Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Химия и технология антиоксидантов химических и биологических систем. Учебное пособие
.pdf
131
N
O
R
1
R
2
O
Bu-t
OH
Bu-t
P(
NEt
2
)
3
_
O=P(NEt
2
)
3
N
O
R
1
R
2
Bu-t
OH
Bu-t
N
O
HO
t-Bu
t-Bu
R
1
=
n-Bu, R
2
=
H
(a);
R
1
=
Br, R
2
=
H
(b);
R
1
=
R
2
=
Br
(c);
R
1
=
H,
R
2
=
Me
(d)
NH
R
1
O
O
O
t-Bu
t-Bu
P
O
O
O
+
Et
3
N,
N
R
1
O
O
P
Bu-t
OH
Bu-t
O
O
O
R
1
=
H,
Bu
ДМФА,
60-70
C
0
Диметил-(3,5-ди-трет-бутил-
4-оксо-2,5-циклогексадиенилиден)-
метилфосфонат
При взаимодействии диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксо-2,5-
циклогексадиенилиден)метилфосфоната с производными изатина в
присутствии каталитического количества триэтиламина получены
пространственно затрудненные фенольные производные изатина с
фармакофорным фосфонатным фрагментом:
Из полученных фенольных производных изатинов в реакциях с
тиосемикарбазидом и ацилгидразидом синтезированы соответствующие тиосемикарбазоны и ацилгидразоны:
132
H
2
NNHC(S)NH
2
N
R
1
O
t-Bu
t-Bu
OH
NNHC(S)NH
2
N
R
1
O
t-Bu
t-Bu
OH
O
t-Bu
t-Bu
HO
NHNH
2
O
N
R
1
O
t-Bu
t-Bu
OH
NNHC(O)CH
2CH2
t-Bu
t-Bu
OH
R
2
R
2
R
2
R
1
=
n-Bu, R
2
=
H
(a);
R
1
=
Br, R
2
=
H
(b);
R
1
=
R
2
=
Br
(c);
R
1
=
H,
R
2
=
Me
(d);
R
1
,
R
2
=
H
(e)
Тиосемикарбазоны
Ацилгидразоны
N
R
1
O
O
P
Bu-t
OH
Bu-t
O
O
O
R
1
=
H,
Bu
H
2
NNHC(S)NH
2
Cl
N
R
1
N
O
P
Bu-t
OH
Bu-t
O
O
O
N
R
1
N
O
P
Bu-t
OH
Bu-t
O
O
O
NH
S
NH
2
NH
O
Bu-t
OH
Bu-t
t-Bu
t-Bu
HO
NHNH
2
O
Тиосемикарбазоны
Ацилгидразоны
133
Синтезированные тиосемикарбазоны и ацилгидразоны имеют в
N
O
NH
NH
2
своем составе несколько фармакофорных фрагментов:
• пространственно затрудненный фенольный фрагмент;
• изатиновый фрагмент;
• С=N – фрагмент (Основание Шиффа);
• ацилгидразонный (тиосемикарбазонный фрагмент) – хелати-
рующий агент, имеет активный в реакциях с пероксидными
радикалами NH-протон.
• дополнительный фармакафорный фосфонатный фрагмент.
Исследования антибактериальной активности показали, что
пространственно затрудненные фенольные производные изатина проявляют рост-ингибирующий эффект в отношении грамположительных
и грамотрицательных бактерий (Streptococcus aureus, Escherichia coli,
Salmonella Dublin, Pseudomonas aerugenosa).
3.3.2 Пространственно затрудненные фенольные
производные Изониазида
Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты (Изониазид) является
ключевым препаратом, входящим в состав практически всех схем
профилактики и лечения туберкулеза животных и человека.
Изониазид
Известно, что Изониазид является токсичным препаратом, при
продолжительном применении вызывает серьезные побочные эффекты, а некоторые штаммы микобактерий быстро приобретают к нему
резистентность. Важно отметить, что токсичность Изониазида связана
в основном с его метаболитами, поэтому синтез аналогов этого препарата, возможно, с другим типом метаболизма, приводящим к снижению токсичности, вызывает особый интерес и является перспективной
задачей. Так, известно, что производные Изониазида с фенольными и
фосфонатными антиоксидантными фрагментами обладают значительно меньшей токсичностью.
134
Производные Изониазида с антиоксидантными фрагментами
N
NHN=CH
O
OCH
3
OH
N
CO
H
N
N
OCH
3
OCH
3
P
O
OH
t-Bu
Bu-t
O
CH
3
O
N
O
NH
NH
2
+
2
N
O
NH
N
Bu-t
Bu-t
OH
OH
Bu-t
Bu-t
-
AcOH
ДМФА
Фтивазид «Гибридное» соединение на основе
Изониазида и Демифосфона
В КНИТУ синтезирован ряд гибридных структур на основе
Изониазида и пространственно затрудненных фенолов. Взаимодействием 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата с Изониазидом получено производное Изониазида, содержащее два фрагмента пространственно затрудненного фенола:
При взаимодействии Изониазида с альдегидами с высокими выходами получены ацилгидразоны с фрагментами пространственно затрудненного фенола.
135
N
O
NH
NH
2
N
O
NH
N
Bu-t
OH
Bu-t
N
O
NH
N
OH
Bu-t
Bu-t
Bu-tBu-t
OH
H
O
OH
Bu-t
Bu-t
O
H
H
O
OH
OH
Bu-t
OH
Bu-t
Bu-t
HO
Bu-t
N
O
NH
N
OH
OH
OH
Bu-t
Bu-t
OH
Bu-t
Bu-t
O
P
O
MeO
OMe
t-Bu t-Bu
NH
HN
P
O
MeO
OMe
t-Bu
t-Bu
HO
O
N
N
H
N
NH
2
O
+
В реакции Изониазида с замещенным метиленхиноном получено его производное с фенольным и фосфонатным фрагментами в одной молекуле.
изатинов и Изониазида, обладают значительной противотуберкулез-
Известно, что основания Шиффа, полученные из N-замещенных
136
ной активностью и могут быть использованы для терапии туберкулез-
N
O
R
1
O
Bu-t
OH
Bu-t
R
1
=
n-Bu
(a),
Br
(b), H (e)
N
O
NH
NH
2
N
O
R
1
N
Bu-t
OH
Bu-t
NH
O
N
N
O
O
Bu-t
OH
Bu-t
P
O
O
O
N
O
N
Bu-t
OH
Bu-t
NH
O
N
P
O
O
O
ных инфекций, резистентных к Изониазиду. Поэтому были получены
гибридные соединения, содержащие фрагменты Изониазида, изатина
и пространственно затрудненного фенола:
Проведенные исследования активности и токсичности вышеописанных гибридных соединений показали, что они во много раз менее токсичны по сравнению с Изониазидом. При этом их активность
ниже, чем у Изониазида и находится на уровне противотуберкулезного препарата Тибона.
3.3.3 Пространственно затрудненные фенольные
Сульфаниламиды являются одним из старейших классов анти-
бактериальных препаратов. Их бактериостатический эффект основан
на структурном сходстве с пара-аминобензойной кислотой, необходимой для синтеза микроорганизмами фолиевой кислоты. Несмотря
сульфаниламидные производные
137
на то, что многие клинически значимые бактерии в настоящее время
S
O
H
2
N
N
H
2
O
N
N
OC
H
3
N
H
SO
2
H
3
CO
N
H
2
приобрели устойчивость к сульфаниламидам, некоторые бактерии
поддаются действию только этих препаратов: колитифознодизентерийная группа, Haemophilus influenzae, фридлендеровская палочка,
пастереллы и бруцеллы. Сульфаниламиды также эффективны при го-
нококковых инфекциях. Плохо всасываемые сульфаниламиды применяются при кишечных инфекциях. Поэтому исследование сульфаниламидных производных активно продолжается до настоящего времени. Получение гибридных структур на основе сульфаниламидов и антибактериальных препаратов других классов позволяет усилить антибактериальную активность и снизить резистентность микроорганизмов.
В КГТУ получены производные сульфаниламидных препаратов
– белого Стрептоцида и Сульфадиметоксина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами.
белый Стрептоцид Сульфадиметоксин
Осуществлено 3 варианта введения пространственно зарудненных фенольных фрагментов в молекулы этих соединений:
1. Реакции сульфаниламидных производных с 3,5-ди-третбутил-4-гидроксибензилацетатом.
2. Введение пространственно затрудненных фенольных фраг-
ментов в сульфамидную группу 4аминобензолсульфаниламида
3. Получение азопроизводных на основе пространственно за-
трудненных фенолов и сульфаниламидов
В первом варианте при взаимодействии 3,5-ди-трет-бутил-4гидроксибензилацетата с 4-аминобензолсульфаниламидом (Стрептоцид белый) получены моно- и ди-бензильные производные:
138
S
O
NH
2
NH
2
O
2
S
O
H
2
N
NH
O
OH
t-Bu
t-Bu
S
O
H
2
N
N
O
OH
t-Bu
t-Bu
OH
t-Bu
t-Bu
HO
t-Bu
t-Bu
CH
2
O
C
O
CH
3
HO
t-Bu
t-Bu
CH
2
O
C
O
CH
3
N
N
OCH
3
NHSO
2
H
3
CO
NH
2
+
N
N
OCH
3
NHSO
2
H
3
CO
NH
t-Bu
t-Bu
OH
t-Bu t-Bu
OH
O
O
H
3
C
В случае Сульфадиметоксина удается получить только монобензильное производное:
Второй вариант – введение пространственно затрудненных фенольных фрагментов в сульфамидную группу 4аминобензолсульфаниламида был осуществлен с использованием общей методики алкилирования этой группы по схеме:
139
NHCCH
3
O
+
SO
2
ClOH
NHCCH
3
O
SO2Cl
H
2
NR
_
HCl
NHCCH
3
O
SO
2
NHR
KOH
_
CH3COOK
NH
2
SO
2
NHR
с
у
л
ьфох
л
о
р
и
д
NHCCH
3
O
SO2Cl
+
OH
t-Bu
t-Bu
CH
2NH2
сульфохлорид
OH
t-Bu
t-Bu
H
2
C
N
H
S
O
O
N
H
CH
3
O
NHCCH
3
SO2Cl
O
+
NHCCH
3
SO
2
NHNH
2
O
сульфогидразид
с
у
л
ьфох
л
о
р
и
д
H
2
NNH
2
H
2
O
.
Реакция сульфохлорида с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламином приводит к образованию сульфаниламидного производного
пространственно затрудненным гидроксибензильным фрагментом в
сульфамидной группе:
Превращение сульфохлорида в сульфогидразид расширяет возможности модификации сульфамидной группы:
140
NHCCH
3
SO
2
NHNH
2
O
+
t-Bu
t-Bu
HO
CH2OCCH
3
сульфогидразид
NHCCH
3
SO
2
NHNH
O
CH
2
Bu-t
OH
Bu-t
O
N
HN
N
N
O
t-Bu
t-Bu
OH
HN
CH
3
O
O
S
O
t-Bu
t-Bu
OH
O
O
NHCOCH
3
SO
2
NHNH
2
t-Bu
t-Bu
H(O)C
OH
CHO
t-But-Bu
OH
t-Bu
t-Bu
OH
HN
N
HN
CH
3
O
O
S
O
NH
N
HN
CH
3
O
O
S
O
OH
t-Bu
t-Bu
SNOO
R
N
S
NH
2
OO
R
+
NaNO
2
+
HCl
Cl
-
R
=
NH
2
,
OH,
N
N
OCH
3
OCH
3
HN
производные белого Стрептоцида, а также сульфаниловой кислоты и
Сульфадиметоксина, и 2,4-ди-трет-бутилфенола:
При реализации третьего варианта были получены азо-
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]