Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях. Монография

Пиридинофаны бис(индолил)малеоимида получают [2+2+ 2]-циклоконденсацией диалкилцианамидов с симметричными α,ω-диинами в присутствии катализатора СpCO(CO)2. Они являются потенциальными селективными ингибиторами киназы3β, участвующими в синтезе гликогена [283].

H H

ONO O N O

R=R1=Me; R+R1=(CH2)4; X=1,2 ; Y=1,2

61

ГЛАВА4.ГЕТАРИЛЦИАНАМИДЫ

Разработка простых методов синтеза устойчивых HetNHCN и возможность получать на их основе новые гетероциклические системы с уникальными свойствами обусловили в последнее время повышенный интерес химиков к соединениям указанной структуры. По аналогии с алкил- и арилцианамидами их называют гетарилцианамидами.

В правилах IUPAC цианамидная функция (в отличие от близких по структуре функций -OCN или -SCN) не имеет самостоятельного обозначения. В связи с этим гетарилцианамиды, по-видимому, более правильно рассматривать как нитрильные производные карбаминовой кислоты и называть их гетарилкарбаминонитрилами. Иногда такие соединения называют как замещенные амины. Например,

N NH CN

2-(N-Циано)пиридинамин или N-(циано)-N-(2-пиридил)амин

Некоторые авторы при выборе названий подобных соединений приоритет отдают гетероциклу, и в связи с этим цианоаминогруппу ставят в префиксе. Если ее местонахождение в гетероцикле трактуется неоднозначно, то оно указывается локантом, например

NCNH N

цианоамино-симм.-триазин 2-цианаминотиазол

Для единообразной подачи материала описываемые соединения будут нами именоваться гетарилцианамидами.

62

4.1. Способы получения

Существуют различные способы синтеза гетарилцианамидов, которые заключаются в построении гетероцикла из функционализированных N-цианосоединений с сохранением цианамидной функции или введении цианаминогруппы в гетероцикл.

Так, реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения метил- или этилдицианамида с мезитилнитрилоксидом или бензилазидом получают соответствующие оксадиазолил-1 и тетразо- лилцианамиды-2 [284]:

Bn R 2

1 R=CH3, C2H5; 2 R=CH3

При реакции о-фенилендиаминов с циангуанидинами образуются 2-бензимидазолилгуанидины, которые далее при взаимодействии с азотистой кислотой легко переводятся в 2-бензи- мидазолилцианамиды 3 [285–289]:

NH

3

Аналогичные цианамиды 3 получены из о-фениленди- аминов и N-цианодиметилтиоимидокарбоната в присутствии триэтиламина. Электронодонорные заместители в бензольном кольце способствуют протеканию реакции, а электроноакцепторные затрудняют ее. Отсутствие катализатора приводит к образованию иных продуктов [290].

63

При взаимодействии дифенилцианокарбимидата с о- фенилендиаминами в условиях комнатной температуры образуются производные N-циано-О-фенилизомочевины, которые при кипячении в изопропаноле циклизуются в цианамиды 3.

о-Аминофенол в аналогичной реакции образует сразу 2- бензоксазолилцианамид [291]:

Циангуанидин реагирует с ацетилацетоном, образуя 4,6- диметил-2-пиримидилцианамид 4 [292]:

Циклоконденсацией циангуанидина с иминоэфирами синтезированы 1,3,5-триазинилцианамиды 5 [293].

Методы получения гетарилцианамидов, основанные на модификации заместителей в гетероцикле в цианамидную функцию, более разнообразны. Так, гидроксииминометиленаминогруппу модифицируют под действием дегидратирующего агента в присутствии основания [294, 295]:

POCl3

Het NH CHNOH Het NHCN

6

Het = 2-пиридил, 2-пиримидил, 2-пиразинил, 3-пиридазинил,

6-хлор-3-пиридазинил, 2-тиазолил

Окислительной десульфоризацией 2-пиридилтиомочеви- ны под действием оксида ртути или гидроксида меди получают 2-пиридилцианамид 7 [296]:

64

Аналогично могут быть синтезированы замещенные 1,3,5- триазинилцианамиды 8 [297]:

R = Alk

По-видимому, общим способом получения гетарилцианамидов 9 может служить реакция гетарилфосгениминов с аммиа-

ком [298]:

Het = 4-R1-6-R2-1,3,5-триазинил

Замещением хлора в 2-хлор-4,6-диметилпиримидине на цианамидную группу получают соответствующий гетарилциа-

намид 4 [291]:

CH3

N NaNHCN

Cl 4

N

CH3

Монохлор симм-триазины также подвергаются цианаминированию цианамидом натрия с образованием триазинилциа-

намидов 10 [299–302]:

R1R2 = алкил(арил)амино; R1 = алкиламино, R2 = CH3O, CH3S

65

Значительно легче цианаминированию подвергаются хлориды триметил-симм-триазиниламмония, что позволяет проводить реакцию не только с цианамидом натрия, но и цианамидом кальция [303-307].

Широко распространен метод цианирования алкил- и ариламинов галогенцианидами. В случае гетариламинов он имеет ограниченное применение. Только в присутствии такого сильного основания, как бутиллитий удалось провести эту реакцию с 1,3,5-триазиниламином с образованием соответствующего циа-

намида 11 [308]:

При наличии в триазиновом цикле двух аминогрупп цианирование протекает в более мягких условиях. В качестве цианирующего агента в этом случае используется бромциан в присутствии карбоната кальция [309]:

Реакция протекает по обеим аминогруппам с образованием триазинилбицианамида 12.

Некоторые азинилцианамиды, например 7 [310] или 13 [311] могут быть получены расщеплением тиазолоазинов щелочью:

66

Производные 1,3,4-триазолоазинов, незамещенные в положении 2, легко подвергаются расщеплению под действием оснований с образованием цианамидов 14–17:

R = CH3, PhCH2 [317]

Получение 5-Замещенного 2,4-диоксопиримидил-6-циана- мида приведено на стр. 64, 2-бензоксазолилцианамида – на стр. 63 и 3-амино-1,2,4-триазолил-5- цианамида – на стр. 63.

4.2.Химическиесвойства

Гетарилцианамиды вступают во взаимодействие с широким кругом реагентов, так как их молекула содержит два существенно различающихся реакционных центра: нуклеофильный атом азота аминогруппы и электрофильный атом углерода нит-

67

рильной группы. Молекула таких соединений способна вступать в реакции замещения по аминогруппе или присоединения и циклоприсоединения по тройной связи нитрильной группы. Многие из реакций с участием аминогруппы катализируются основаниями или требуют участия аниона. Реакции по нитрильной группе протекают в присутствии кислот или оснований. Наибольшее влияние гетарильный заместитель оказывает на аминогруппу. Однако поскольку амино- и цианогруппы связаны друг с другом, опосредованное влияние гетероцикла распространяется и на цианогруппу. Это обстоятельство делает гетарилцианамиды (в отличие от алифатических и ароматических аналогов) более устойчивыми к ди- и тримеризации.

4.2.1.Реакцииаминогруппы

Гетарилцианамиды 6 легко метилируются при обработке их диметилацеталем диметилформамида (DMFDMA) с образованием соответствующих N-метилгетарилцианамидов 18 [294]:

CH3

DMFDMA

Het NHCN Het N CN

Метилирование 2-пиразинилцианамида диазометаном приводит к N-метилированию в боковой цепи (соединение 19) и N- метилированию по атому N1 в гетероцикле (соединение 20) [295]:

Атом водорода в группе NH гетарилцианамидов 10 обладает кислыми свойствами, что позволяет получать устойчивые калиевые соли. Эти соли легко реагируют с алкилгалогенидами [316–319], арилалкилгалогенидами [320], галогенгидринами [321], хлорэтилтозилатами [322], галогеналкилэфирами [323], эфирами хлоруксусной, про-пионовой, броммалоновой кислот [324–326], галогенацетонитрилами [324] и т. д. Продуктами реакции являются N-алкилгетарилцианамиды 21–28, приведенные на схеме:

68