубже – в списке
использованной литературы фигурировала статья автора по фамилии Софтпорн (от
англ. soft porn, “мягкое порно”), – не было вообще никаких шансов привлечь
внимание. Всего не менее ста рецензируемых журналов по всему миру опубликовали
созданные с помощью SCIgen статьи.
Причины закрытости рецензирования понятны: никто не хочет нажить себе
врагов среди коллег. Единственный способ обойти проблему – распределить оценку
на очень большое количество экспертов. Поскольку журналы не могут себе позволить
платить за рецензии сотням или даже тысячам специалистов, приходится полагаться
на волонтеров. Внедрить такой подход пытается, например, система EvidenceAlerts,
поддерживаемая канадским Университетом Макмастера. Она предлагает
подписчикам отобранные статьи, прошедшие оценку панели из более чем пяти тысяч
экспертов, выставляющих публикациям рейтинг доказательности.
https://t.me/medicina_free
Другой подход пыталась внедрить система PubMed. Экспериментальный сервис
PubMed Commons давал возможность всем зарегистрированным пользователям
оставлять комментарии к опубликованным статьям и обсуждать их. К сожалению,
эксперимент провалился: за пять лет существования PubMed Commons к 20
миллионам содержащихся в базе работ было оставлено всего 6 тысяч комментариев,
и проект закрылся. Критический анализ медицинских научных публикаций – процесс
трудоемкий, и лишь у немногих хватает мотивации заниматься этим на
общественных началах.
Единственным распространенным и эффективным инструментом анализа
публикаций пока остаются вторичные исследования, по праву занимающие место на
вершине современной версии пирамиды доказательств. В первую очередь это
систематические обзоры. Обзор литературы – распространенный жанр, но
систематическим он может называться, только если содержит детальное описание
методики поиска и критериев включения публикаций в обзор. Это нужно, чтобы
любой мог оценить его объективность и при желании повторить. Доказательность
систематических обзоров выше, чем у отдельных РКИ, поскольку они суммируют
выводы всех исследований надлежащего качества на эту тему.
Качество систематических обзоров зависит от использованной методики. Среди
самых высококачественных – обзоры Кокрейна (ранее – Кокрейновское
сотрудничество), названной в честь Арчи Кокрейна некоммерческой организации.
Она создана в 1993 году, чтобы помогать врачам, пациентам, законодателям и
управляющим медицинской помощью организациям принимать основанные на
доказательствах решения. Она объединяет несколько десятков экспертных групп и
более 30 тысяч добровольцев по всему миру. Репутация Кокрейна столь серьезна, что
он является официальным партнером ВОЗ, имеет право назначать своего
представителя для участия в заседаниях ВОЗ и выступать на них с заявлениями.
Систематический обзор часто включает метаанализ – статистическую
процедуру, которая суммирует данные из нескольких исследований и делает на их
основании общий статистический вывод. Результаты метаанализа представляют в
виде лесной диаграммы
[238]
. Вот как она выглядит.
https://t.me/medicina_free
Этот метаанализ был сделан для того, чтобы понять, применять ли
кортикостероиды в случае риска досрочных родов. В конце 1970-х несколько
исследований показали, что применение кортикостероидов увеличивает шансы
ребенка выжить, поскольку снижает вероятность острого респираторного дистресс-
синдрома (ОРДС) – воспалительного заболевания легких, часто приводящего к гибели
новорожденного. Но выводы были неоднозначны, не все исследования
продемонстрировали статистически значимый эффект.
Метаанализ суммировал их результаты. В каждом из семи экспериментов
кортикостероиды сравнили с плацебо. Исследования подписаны именами авторов и
годом публикации. Связанная с исследованием горизонтальная линия обозначает
полученное отношение шансов (ОШ, англ. odds ratio) – отношение вероятностей
исхода (в этом случае ОРДС) в группах. Если отношение шансов равно единице, то
вероятность развития ОРДС одинакова с кортикостероидами и без них. Если меньше
единицы, то кортикостероиды ее снижают, а значит, полезны. Если больше единицы,
то повышают.
Длина отрезка обозначает доверительный интервал
[239]
. Он отражает связанную
с силой эффекта неопределенность: чем шире доверительный интервал, тем менее
точно мы знаем, в какой точке расположено истинное значение ОШ. Точка на
доверительном интервале – наиболее вероятное значение. Вертикальную линию под
единицей называют линией отсутствия различий. Если доверительный интервал не
пересекает линию отсутствия различий
[240]
, между кортикостероидами и плацебо
есть разница. Если пересекает или прикасается к ней, то мы не можем однозначно
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана