Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Химия и технология антиоксидантов химических и биологических систем. Учебное пособие
.pdf
111
3 СИНТЕТИЧЕСКИЕ БИОАНТИОКСИДАНТЫ
Биоантиоксидантная система человека, состоящая из ряда ферментов и природных биоантиоксидантов, достаточно гибка и в норме
вполне достаточна для сдерживания прооксидантного воздействия
внешней среды на физиологическом уровне. В то же время, вследствие воздействия человека на окружающую среду, ее прооксидантная
активность настолько возросла, что организм не успевает адаптироваться к новым условиям. Кроме того различные стрессы, большая
физическая нагрузка или наоборот вынужденная длительная неподвижность могут активировать эндогенные механизмы возникновения
свободных радикалов и увеличивать потребность в биоантиоксидантах. Поэтому применение эффективных синтетических антиоксидантов оправдано не только в экстремальных патологических условиях,
но и в целях профилактики свободно-радикальных заболеваний.
Говоря о синтетических биоантиоксидантах, следует иметь в
виду и следующее обстоятельство. Природные антиоксиданты (витамины, каратиноиды, флавоноиды и др.) проявляют самые разнообразные биологические эффекты, которые часто не позволяют говорить о
сугубо антирадикальном действии этих соединений. Поэтому создание эффективных синтетических антиоксидантов с направленным
действием имеет значение не только для терапии свободнорадикальных патологий, но и для однозначной их диагностики.
Можно выделить ряд основных направлений, по которым ведутся исследования по созданию новых синтетических антиоксидантов:
1. Химическая модификация природных антиоксидантов с це-
лью усиления их активности и (или) повышения биодоступности.
2. Синтез биоантиоксидантов на основе пространственно за-
трудненных фенолов. Пространственное экранирование гидроксильной группы фенола повышает устойчивость образующихся из них феноксильных радикалов и существенно снижает способность к проявлению прооксидантных свойств, характерную для природных фенольных антиоксидантов. При этом пространственно затрудненные
фенолы характеризуются малой токсичностью.
3. Синтез «гибридных» антиоксидантов на основе пространст-
венно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ. Такой подход позволяет получать вещества, сочетающие в себе
112
разные виды биологической активности, а также антиоксиданты с эф-
HO
O
COOH
Тролокс
H
O
O
O
O
O
H
H
O
HOH
2
C
H
O
фектом внутримолекулярного синергизма антиокислительного действия. Так, более 60% лекарственных препаратов являются гетероциклическими соединениями, что обусловливает большой интерес к синтезу и исследованию свойств гибридных соединений на основе гетероциклов и пространственно затрудненных фенолов. За последние 10
лет на эту тему защищены две докторские диссертации.
3.1 Модифицированные природные биоантиоксиданты
3.1.1 Производные витамина Е (α-токоферола)
α-Токоферол является основным липофильным антиоксидантом
в организме человека, поэтому он часто используется как основа для
получения его аналогов с модифицированными свойствами. Модификация α-токоферола проводилась в нескольких направлениях.
1. Повышение биодоступности токоферола за счет повышения
его гидрофильности и придания водорастворимости. Так, водорастворимый аналог α-токоферола имеет вместо боковой изопреноидной
цепи из 16 углеродных атомов карбоксильную группу:
Хорошей растворимостью в воде обладает также производное
токоферола с фрагментом α-D-глюкопиранозы:
113
Введение в алкильную часть токоферола четвертичного алки-
C
H
3
C
H
3
C
H
3
O
C
H
3
H
O
N
C
H
3
C
H
3
C
H
3
C
l
(
B
r
)
ArOH
+
ROO
ArO
+
ROOH
H
O
t
B
u
t
B
u
O
C
5
H
11
C
5
H
11
B
O
653
H
O
O
H
3
H
O
O
COO
H
ламмонийного фрагмента привело к получению гидрофильных антиоксидантов с направленным кардиопротекторным действием.
Клетки сердечной мышцы в 20-30 раз более эффективно связывают такие препараты по сравнению с другими мышечными клетками,
а также другими фенольными антиоксидантами без четвертичной аммонийной группы.
2. С целью уменьшения прооксидантных свойств α-токоферола
было осуществлено экранирование его гидроксильной группы трет-
бутильными заместителями. Такая модификация приводит к увеличению стабильности феноксильного радикала и снижению его активности в реакции продолжения цепи окисления:
Увеличение стабильности феноксильного радикала достигается также
заменой шестичленного кислородного цикла хроманового ядра токоферола на пятичленный. Это приводит к более эффективному сопряжению р-орбитали неспаренного электрона атома кислорода в феноксильном радикале с р-орбиталью свободной электронной пары атома
кислорода уплощенного пятичленного цикла. Таким образом, в результате увеличения делокализации неспаренного электрона повышается стабильность феноксильного радикала.
Ниже приведены примеры бензофурановых аналогов витамина
Е с высокой антирадикальной активностью:
114
Антиоксидант ВО-653 содержит кроме бензфураного бицикла про-
O
O
H
O
C
H
2
O
H
O
H
O O
O
K
P
O
O
C
1
6
H
33
Е
Р
С
-
К
1
C
H
3
C
H
3
C
H
3
O
C
H
3
H
O
O
H
NHN
H
R
5
O
R
1
R
2
R
3
R
4
странственно затрудненную гидроксильную группу.
3. Синтез новых антиоксидантов, сочетающих в своей структуре
антиокислительные фрагменты токоферола и другого биоантиоксиданта. Так, интенсивно исследуемый антиоксидант ЕРС-К1, представ-
ляющий собой фосфорный эфир α-токоферола и аскорбиновой кислоты является водорастворимым поверхностно активным веществом,
что обуславливает его высокую антирадикальную активность как в
отношении липидных радикалов, так и радикалов генерируемых в
водной среде клетки.
Высокой антиоксидантной активностью, как в водной, так и в
липидной фазе, превосходящей таковую взятых в аналогичной концентрации α-токоферола, ликопина или их комбинации, обладает препарат FeAOX-6, содержащий в своей структуре фрагменты αтокоферола и ликопина.
FeAOX-6
Производные гидроксифенилмочевины сочетают в своей структуре антиоксидантные фрагменты токоферола и мочевой кислоты:
115
3.1.2 Производные убихинона, флавоноидов и
H
3
C
O
H
3
CO
O
H
O
O
2
H
,
2
e
H
3
CO
H
3
CO
O
H
O
H
O
H
H
O O
O
N
O
H
O
H
R
O
O
t
B
u
O
H
t
B
u
галловой кислоты
Убихиноны и флавоноиды также часто используют в качестве
основы для создания новых антиоксидантов. Так получен синтетический аналог коэнзима Q – идебенон, обладающий большей гидрофильностью:
Окисленная и восстановленная формы идебенона
В литературе описаны флавоноиды, содержащие четвертичные
алкиламмонийные и пространственно затрудненные фенольные фрагменты:
Поскольку основным недостатком флавоноида кверцетина, ог-
раничивающим его применение в медицине, является его низкая растворимость в воде и нестабильность в водных растворах, в СанктПетербургском государственном университете под руководством
проф. Н.С. Домниной разработаны гибридные антиоксиданты на основе кверцетина и водорастворимых полисахаридов – декстрана и
гидроксиэтилированного крахмала:
116
O
O
R
O
R
O
R
O
O
R
O
R
O
R
k
n
k
O
O
O
O
O
O
H
O
H
O
H
O
H
или
R
=
H
H
O
O
H
O
H
COO
H
S
S
n
Содержание кверцетина в полученных полимерах составляет 2-9%.
Они хорошо растворимы и устойчивы в воде и проявляют антирадикальную активность в 1,5-2 раза большую по сравнению с αтокоферолом и аскарбиновой кислотой.
Группой белорусских ученых предложен новый антиоксидант –
полисульфид галловой кислоты, содержащий 7-8 мономерных звеньев
галловой кислоты, соединенных дисульфидными мостиками:
Антиоксидант обладает эффектом внутримолекулярного синергизма.
3.1.3 Ионы Скулачева
Основная часть потребляемого живыми организмами кислорода
воздуха расходуется в окислительно-восстановительных поцессах, в
результате которых происходит накопление энергии в виде АТФ. В
клетках эти процессы протекают в специальных органеллах – митохондриях (энергетических фабриках клетки). В них же 2-5% потребленного кислорода превращается в активные формы кислорода – свободные радикалы. Поэтому митохондрии в первую очередь подвергаются деструктивному воздействию кислородсодержащих свободных
радикалов и, следовательно, нуждаются в антиоксидантной защите.
Свободные радикалы окисляют азотистые основания молекул ДНК,
после чего те становятся неузнаваемыми для работающих с ними
ферментов. Учащаются ошибки при удвоении ДНК, а, следовательно,
растет число мутаций. Известно, что частота мутаций в ДНК мито-
117
хондрий в несколько раз выше, чем в ДНК ядра клетки. Превышение
C
H
3
C
H
3
C
H
3
O
H
O
P
C
H
3
C
H
3
O
C
H
3
O
O
O
C
H
3
P
C
H
3
C
H
3
O
O
P
некого критического уровня окислительных повреждений митохондрий ведет к запуску генетической программы клеточной смерти –
апаптозу. Следует отметить, что, по мнению академика В.П. Скулачева, запрограммированная активация свободно-радикальных процессов, ведущая к гибели клеток, и есть причина старения всего организма в целом. Поэтому эффективная антиоксидантная терапия может
быть применена не только для коррекции «окислительного стресса» и
лечения многих заболеваний, но и для замедления естественного старения организма.
Таким образом, для использования в качестве терапевтических
средств биологически активных веществ и в том числе антиоксидантов большое значение имеет разработка методов их адресной доставки.
Две группы ученых под руководством В.П. Скулачева (Россия)
и М.П. Мерфи (Великобритания) разработали антиоксиданты нового
типа, содержащие активные фрагменты α-токоферола, убихинона или
пластохинона, соединенные углеводородным радикалом с объемным
(мягким) катионом (ионом Скулачева):
Митовитамин Е (Мерфи) Митохинон –
производное убихинона (Мерфи)
SkQ1 – производное Пластохинона (Скулачев)
118
Отличительной особенностью этих соединений является их способность накапливаться в митохондриях в концентрациях, до 1000 раз
превышающих их содержание в крови. Причина такой способности
этих соединений проникать внутрь клетки и далее в митохондрии заключается в том, что цитоплазматическая мембрана, отделяющая
клетку от внеклеточной среды, имеет отрицательный потенциал
30-60 мВ. Митохондриальная мембрана имеет еще больший отрицательный потенциал – 130-180 мВ, поэтому липофильные трифенилфосфониевые катионы являются, по образному выражению В.П. Скулачева, «молекулами-электровозами», доставляющими связанные с
ними антиоксидантные фрагменты внутрь митохондрий (рис. 18).
Рисунок 18. Схема накопления ионов Скулачева в митохондриях
В митохондриях эти соединения работают как возобновляемые
антиоксиданты – восстановление окисленной формы происходит в
результате работы дыхательной цепи:
119
C
H
3
C
H
3
O
O
P
C
H
3
C
H
3
O
H
O
H
P
Д
ыхат
е
л
ь
н
а
я
ц
е
п
ь
+
2
e
,
2
H
2
R
OO
2
ROOH
Существенным недостатком Митохинона является узкий концентрационный зазор между антиоксидантным и прооксидантным
действием – концентрации, при которых эти действия проявляются,
различаются менее чем в два раза. Поэтому физиологически значимого антиоксидантного эффекта in vivo с помощью Митохинона полу-
чить не удалось. Малые его концентрации не активны, а большие токсичны. Ионы Скулачева на основе Пластохинона, и в частности SkQ1,
лишены этого недостатка (указанный зазор концентраций составляет
около 1000) и оказались эффективными митохондриальнонаправленными антиоксидантами. Они более эффективно защищают
митохондрии от окислительных повреждений по сравнению с витамином Е и убихиноном. Проведенные исследования показали также,
что SkQ1 в наномолярных и субнаномолярных концентрациях предотвращает окисление митохондриальных липидов, увеличивает продолжительность жизни грибов, ракообразных, насекомых и мышей.
Этот эффект сопровождается исчезновением типичных признаков
старения.
3.1.4 Аналоги пиридоксина
Витамин В
, представляющий собой смесь производных 3-
6
гидрокси-2-метилпиридина (в основном пиридоксина, пиридоксаля и
пиридоксамина), обладает разнообразной биологической активностью. Наличие в соединениях, входящих в состав витамина В
нольной гидроксильной группы свидетельствует о проявлении ими
, фе-
6
120
антиоксидантных свойств. На структурной платформе пиридоксина
N
HOCH
2
C
H
2
O
H
O
H
C
H
3
H
C
l
N
O
H
C
2
H
5
H
C
l
C
H
3
N
O
H
C
2
H
5
C
H
3
COO
H
COO
H
Мексидол
созданы синтетические антиоксиданты Эмоксипин и Мексидол:
Пиридоксина гидрохлорид
Эмоксипин
Антиоксидант Эмоксипин, разработанный для офтальмологии, показал хорошие результаты при многих патологиях, сопровождающихся
усилением перекисного окисления липидов, в том числе при инфаркте
миокарда.
3.2 Биоантиоксиданты на основе пространственно
затрудненных фенолов
Интерес к поиску биоантиоксидантов в ряду пространственно
затрудненных фенолов обусловлен рядом причин. Во-первых, ввиду
значительно большей устойчивости феноксильных радикалов, образующихся при их окислении, эти соединения обладают большим концентрационным зазором между антиоксидантным и прооксидантным
действием. Во-вторых, гидрофобные пространственно затрудненные
фенольные антиоксиданты обычно менее токсичны, чем их не затрудненные аналоги. Здесь следует отметить, что имеются данные, что в
ряду гидрофильных соединений зависимость обратная. В-третьих,
пространственно затрудненные фенолы представляют интерес в качестве инструмента для изучения влияния антиоксидантного эффекта на
те или иные процессы, протекающие в биологических системах. Напомним, что для природных биоантиоксидантов свойственно проявление различных видов биологической активности, а не только антиоксидантной.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]