Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях. Монография
.pdf
Аминолиз 2-метокситропонимина цианамидом приводит к 2-аминоциклогептаимидазолам по следующей схеме [114].
OCH3 |
NHCN |
NCN |
NH2CN |
|
|
NH |
NH |
NH2 |
|
N |
|
|
NH2 |
|
|
N |
|
Наряду с монозамещенными – и незамещенными диаминами в реакцию с бромцианом вступают также и диамины с третичным атомом азота в гетероцикле [115, 116].
R |
R |
R |
R |
R |
R |
|
BrCN |
||||
N |
CH Ph |
N |
CH Ph |
N |
Ph |
|
NH2 |
||||
|
|
NH |
|
N |
|
|
|
|
NC |
H2N |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Внутримолекулярная циклизация амино-N-цианотетра- фенилфосфазина в 6-амино-2,2,4,4-тетрафенил-2,4-дифосфа-1,3,5- триазин протекает с участием цианамидной и аминогрупп [117].
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
Ph |
|
Ph |
|
N |
|
N |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H2N |
|
P |
|
N |
|
P |
|
NH |
|
CN |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
Ph |
|
|
|
|
Ph |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P |
|
P |
||||
|
|
Ph |
|
Ph |
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
Ph |
N Ph |
||||||||||||||
Арилцианамды раскрывают цикл 1-t-бутил-3,3-дифенил- азиридинона с образованием -амидоцианамидов, которые циклизуются в иминоимидазолидиноны [118-120].
21
Ph |
O |
Ph2C |
O |
Ph |
O |
|
Ph |
ArNHC N |
C |
Ph |
|
||
|
|
NHBu t |
|
|||
N |
|
Ar N |
C N |
Ar N |
N Bu t |
|
Bu |
t |
|||||
|
|
|
NH |
|||
|
|
|
|
|
Амиды N-цианоиминокарбоновых кислот более устойчивые, чем предыдущие соединения, поэтому для их циклизации используют основания [121].
|
O |
|
|
O |
|
|
||||||
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
NHR NaH илиt-BuOK |
|
|
|
|
N |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
CN |
|
R1 |
|
N |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
N |
|
|
|||||||||
Рециклизация 1-метил-1Н-имимидазо[1,5-b]-s-триазол-7- карбоксамида под действием щелочи в 3-метилгуанин протекает при участии этих же групп [123].
CH3 |
|
|
O |
|
H2NCO |
H2NCO |
|
|
|
N -OH |
+ |
N |
N |
|
N N |
|
|
||
|
|
|
||
|
|
|
N |
|
N |
C N |
|
H2N N |
|
|
CH3 |
|
CH3 |
H |
|
|
|
2-Аминофенилсульфиномоил при действии бромциана в качестве промежуточного продукта, по-видимому, образует 2-цианаминофенилсульфиномоил, который циклизуется по аналогии с соединениями, содержащими цианамидную и амидную группы. Образование 1-оксид-1,2,4-бензтиазина подтверждает этот механизм [122].
NH2 |
N NH2 |
|
BrCN |
SONH2 |
NH |
S |
|
|
O |
22
1.4. Внутримолекулярная циклизация цианамидной идругих групп
При окислении 2-иминотиазолов перхлоратом калия в соляной кислоте образуется -сульфохлоридцианамид, который термически циклизуется в производное 3-хлор-1,2,4-тиадиазин- 1,1-диоксида .
Ar |
H3C |
|
H3C |
|
|
CH3 |
|
|
|
||
N |
Ar N |
SO2Cl |
Ar N |
SO2 |
|
HN S |
|||||
|
CN |
Cl |
N |
||
|
|
|
|
Подобным образом окисляются и пергидротиазины, однако в этом случае образуются замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-1Н- 1,3,4-тиадиазепин-1,1-диоксиды [124].
Ar |
(CH2)3 |
SO2Cl |
|
|
N |
N |
|||
Ar |
N |
Ar |
||
|
SO2 |
|||
HN S |
CN |
Cl |
||
N |
Циклизация следующих соединений, содержащих цианамидный фрагмент, протекает под действием этилата натрия. В этом случае образуются тиазин-1-оксиды [125].
N |
CN |
H2N |
N R |
EtONa |
|
||
R C |
|
|
|
|
|
S |
|
CH |
S(O)Me2 |
Me |
|
|
|
O |
N-Нитрозо-N-фенил-N’-цианогидразин, содержащий цианамидный фрагмент и нитрозогруппу, циклизуется с их участием в метаноле под действием хлористого водорода в хлоргидрат
5-имино-1,2,3,4-оксатриазола [126].
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
N |
|
N |
|
|
N CN |
|
|
|
||||
HCl |
+ |
|
|
||||
|
|
|
|
N |
- |
+ |
- |
N |
|
|
O |
N H2Cl |
|||
|
O |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||
23
Цианамид в присутствии оснований реагирует с 1,3- оксатиазолиевыми солями, рециклизуясь в 4-аминотиазолы с участием С≡N-и С-Н- групп [127;128].
|
|
|
H2NCN |
R |
N CN |
H2N |
|
|
|
|
S |
|
|
|
|||
|
|
NaOH/H2O |
|
|
|
N |
||
|
|
|
S |
O |
|
|
||
Ar |
|
|
R |
ArCO |
|
R |
||
O |
|
|
|
S |
||||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
Ar |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При нагревании 3-[2-(N-метилцианамино)этокси]-5-три- фторметил-1,2,4-триазина, полученного реакцией Брауна, в дифениловом эфире при 220°С в результате внутримолекулярного [4+2]циклоприсоединения и последующей [4+2]циклореверсии с отщеплением молекулы азота образуется 4-метил-7- трифторметил-[2,3-b][1,4]оксазин с выходом 23 % [129].
F3C
N
N
N
O
F3C
BrCN / Et2O
-CH3Br
N(CH3)2
|
N |
N |
|
N |
N |
4+2 |
|
|
|
C |
|
|
O |
NCH3 |
|
N |
N |
|
CH3 |
|
F3C |
N 4+2 cyclorev. |
N |
N |
|
N |
||||
|
|
|||
O |
|
|
|
NCH3 - N2 F3C
N
O
24
ГЛАВА2.РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ
2.1. Реакциицианамидов с 1,2-диаминами
Общим методом получения 2-аминоимидазолинов или 2- амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидинов является взаимодействие 1,2- или 1,3-диаминов с цианамидами [130].
R |
R1 |
CH |
|
(CH2)n |
|
|
H |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
NH2 |
NH2 |
R |
|
|
|
|
|
|
n |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
N |
|
CN |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
NH |
|||
|
|
R=H, Me; n=1, 2. |
|
|
|
|
|
|
NH2 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Алифатические виц-диамины при нагревании с цианамидом образуют замещенные 2-аминоимидазолы [131].
R |
NH2 |
R |
|
|
N |
||
|
|
|
|
R1 |
NH2 |
R1 |
N NH2 |
|
H2NCN |
|
H |
|
|
|
|
|
NH3 |
|
N |
|
NH2 |
|
NH2 |
|
|
|
N |
|
NH2 |
|
H |
|
|
|
Незамещенный цианамид и о-фенилендиамин при 100°С в солянокислой среде в течение 1 ч и последующем подщелачивании образуют с 92 %-ным выходом 2-аминобензимидазол [132].
Монозамещенные цианамиды с 1,2-циклогександиамином образуют пергидробензимидазолы, существующие преимущественно в виде 2-иминотаутомера [133].
NH2 |
NH |
H |
|
N |
|
|
RNH-CN |
NR |
|
NHR |
|
NH2 |
N |
N |
|
|
H |
25
Гетероциклические цианамиды в реакции с этими диаминами требуют использования кислотного катализатора [133].
Некоторые 2-(гетериламино)бензимидазолы могут быть получены из гетарилцианамидов. Так, 2-цианаминобензи- мидазолы могут служить исходными соединениями для синтеза 2-(2-имидазолиниламино)бензимидазолов [134, 135].
N |
|
R4CH(NH )CH NHR3 |
N |
N |
R4 |
|
2 |
NHCN |
2 |
NH |
|
||
R |
2 2 |
R |
|
|||
N |
|
|
|
N |
N |
|
R1 |
|
|
|
R1 |
R3 |
|
Дополнительное добавление в реакцинную смесь о-фени- лендиамина и цианамида алкилхлорформиатов позволяет получать эфиры безимидазолил-2-карбаминовой кислоты, обладающие антигельминтной и противобактериальной активностью
[136; 137].
Ацилцианамиды и о-фенилендиамин образуют 2-ацил- аминобензимидазолы [138;139].
NH2 |
H |
|
|
|
N |
NHCOR |
|
N |
|
RCONHCN |
|
|||
|
|
|
||
NH |
|
|
NHCOR |
|
NH2 |
|
- NH3 |
||
|
N |
|||
NH2 |
|
|||
|
|
|||
|
|
|
|
H |
На первой стадии одна из аминогрупп присоединяется по С≡N связи ацилцианамида, на следующей – происходят элиминирование аммиака и циклизация в бензимидазол.
2-Диметиламинобензимидазолы могут быть получены сплавлением о-фенилендиамина с диметилцианамидом [130].
NH2 |
N |
|
CN(CH3)2 |
|
|
N |
||
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
N(CH3)2 |
NH2 |
|
|
|
|
|
N |
||
|
|
|
|
|
H |
|||
26
Было обнаружено, что взаимодействие диметилцианамида с хлоргидратом 2-аминобензтиазола (или его 6-бромпроиз- водного) представляет более сложный процесс – конденсацию двух молекул цианамида с двумя молекулами указанного реагента. Реакция протекает с элиминированием молекулы хлоргидрата диметиламина и хлорида аммония и образованием с умеренными выходами производных 4-(бензотиазол-2-ил)имино-2-диметил- амино-4Н-1,3,5-триазино-[2,1-b]бензтиазола [140].
|
X |
S |
N |
NMe2 |
X |
S |
|
N |
N |
2 |
NH2 HCl |
|
||
2 Me2NC N |
N |
|
N |
N |
HCl , - NH4Cl |
|
|||
- Me2NH |
|
|
S |
|
|
|
|
|
X
2-Анилино-1,4,5,6-тетрагидропиримидин был получен при сплавлении фенилцианамида с 1,3-пропандиамином с выходом
29 % [141].
|
|
H |
|
|
N |
NH CN |
NH2 |
HN N |
|
||
|
NH2 |
|
С нафтален-1,8-диамином монозамещенные цианамиды реагируют с образованием конденсированных (1Н-перимидин-2- ил)-аминов [133]
NH2 |
RNH-CN |
NH |
|
||
|
NHR |
|
NH2 |
|
|
|
N |
|
|
|
R= PhCO, 4-CIC6H4CO, 4,6-диметилпиримидил
27
2.2. Реакциицианамидов с 1,2-гидрокси(меркапто)- аминами игидрокси(амино)кетонами
2-Бензоиламно- и 5-хлор-2-бензоиламинооксазолы получены при взаимодействии гидрохлоридов соответствующих о-аминофенолов с бензоилцианамидом в спиртовом растворе хлористого водорода [142].
OH |
N |
|
|
R |
+ C6H5CONHCN |
NH2 HCl |
O NHCOC6H5 |
Аналогично синтезирован 2-сульфаниламинобензоксазол, обладающий терапевтическим действием [143,144].
С цистеамином монозамещенные цианамиды дают гетероаналоги оксазолидинов – 2-иминотиазолидины [145].
R1 |
R1 |
|
NH2 |
NH |
|
|
RNH-CN |
|
|
R2 |
NR |
R2 |
S |
|
SH |
|
При непродолжительной обработке водного раствора незамещенного цианамида водным раствором оксиацетона при 40°С в щелочной среде и последующей экстракции эфиром реакционной смеси получают 2-амино-4-метилоксазол, у которого выявлена противовоспалительная активность [146].
|
H3C O |
H3C |
|
||
H2N-CN |
|
OH |
N |
||
|
|
||||
|
|
||||
|
|
NH2 |
|||
NaOH |
O |
||||
|
|||||
|
|
||||
Нагревание Д-арабинозы, содержащей -оксикетонный фрагмент, с цианамидом при 60°С в течение 30 мин приводит с 44%-ным выходом к 2-амино- -Д-арабинофурано[1/,2/-4,5]- 2- оксазолину [147].
28
H |
O |
|
|
|
|
C |
|
|
|
HO |
H |
NH CN HOCH2 O |
O |
|
H |
OH |
2 |
NH2 |
|
H |
||||
H |
OH |
N |
||
H |
OH |
|||
|
|
CH2OH
По аналогичной схеме получают 17- -(2-аминооксазол-4- ил)андростен-3-он из кортексона [148].
O NH2
N
H
O
Производные 2-аминооксазолов синтезируют с высокими выходами при реакции -гидроксикетонов с замещенными цианамидами в присутствии едкого натра [49–152].
R1 |
N |
R1 |
O |
R1 |
OH |
O |
|||||
|
C NHR |
|
NH |
|
NH |
R2 |
OH |
R2 |
O NHR |
R2 |
O NHR |
|
R1 |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R2 |
O |
NHR |
|
|
|
|
|
|
|
4,5-Диметил-2-аминооксазолы получаются из цианамидов при совместном их нагревании с ацетиленовыми спиртами в присутствии солей ртути или растворов ацетоксикетонов в серной кислоте по следующей схеме [153]:
29
HC |
C |
HgSO4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
CHOH |
H SO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
H3C C O |
|
|
|
|
|||||||||||
H3C |
|
|
2 4 |
|
|
|
N |
|
CNHR |
|
|
N |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
H3C |
C O |
10% NaOH |
|
|
|
|
CHOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
O NHR |
|||||||||
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
H3C |
|
CHCl |
- NaCl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C O |
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
N |
|
CNHR / H |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CHOAc
H3C
2-Алкиламинотиазолы получают конденсацией -тиолато- кетонов с цианамидами [154].
R1 |
|
O |
|
R1 |
|
||
|
|
|
R3R4NCN |
|
|
|
Ņ |
|
|
|
|
R2 |
|
|
R3 |
R2 |
|
S - |
|
|
|||
|
|
S |
N |
||||
|
|
|
|
|
|
R4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С целью упрощения синтеза 2-аминотиазолов используют 2,5-диокси-1,4-дитианы – димеры -меркаптокарбонильных соединений. 2-Аминотиазол получают конденсацией цианамида с 2,5-диокси-1,4-дитианом в присутствии воды при температуре
40-100°С и при рН в пределах 0,5–9 [155].
HO S |
|
|
S |
OH |
N |
H2NCN |
S |
NH2 |
- H2O |
Циклизацией арил- , ароил- и 4,6-диметилпиримидин-2- ил-цианамидов с 2-аминофенонами получены производные 2-аминохиназолина [145].
R1 |
O |
|
R3 |
R3 |
RNH-CN R1 |
N |
|
R2 |
NH2 |
2 |
N NH |
|
|
R |
R
30