Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Биологическая и химическая безопасность продовольственного сырья и продуктов питания. Учебное пособие
.pdf
41
Ксенобиотик
Промежуточ-
ный
продукт
Конъюгат
1 фаза
2 фаза
Окисление
Восстановление
Гидролиз
Глюкуронизация
Сульфатация
Медилирование
Связывание с глютатионом
Рис. 2.3. Фазы метаболизма чужеродных соединений
Рис. 2.4. Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма
Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован.
Микросомальные ферменты катализируют реакции
С-гидроксилирования, N-гидроксилирования, О-, N-,
RH — ксенобиотик; К — группа, используемая при конъюгации
(глутатион, глюкуронил и др.); М — молекулярная масса.
42
S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфо-
окисления и эпоксидирования.
В мембранах ЭР практически всех тканей локализована система микросомального окисления (монооксигеназного окисления). В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырек — микросому, отсюда и название — микросомальное
окисление. Эта система обеспечивает первую фазу обезвреживания большинства гидрофобных веществ.
Из множества цитохром Р
-зависимых реакций на рисунке
450
приведена только одна — схема гидроксилирования ксенобиотика. В ходе первой фазы в структуру вещества RH вводится полярная группа ОН–. Далее происходит реакция конъюгации;
конъюгат в зависимости от растворимости и молекулярной массы
удаляется либо почками, либо с фекалиями.
Основным органом метаболизма ксенобиотиков в организме человека является печень, главным образом благодаря разнообразию и высокой активности здесь ферментов биотрансформации. Кроме того, портальная система обеспечивает прохождение
всех веществ, поступивших в желудочно-кишечный тракт, именно через печень, до того, как они проникнут в общий кровоток.
Это также определяет функциональное предназначение органа.
Тончайшая сеть печеночных капилляров, огромная площадь контакта между кровью и поверхностью гепатоцитов, обеспечивающаяся микроворсинками базальной поверхности печеночных клеток, обусловливают высокую эффективность печеночной элиминации токсиканта на клеточном уровне.
Продукты I фазы метаболизма поступают в общий кровоток и могут оказывать действие на органы и системы. Печень выбрасывает в кровь и продукты II фазы метаболизма. Из крови
продукты превращения могут захватываться почками, легкими,
другими органами, повторно печенью для экскреции с желчью.
С желчью метаболиты поступают в кишечник, где частично реабсорбируются и повторно поступают в печень (цикл печеночной
рециркуляции).
В метаболизме ксенобиотиков также могут принимать участие ферменты почек, легких, кожи и желудочно-кишечного
43
тракта. К группе микросомальных ферментов относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации.
Вторая фаза — реакции конъюгации, в результате которых
чужеродное вещество, модифицированное ферментными системами ЭР, связывается с эндогенными субстратами — глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма.
Разнообразие каталитических свойств энзимов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяют
организму метаболизировать вещества самого разного строения.
Вместе с тем у человека метаболизм ксенобиотиков проходит
далеко не одинаково, поскольку энзимы, участвующие в превращениях чужеродных веществ, часто видоспецифичны.
Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать:
1) ослабление токсичности;
2) усиление токсичности;
3) изменение характера токсического действия;
4) инициация токсического процесса.
Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов, существенно уступающих по токсичности
исходным веществам. Так, роданиды, образующиеся в процессе
биопревращения цианидов, в несколько сот раз менее токсичны,
чем исходные ксенобиотики. Гидролитическое отщепление от
молекул зарина, зомана, диизопропилфторфосфата иона фтора,
приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их
токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как метаболическая детоксикация.
В процессе метаболизма других веществ образуются более
токсичные соединения. Примером такого рода превращений является, в частности, образование в организме фторуксусной кислоты при интоксикации фторэтанолом.
В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков
образуются вещества, способные совершенно иначе действовать
на организм, чем исходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-
44
гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе их биопревращения образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать органы, в частности почки. Многие низкомолекулярные вещества,
являющиеся факультативными аллергенами, подвергаются в организме метаболическим превращениям с образованием реакционно-способных промежуточных продуктов. Так, соединения,
содержащие в молекуле амино- или нитрогруппу, в ходе метаболизма превращаются в гидроксиламины, активно взаимодействующие с протеинами крови и тканей, формируя полные антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм помимо специфического действия развиваются аллергические
реакции.
Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика является
пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, в ходе
биологического окисления ароматических углеводородов инициируются свободнорадикальные процессы в клетках, образуются
ареноксиды, формирующие ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильными группами,
нуклеиновыми кислотами и т.д.), активирующие перекисное
окисление липидов биологических мембран. В итоге инициируется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов.
Аналогично ареноксидам на клетки действуют N-оксиды,
нитрозамины, гидроксиламины, также являющиеся канцерогенами и мутагенами. По такому же механизму действуют на организм галогенированный бензол, нафтанол и многие другие ксенобиотики.
Процесс образования токсичных продуктов метаболизма
называется «токсификация», а продукты биотрансформации, обладающие высокой токсичностью, — токсичными метаболитами.
Во многих случаях токсичный метаболит является нестабильным
продуктом, подвергающимся дальнейшим превращениям. В этом
случае он также называется промежуточным или реактивным метаболитом. Реактивные метаболиты - это как раз те вещества, которые часто и вызывают повреждение биосистем на молекулярном уровне. Общим свойством практически всех реактивных метаболитов является их электродефицитное состояние,
45
т.е. высокая электрофильность. Эти вещества вступают во взаимодействие с богатыми электронами (нуклеофильными) молекулами, повреждая их. К числу последних относятся макромолекулы клеток, в структуру которых входят в большом количестве
атомы кислорода, азота, серы. Это прежде всего белки и нуклеиновые кислоты. Реактивные метаболиты либо присоединяются к
нуклеофильным молекулам, образуя с ними ковалентные связи,
либо вызывают их окисление. В обоих случаях структура макромолекул нарушается, следовательно, нарушаются и их функции.
Биоактивация далеко не всегда сопровождается повреждением биосубстрата, поскольку одновременно в организме протекают процессы детоксикации и репарации. Интенсивность этих
процессов может быть достаточной для компенсации ущерба,
связанного с образованием реактивных метаболитов. Тем не менее при введении высоких доз токсиканта, повторном воздействии защитные механизмы могут оказаться несостоятельными,
что и приведет к развитию токсического процесса.
Классическим примером биотрансформации ксенобиотиков
является метаболизм бензола в организме (рис. 2.5).
Рис. 2.5. Метаболизм бензола
В ходе I фазы метаболизма обеспечивается превращение
жирорастворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу гидроксильной группы. В ходе II фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате полярность образующегося продукта еще более возрастает. Фенилсульфат прекрасно растворяется в воде и легко
выделяется из организма.
46
Далеко не всегда преобразование молекулы представляет
собой простое чередование I и II фаз метаболизма. Возможна и
более сложная последовательность реакций биопревращений
(рис. 2.6).
Рис. 2.6. Схема последовательности метаболических
превращений дибромэтана
ЧХВ обычно метаболируются различными путями, образуя
множество метаболитов. Скорость и направление этих реакций
зависят от многих факторов, результатом действия которых могут быть изменения в картине метаболизма, и, как следствие, возникают различия в токсичности.
Эти факторы по своему происхождению можно разделить:
а) на генетические (генетически обусловленные дефекты
ферментов, участвующие в метаболизме чужеродных
соединений);
б) физиологические (возраст, пол, состояние питания,
наличие различных заболеваний);
в) факторы окружающей среды (облучение ионизирующей
радиацией, стресс из-за неблагоприятных условий, наличие других ксенобиотиков).
Очень важно для процессов детоксикации, чтобы обе фазы
функционировали согласованно, с некоторым доминированием
реакций конъюгации, особенно если на первой стадии в результа-
GST — глутатион-S-трансфераза; GS-глутатион.
47
те метаболических превращений из первоначальных ксенобиотиков образуются вещества с выраженной токсичностью.
Принципиально важное значение для нормального функционирования обеих фаз детоксикации имеет и соответствующий
уровень эффективности антиоксидантной системы клетки, что
определяется активностью антиоксидазных ферментов и уровнем
низкомолекулярных антиоксидантов: токоферолов, биофлавоноидов, витамина С и др.; поскольку хорошо известно, что функционирование системы цитохрома Р-450 связано с образованием
активных форм кислорода: оксидрадикала, Н2О2, которые вызывают деструкцию мембран, в том числе мембран эндоплазматического ретикулума, и тем самым способны подавлять активность
цитохром Р-450 - зависимых ферментов и частично ферментов
конъюгации, которые встроены в мембраны и активность которых связана с мембранным окружением.
Таким образом, антиоксидазная система функционирует
как еще одна важная система детоксикации, обеспечивающая защиту организма от агрессивных органических свободных радикалов, перекисных производных, которые также являются опасными факторами онкогенности, как и рассматриваемые экзогенные токсиканты.
Контрольные вопросы
1. На какие группы разделяются соединения, содержащиеся в
пищевых продуктах?
2. Дайте классификацию вредных и посторонних веществ в
продуктах питания.
3. Перечислите пути загрязнения продовольственного сырья и
пищевых продуктов.
4. Назовите наиболее распространенные и токсичные контами-
нанты.
5. Как вредные вещества могут поступать в организм человека?
6. Какие пищевые цепи являются сложными? Каковы особенно-
сти трансформации ЧХВ в пищевых цепях?
7. Перечислите негативные последствия влияния ЧХВ на орга-
низм человека.
48
8. Назовите величины, характеризующие меру токсичности, и
основные параметры, регламентирующие поступление чужеродных веществ с пищей.
9. Какие загрязнители подлежат контролю в продуктах
питания?
10. В чем выражается сущность процесса детоксикации ксено-
биотиков в организме человека?
11. Какие органы участвуют в реакциях детоксикации ЧХВ?
12. Каковы особенности фаз метаболизма ксенобиотиков?
13. В чем состоит особенность токсификации?
14. Приведите примеры биотрансформации ксенобиотиков в ор-
ганизме человека.
15. Какие факторы влияют на метаболизм чужеродных
соединений?
16. Какова роль антиоксидантных систем в реакциях
детоксикации?
49
Глава 3
ВРЕДНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ПИЩЕВЫХ
ПРОДУКТОВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
3.1. Опасность пищевых компонентов
Пищевые продукты содержат как необходимые для процессов жизнедеятельности вещества, так и опасные. Однако макро- и
микронутриенты в определенных условиях способны оказывать
негативное действие. Причинами могут быть наследственные
нарушения метаболизма этих веществ, нарушения соотношения в
рационе, недостаток биологически активных компонентов и др.
В табл. 3.1 приводятся положительные и отрицательные
влияния компонентов пищи.
Белки являются важнейшими компонентами пищи. Потребность человека в белке составляет 1 г/кг. Под воздействием ферментов они расщепляются на аминокислоты. Аминокислотный
состав белка является основным критерием белкового питания.
При белковом истощении снижаются белковые резервы организма, происходит сдвиг водного обмена, нарушаются все другие
обменные процессы и нормальное функционирование организма.
Избыток белка в организме приводит к синтезу и накоплению
больших количеств мочевой кислоты и ее производных (пуринов,
уратов), что способствует развитию подагры, мочекаменной болезни, процессам брожения в толстой кишке, вызывая гниение и
дисбактериоз, а также может привести к аллергическим реакциям. Степень усвоения белков зависит от общего состава пищи и
от наличия в ней витамина С. При дефиците этого витамина в
толстом кишечнике начинают преобладать процессы гниения.
Липиды (жиры) являются строительным материалом для
клеток многих органов, обеспечивают организму тепло, участвуют в обмене жирорастворимых витаминов, в свертывании крови,
защищают от механических повреждений. Жиры могут накапливаться не только от жиров, но и при избыточном потреблении
углеводов и белков. При обработке пищи (варке, тушении, жарении) жиры подвергаются различным изменениям, что ухудшает
их качество. Потребность человека в жире составляет 1 г/кг, при-
50
чем 1/3 должна приходиться на растительные жиры. Избыток
Питательные
вещества
Функции в организме
Негативное влияние
при избыточном
или неправильном
употреблении
Белки
Пластическая, ферментативная, энергетическая, регуляторная,
транспортная
Усиливают выведение
калия из организма,
приводят к тошноте,
рвоте, могут привести к
нарушению работы
сердечно-сосудистой
системы, эндемическая
пеллагра
Липиды
Энергетическая, пластическая, регуляция
пищеварения
Атеросклероз,
избыточная масса тела и
ожирение;
сердечно-сосудистые
заболевания
Углеводы
Энергетическая, регуляция обмена белков и
жиров
Непереносимость лактозы, сахарный диабет,
ожирение, сердечнососудистые заболевания; диспепсия, диарея
Микроэлементы
Регуляторная
Отравления
жира усиливает секреторную функцию пищеварительной системы. Увеличение потребления жира до 45% от общей калорийности способствует усилению окисления жиров, что приводит к
увеличению в крови альдегидов, кетоновых тел, вызывая учащение сердечного ритма, рак. При недостатке жира появляется сухость кожи, выпадение волос, снижение витаминов А, Е, Д, что
приводит к развитию рахита и гипотрофии у детей.
Таблица 3.1
Влияние компонентов пищи на организм человека
энергии. Они также могут превращаться в жиры. Их минимальное количество не должно быть ниже 50–60 г. При составлении
рационов питания необходимо помнить, что полезными являются
полисахариды, а вот рафинированных углеводов должно быть
Углеводы — это наиболее легко утилизируемый источник
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]