Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Химия и технология антиоксидантов химических и биологических систем. Учебное пособие
.pdf
121
3.2.1 Ионол и его водорастворимые производные
OH
t-Bu t-Bu
CH
3
И
оно
л
В качестве первого синтетического пространственно затрудненного фенольного биоантиоксиданта был использован 2,6-ди-третбутил-4-метилфенол (Ионол):
Ионол эффективно подавляет перекисное окисление липидов (дезактивирует гидроксильные и пероксидные радикалы, а также синглетный кислород), активирует синтез природные биоантиоксидантов катехоламинов, увеличивает накопление дофамина.
В качестве лекарственного препарата под названием Дибунол
он используется в нашей стране с 50-х годов прошлого столетия. 2,6Ди-трет-бутил-4-метилфенол производится во многих странах мира,
различные фирмы выпускают это соединение под разными тоговыми
марками. Во многих странах мира 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол
применяют как стабилизатор полимерных материалов, смазочных
массе и топлив; как лекарственный препарат, а также как стабилизатор пищевых продуктов – кондитерских изделий (печенья, пироженных, тортов), жевательных резинок, растительных масел и маргаринов
(пищевая добавка Е 321). В настоящее время многие страны запретили его использование в пищевой промышленности (в России Е 321 не
входит в список запрещенных пищевых добавок). Установлено, что
при употреблении в высоких дозах Ионол может вызывать нежелательные последствия и нанести серьезный вред здоровью вплоть до
возникновения онкологических заболеваний. Европейский научный
комитет по питанию установил допустимое суточное потребление
Ионола в количестве не более 0,05 мг на кг веса тела.
В качестве водорастворимых производных Ионола рассматривают β-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовую кислоту
(Фенозан-кислота) и ее калиевую соль (Фенозан-калий):
122
H
O
t
B
u
t
B
u
O
H
O
H
O
t
B
u
t
B
u
O
K
O
Фенозан-кислота Фенозан-калий
Эти соединения по антирадикальной активности близки к ионолу и
обладают широким спектром биологического действия в большом
диапазоне концентраций – 10
-4
÷ 10
-20 М.
3.2.2 Сульфиды пространственно затрудненных
фенолов
Одним из перспективных направлений в разработке новых эф-
фективных антиоксидантов и биоантиоксидантов в частности является создание полифункциональных соединений, содержащих в своей
молекуле несколько реакционных групп, способных ингибировать
окислительные процессы по различным механизмам. Антиокислительная активность таких соединений может возрасти за счет эффекта
внутримолекулярного синергизма. Их высокая активность объясняется, возможно, тем, что нахождение функциональных групп в непосредственной близости друг к другу (в составе одной молекулы) существенно повышает вероятность одновременной дезактивации различных активных частиц, участвующих в радикально-цепном окислительном процессе.
К таким биоантиоксидантам относится ряд сульфидов пространственно затрудненных фенолов. Напомним, что эти соединения
способны одновременно быть ловушками пероксидных радикалов и
безрадикальными разрушителями гидропероксидов.
4,4'-(Изопропилидендитио)-бис(2,6-ди-трет-бутил)фенол (Пробукол) синтезирован в конце прошлого столетия. Это соединение
применяется для подавления секреции интерлейкина-1 и ослабления
его побочных эффектов при использовании различных лекарственных
форм для лечения псориаза, атеросклероза, сахарного диабета, воспалительных состояний и др.
123
S C
C
H
3
C
H
3
S O
HH
O
t
B
u
t
B
u
t
B
u
t
B
u
H
O
t
B
u
t
B
u
(
C
H
2
)
3
S
(
C
H
2
)
3
t
B
u
t
B
u
O
H
H
O
t
B
u
t
B
u
(
C
H
3)3
S
SO
3
N
a
H
O
t
B
u
t
-
B
u
(
C
H
3)3
S
C
H
2
COO
N
a
Пробукол
Несмотря на то, что применение Пробукола способствует повышению
активности антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза, в крови пациентов, следует отметить, что это соединение обладает умеренной антирадикальной и антигидропероксидной активностью. Низкая противопероксидная активность Пробукола связана с
некоторым пространственным экранированием атомов серы и сопряжением их неподеленных электронных пар с ароматическими кольцами.
Противопероксидная функция более выражена в сульфидах
пространственно затрудненных фенолов, разработанных новосибирскими учеными. Так многофункциональный антиоксидант СО-3, из-
вестный также как лекарственный препарат Тиофан, может применяться как в целях профилактики, так и для лечения широкого спектра
заболеваний.
СО-3, Тиофан
Разработаны и проходят испытания в качестве биоантиоксидан-
тов водорастворимые сульфиды пространственно затрудненных фенолов:
Тиосульфан Тиоэтаноат натрия
124
3.2.3 Синтетические биоантиоксиданты ряда
+
N
C
H
2
C
H
2
O
H
H
O
t
B
u
t
B
u
O
O
H
O
t
B
u
t
B
u
O
O
N
H
O
t
B
u
t
B
u
O
O
N
+
RB
r
H
O
t
B
u
t
B
u
O
O
N
R
B
r
ИХФАН-ов и изоборнилфенолов
Институте биохимической физики (ИБХФ) им. Эмануэля РАН
разработаны полифункциональные биоантиоксиданты, получившие
название ИХФАНы. Их синтез осуществляется по следующей схеме:
ИХФАН-10 С-10
R=C
10
Молекулы ИХФАНов содержат экранированный фенол, обладающий антиоксидантными свойствами, фрагмент, содержащий кватернизированный атом азота, обеспечивающий антиацетилхолинэстеразную активность, и алкильный заместитель, содержащий в алифатической цепи 1, 8, 10, 12 или 16 атомов углерода, придающий
ИХФН-ам гидрофобные свойства. Выявлена высокая антиоксидантная
активность ИХФАН-ов и их ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу эритроцитов человека, а также различия в эффективности
действия разных по гидрофобным свойствам производных.
Такое сочетание свойств позволяет рассматривать ИХФАН-ы
как перспективные соединения для разработки на их основе новых
эффективных лекарственных средств лечения болезни Альцгеймера –
главной причины деменции у пожилых людей. ИХФАН-ы не обладают местным и общетоксическим действием и не оказывают влияния
на эмбриогенез и развитие потомства.
ИХФАНы относят к новой группе биоантиоксидантов «поплавкового» типа. По мнению авторов, положительно заряженный четвертичный атом азота позволяет удерживать молекулу гибридного антиоксиданта на поверхности клеточной мембраны. Фиксация молекулы
на определенной глубине во внутримембранном пространстве проис-
125
ходит за счет гидрофобного фрагмента («поплавковый эффект»). Та-
O
H
O
H
O
H
HO
t-Bu
t-Bu
(CH2)
n
X
[Полимер]
n = 0 -
3,
X
=
-CO-NH, -CO-NH-NH-CO-,
-CH=N-,
-NH-CH
2
-,
-CO-O-
кая структура обеспечивает адресную доставку антиоксидантов при
интенсификации процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран животных и человека. С другой стороны, способность
ИФАН-ов проникать в клеточные мембраны бактерий и разрушать их
лежит в основе их антибактериального действия.
Способностью встраиваться в мембраны, стабилизируя или разрушая их, обладают и фенольные антиоксиданты ряда изоборнилфенолов:
Некоторые из них обладают высокой биологической активностью,
связанной с их антиоксидантным действием.
3.2.4 Фенольные антиоксиданты на основе
водорастворимых полимеров
С целью повышения биодоступности пространственно затрудненных фенолов и улучшения их совместимости с тканями организма
в Санкт-Петербургском государственном университете созданы гибридные фенольные антиоксиданты на основе водорастворимых биополимеров:
Так, биополимерные антиоксиданты на основе декстрана, содержащие 2,5-21,5 % пространственно затрудненных фенольных фрагментов ковалентно связанных с полимером, являются перспективным антимутагенами:
126
O
O
H
O
H
O
H
O
O
H
O
H
O
k
n
k
O
O
O
O
H
t
B
u
t
B
u
OH
t-Bu t-Bu
X
R
+
R
O
t-Bu t-Bu
X
OH
t-Bu t-Bu
X
+
RH
+
O
2
N
NO
2
O
2
N
NN
Ph
NaO
3
S
где
R
=
вод
о
р
а
с
т
в
о
р
и
мо
е
п
р
о
и
з
вод
н
о
е
ДФПГ
Антиоксидантная активность этих соединений зависит:
1) от количества пространственно затрудненных фенольных
фрагментов в молекуле полимера;
2) конформационного состояния макромолекул в растворе;
3) гидролитической устойчивости связи полимер – фенол;
4) длины спейсера (соединительного звена между фенольной
группой и полимером).
Некоторые биополимерные антиоксиданты в водной среде обладают большей антиоксидантной активностью по сравнению с низкомолекулярными пространственно затрудненными фенолами. На
примере реакции с водорастворимым производным стабильного радикала дифенилпикрилгидразила (ДФПГ) показано, что в водной среде
взаимодействие фенольного антиоксиданта с радикалами протекает
по ион-радикальному механизму.
Свойства воды в сольватной оболочке гидрофильных полимеров отличаются от свойств обычной (объемной) воды повышенной
ионизирующей способностью. Это связано с разной ориентацией и
127
подвижностью молекул воды, с разрушением водородных связей ме-
X
X
X
X
t-Bu
t-Bu
t-Bu
t-Bu
OR
OR
RO
OR
OR
RO
OR
OR
R'
OR
RO
R'
RO
RO
R'
R'
К
али
к
с
а
р
е
н
ы
К
али
к
с
р
е
з
о
р
ц
и
н
ы
жду ними. Такая деструктуризация сольватной воды приводит к снижению энергетических затрат на разрушение водородных связей при
сольватации катион-радикала. В водных растворах ковалентно связанные с полимером фрагменты пространственно затрудненных фенолов окружены сольватной оболочкой, в которой и протекает их
взаимодействие с радикалом. Более высокая ионизирующая способность сольватной оболочки макромолекул способствует большей стабилизации ион-радикального переходного состояния, чем и объясняется более высокая антирадикальная активность фенольных антиоксидантов, ковалентно связанных с водорастворимыми полимерами, в
воде.
Применение водорастворимых биополимерных антиоксидантов
в составе плазмозаменителей позволит защитить организм от последствий так называемого «кислородного парадокса» – лавинообразного
развития свободно-радикальных окислительных процессов после восстановления нормального кровотока при ишемических процессах
(инфаркт, инсульт) или большой кровопотери.
3.2.5 Фенольные антиоксиданты на каликсареновой
платформе
Одним из новых направлений в разработке эффективных биоло-
гически активных веществ и, в частности, антиоксидантов является
использование каликсареновой платформы.
циклические соединения, обладающие рядом специфических свойств.
Каликсарены (и каликсрезорцины) представляют собой макро-
128
В частности, благодаря эффекту «предорганизации» функциональные
R=OH,
R1=H
(
1
);
R=R'=OCH
3
(
2
)
OCH2CH2CH
3
HN
O
R
R
1
OH
4
Каликсарены
с
фрагментами
гидроксикоричной
кислоты
HO
HO
HN
O
O
HO
CH3O
HN
O
O
CH3O
группы, расположенные на каликсареновой матрице, способны к кооперативному действию, вследствие чего эффективность того или иного полезного действия может многократно увеличиваться. Известно,
например, что группировки, не проявляющие или проявляющие слабые комплексообразующие свойства, в составе каликсарена могут образовывать за счет пространственной предорганизации эффективную
комплексообразующую систему. Имеются также примеры резкого
повышения биологической активности соединений за счет образования каликсаренового макроцикла.
Установлено, что производные каликсарена с фрагментами гид-
роксикоричной кислоты характеризуются высокой антирадикальной и
антиоксидантной активностью, значительно превышающей аналогичные показатели модельных соединений, не имеющих каликсареновой
платформы.
фенольных групп на каликсареновой платформе для проявления кооперативного эффекта этих групп, приводящего к увеличению антиокислительной активности стабилизатора (сравни с пространственным строением антиоксиданта Агидол-40, раздел 1.3.2).
Модельные соединения
Этот факт свидетельствует о важной роли «предорганизации»
129
3.3 «Гибридные» соединения на основе пространственно
затрудненных фенолов и других биологически
активных веществ
Сочетание компонентов разных биологически активных ве-
ществ в одном соединении, является широко используемым подходом
к разработке более активных полифункциональных и менее токсичных лекарственных препаратов. Такие соединения называют гибридными, они характеризуются способностью к выполнению двух и более полезных функций.
В настоящее время интенсивно проводятся исследования по
синтезу и изучению свойств «гибридных» соединений на основе пространственно затрудненных фенолов. Напомним, что эти соединения
кроме антиоксидантного могут обладать также антибактериальным,
противовоспалительным, противовирусным, антиаллергическим, ноотропным и ДНК-протекторным действием. Поскольку более 60% лекарственных препаратов являются гетероциклическими соединениями, большой интерес представляет синтез и исследование свойств
«гибридных» соединений на основе гетероциклов и пространственно
затрудненных фенолов.
3.3.1 Пространственно затрудненные фенольные
производные изатина
Изатин и его производные на протяжении многих лет привлекают внимание исследователей благодаря своей высокой и разнообразной реакционной способности, а также биологической активности.
В настоящее время известно, что производные изатина проявляют
широкий спектр биологической активности, такой как антивирусная,
антибактериальная, в том числе и противотуберкулезная, антимикотическая. В этом плане наибольший интерес представляют производные
изатина с C-N и C=N связями, т.е. основания Манниха, основания
Шиффа, гидразоны и тиосемикарбозоны изатина, поскольку эти классы соединений сами по себе обладают биологической активностью.
Так известным противовирусным препаратом, применяемым для лечения оспы, является тиосемикарбазон N-метил изатина – Метисазон.
130
N
N
O
C
H
3
H
N
C
S
N
H
2
NH
R
1
R
2
O
O
+
OH
t-Bu
t-Bu
O
N
O
-
MeCOOH
R
1
R
2
CH
3
O
O
Bu-t
OH
Bu-t
R
1
=
n-Bu, R
2
=
H
(a);
ДМФА,
70
C
0
R
1
=
Br, R
2
=
H
(
b
);
R
1
=
R
2
=
Br
(c);
R
1
=
H,
R
2
=
Me
(
d
);
R
1
,
R
2
=
H
(e)
Производные
изатина
N-бензильные
производные
изатина
Метисазон
Важно отметить, что терапевтический эффект Метисазона можно усилить или улучшить при его применении совместно с кортизо-
ном, обладающим способностью тормозить образование супероксидного, гидроксильного и других свободных радикалов кислорода, т.е.
проявлять антиоксидантные свойства. Поэтому модификация тиосемикарбазона изатина пространственно затрудненными фенольными
фрагментами может привести к положительному терапевтическому
эффекту.
В КНИТУ проведены исследования по синтезу производных
изатина, модифицированных пространственно затрудненными фенольными фрагментами. В реакциях изатина и его производных с 3,5ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом получены соответствующие N-бензильные производные:
трис(диэтиламино)фосфином получены симметричные пространственно затрудненные фенольные производные изоиндиго.
Обработкой полученных N-бензильных производных изатина
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]