Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях. Монография

trans-2-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол реагирует с бромцианом стереоспецифично в направлении только trans- изомера [43].

Изучение стереоспецифического аспекта циклоконденсации на примере N-цианоэфедрина в кислой среде показало, что реакция протекает с сохранением конфигурации и приводит к 2- имино-3,4-диметил-5-фенилоксазолидину [44;45].

5-(2-бромэтил)-2-иминооксазолидины получены по реакции Брауна расщеплением N-замещенных пирролидинов бромцианом. В качестве интермедиатов и здесь выступают соответствующие -гидроксицианамиды [37].

-Кетоамины с бромцианом образуют 2-иминоокса- золидины. Экспериментально было показано, что реакция протекает через енольную форму β-кетоцианамидов [46-50].

R2 R

N

R1ONH

Близкие промежуточные виц- гидроксицианамиды образуются при взаимодействии α-хлор- или бромкетонов с цианамидом:

11

Реакция протекает, по-видимому, по двум различным направлениям, приводящим к одному и тому же продукту _ 2-аминооксазолину. В первом случае происходит нуклеофильное замещение галогена на цианамидную группу и одновременно образование гидроксицианамида, который в условиях реакции самопроизвольно циклизуется в оксазолин. Второе направление связано с взаимодействием цианамида по карбонильной группе с образованием основания Шиффа. На следующей стадии происходит гидролиз промежуточного галогенцианимида до образования соответствующего гидроксицианамида и последующей циклизации, как и в первом случае [51].

2-Цианаминотропон циклизуется в 2-имино-2Н-цикло- гепта-оксазол, по-видимому, по такой же схеме [52].

При обработке амидоксимов бромцианом в присутствии гидрокарбоната калия образуются -гидроксииминоцианамиды, которые с выходом 60–65 % циклизуются в 5-амино-1,2,4- оксадиазолы [53].

12

В ходе реакции N-цианоизотиомочевин с гидроксиламином промежуточными продуктами являются N-циано-N’-гид- роксигуанидины, циклизация которых приводит к образованию

2,3-диамино-1,2,4-оксадиазолов [54;55].

NRR1

N

H2NON

Взаимодействие гидразидов карбоновых кислот с бромцианом также приводит к образованию своеобразных гидроксииминоцианамидам, однако в этом случае циклизация с участием гидрокси- и цианогрупп приводит к 2-амино-1,3,4-оксадиазолам.

Реакцию проводят в водной среде в присутствии бикарбоната калия, связывающего выделяющийся НВr [56-63]. Эти соединения показали антимикробную активность [57].

При раскрытии цикла 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3- дионов арилцианамидами получаются промежуточные N-циано- ароилпируваиламиды, существующие в растворе в енольной форме, которые в условиях реакции циклизуются с хорошими выходами в 5-фенацилиден-2-имино-4-оксазолидоны [64–67].

13

Полученные 2-иминооксазолидоны проявили высокую противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности при подкожном введении мышам. При внутреннем введении происходит потеря этих видов активности, что, по-видимому связано с рециклизацией соединений в кислой среде желудка в соответствующие имидазолидиндионы. Это, в свою очередь, приводит к появлению у них противосудорожной активности [66; 67]. Подтверждением рециклизации протекающей in vivo служит успешно проведенная рециклизация in vitro [65].

В ходе раскрытия цикла тех же фурандионов N-циано-N- фенилгидразином образуются N’-ароилпируваил-N-циано- гидразины, которые аналогичным образом циклизуются в замещенные 2-имино-3-фенил-6-фенацилиден-1,3,4-оксадиазин- 5-оны [68; 69].

Трехкомпонентная циклизация карбонильных соединений, цианамида и серы протекает с использованием в качестве катализатора вторичных аминов, образуя 2-аминотиазолы. Реакция

14

является многостадийной: на первой – получаются алкилиденцианамиды, второй _ α-меркаптоалкилиденцианамиды и на третьей – происходит внутримолекулярная циклизация с участием меркапто- и цианогрупп в конечные продукты [70;71].

С участием тиольной и цианамидной групп циклизуются интермедиаты, образующиеся при действии бромциана на 1-амино-2-меркапто-сим-триазолы. Продуктами являются 6-

амино-сим-триазо-ло[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолы [72;73].

2-(2-Меркаптофенил)-4,5-дигидроимидазол в данной реакции выполняет роль 1,3-аминотиола и, по-видимому, образует с бромцианом соответствующий цианамид, что приводит не к конденсированному 2-аминотиазолу, как в предыдущей реакции, а к конденсированному 2-имино-1,3-тиазину [74].

N N

NH BrCN N

SH SNH

15

1.3. Внутримолекулярная циклизация цианамидной иамино-или амидной групп

Восстановление о-нитроарилцианамидов никелем Ренея или атомарным водородом (выделенным из реакции уксусной кислоты с железом), по-видимому, первоначально приводит к о-аминоарилцианамидам, которые далее циклизуются с выходом 55–80 % в 2-аминобензимидазолы [75–77].

H

2-Амино-1-гидрокси-5(6)-замещенные бензимидазолы получены электрохимическим восстановлением замещенных о-нитроарилцианамидов. Электролиз проводят при 1000 м и 25°С в смеси серной кислоты и метанола на платиновом или ртутном аноде и катоде [78;79].

Химическое восстановление нитрогруппы позволяет проводить аналогичные циклизации, например, получать 2- амино-4,5-диметил-3Н-имидазо[4,5-f]хинолины и родственные соединения [80].

16

Этилендиамин при взаимодействии с хлорили бромцианом [81] превращается в 2-аминоэтилцианамид, циклизующийся с хорошим выходом в 2-иминоимидазолидин, который гидролизуется в условиях реакции в 2-имидазолидон.

Замещенные 1,2-диамины алифатического ряда в этой реакции образуют 2-имино-1-алкилимидазолидины, среди которых обнаружены биологически активные соединения [82–84].

В ряде случаев промежуточные продукты типа 2-(2- нитроанилино)этилцианамидов выделены и затем зациклизованы в 2-иминоимидазолидины. Этот факт подтверждает механизм образования подобных соединений через внутримолекулярную циклизацию с участием амино- и цианоаминогрупп [86].

Вместо бромциана можно использовать непосредственно бром и цианид калия.

Гетероциклический цианамид, показанный на следующей схеме, устойчив при комнатной температуре, но при нагревании связь С≡N участвует в циклизации с аминогруппой, находящейся в боковой цепи, что приводит к конденсированному амино- сим-триазину [87].

17

t°

N CNNH2 NN

На основе диаминомалеонитрила и хлор- и бромцианов [88–92] предложен простой метод получения 2-амино-4,5- дицианоимидазола.

Аналогично из о-фенилендиамина, некоторых его производных и хлорили бромцианов образуются соответствующие 2-аминобензимидазолы [93–99].

Соответствующим образом из 1,2-диаминов гетероциклического ряда получены следующие соединения: 2-амино- нафто[2,1]имидазол, 2-аминобензофуро[2,3-f]бензимидазол, 2-аминоимидазо[4,5-f]хинолины, 2,8-диамино-6-метилпурин

[100; 101].

NH2

N

NH2

O NH

18

При атаке амид-ионом 3-замещенных 1,2,4-триазинов происходит их рециклизация в 3-амино-1,2,4-триазины. В качестве интермедиата образуется ациклический продукт, содержащий цианамидный фрагмент и аминогруппу. Методом меченых атомов установлено, что реакция протекает по механизму

SN(ANRORC) [102;103].

N

N

R N NH2

Аналогично происходит трансформация цикла 2-аминоза- мещенных 4-фенилпиримидинов [104-107].

Ph

N

N NH2

19

Несмотря на имеющуюся возможность следующий реагент вступает во взаимодействие с бромцианом не как 1,4- диамин, а как 1,3-диамин, что подтверждается образованием в качестве продукта 1,5-диамино-1Н-1,2,4-триазоло[1,5-c]хиназо- лоний бромида [110].

1,4-Диамин показанный на следующей схеме под действием бромциана, циклизуется в 2-амино-4,5-дигидро-1,3,5-три- азепино-[1,2-a]бензимидазол [111]. Различие в реакционной способности этих двух диаминов связано с различным расположением в пространстве аминогрупп и соответственно промежуточно образующейся цианамидной группой и второй аминогруппой, что и создает иные возможности для циклизации и, в свою очередь, приводит к образованию отличающимся по величине гетероциклам.

R

(CH2)2NHR

Амидразоны по формальному признаку относятся к 1,3- аминам, однако в этом случае при реакции с бромцианом образуются производные 3-амино-1,2,4-триазолов [112, 113].

R

20