Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях. Монография

Реакция 4-арил-3-арилимино-5-имино-1,2,4-тиазолидинов с арилцианамидами в тетрагидрофуране (70°C, 1–2 ч) дает цикло-

аддукт 1:1 [199;200].

2.10.2.[4+2]-циклоприсоединение

2.10.2.1.1-Окса-1,3-бутадиены

1-Окса-1,3-бутадиеновая система является скелетом метиленмалоновых альдегидов и ацилкетенов. В реакции с диметилцианамидом (кипячение в бензоле) указанные альдегиды играют роль 4 -компонентов. В результате образуются 4Н-1,3- оксазины [201].

Ar(Het)

OHC Ar(Het)

OHC

N

O

Me2NCN

O NMe2

Ar = 4-NO2C6H4, 4-ClC6H4, Ph; Het = 2-тиенил

В большинстве своем ацилкены являются неустойчивыми соединениями, поэтому реакции с ними проводят in situ. Наиболее широко используемыми методами их генерирования является термолиз 1,3-диоксин-4-онов, 2-диазо-1,3-дикетонов и 2,3- дигидрофуран-2,3-дионов.

41

Реакция ацилкетенов с цианамидами протекает по типу [4+2]-циклоприсоединения с образованием 1,3-оксазин-4-онов. Анализ влияния заместителей в диенофиле на процесс циклоприсоединения, проведенный в работе [202], показал, что это превращение является реакцией Дильса-Альдера с инверсией электронного влияния в аддендах. Наиболее разнообразные оксазиноны с заместителями в положениях 2, 5 и 6 получены из диоксинонов [203–208]. В препаративных целях используются только симметричные диазокетоны [209; 210], так как это исключает образование смеси изомерных оксазинонов. В отличие от диоксинонов в реакцию с фурандионами вступают только дизамещенные цианамиды [211; 216; 217]. При взаимодействии арилцианамидов с арилфурандионами происходит рециклизация последних в 2-имино-4-оксазолидоны [212; 213], которые при температуре выше 140°С декарбонилируются с образованием ароилкетенов и исходных цианамидов, дающих далее циклоаддукты по следующей схеме [214; 215]:

42

Ar = 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, Ph; Ar1 = 2-ClC6H4

Не всегда образование ацилкетенов в качестве интермедиатов реакции постулируется авторами. Так, синтез 1,3-оксазин- 4-онов из хлорангидрида 2,4-дихлор-4-оксопропановой кислоты и дизамещенных цианамидов, вероятно, можно объяснить промежуточным образованием ацилкетена [218].

NR2 = NMe2, N(CH2CH2CN)2, N(CH2)5, N(CH2)2O(CH2)2

По-видимому, аналогично ацилкетенам с цианамидами реагирует дикетен. Продуктами реакции являются соответствующие 2-аминозамещенные 6-метил-1,3-оксазин-4-оны (с. 36, 37).

При нагревании 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с N- цианоморфолином в толуоле образуются 6-арил-2-(1-морфо- линил)-1,3-оксазин-4-оны. Реакция протекает в условиях термического декарбонилирования фурандионов с образованием ароилкетенов, которые вступают в гетеро-реакцию Дильса-Альдера с участием цианогруппы циклического цианамида [219].

43

C NC N O

O

N

п-RC6H4 O N

O

Производные 1,3-оксазин-4-онов показали анальгетическую [220–223], противовоспалительную [224–226], транквилизирующую [227] активности. На проявляемое фармакологическое действие влияют заместители в положении 2 и 6 оксазино-

вого цикла [228–230].

При термолизе 2-диазо-1,3-дикетонов в присутствии фосфинимина генерируется -ацилкетенимин, который вступает в реакцию [4+2]-циклоприсоединения по связи С≡N 1-пиро- лидинкарбо-нитрила с образованием 4-(4-хлорфенилимино-5,6- дифенил-2-пирро-лидино-4Н-1,3-оксазина с 15 % выходом [210].

Ph O

N C6H4Cl-n

N CN Ph

N

Ph O N

При взаимодействии Z-1-бутил-1-дибутилборил-2-фенил- 2-дифенилфосфинэтена с диметилцианамидом обнаружено, что легко протекает реакция [4+2]-циклоприсоединения. Неожиданным здесь является то, что конечный продукт _ бициклический бетаин 1,6,6-трибутил-3-диметиламино-4,4,5-трифенил-2-аза-4-

44

фосфониа-1-бора-табицикло[3.1.0]гекс-2-ен является результатом аниатропной миграции бутиланиона от sp3-атома бора к - атому углерода [231].

2.10.2.2.1,3-и2,3-Диаза-1,3-бутадиены

Наибольшее число работ, посвященных изучению гетеродиенового синтеза цианамидов с азадиенами, касается соединений, содержащих 1,3-диаза-1,3-бутадиеновою систему.

Гексафторацетоназин реагирует с двумя молекулами диалкилцианамида. На первой стадии образуется 3,4,6-триазаокта- 2,4,6-триен, 1,3-диазадиеновый фрагмент которого взаимодействует далее со второй молекулой цианамида по типу [4+2]- циклоприсоединения с образованием соответствующего 1,4-

дигидро-1,3,5-триазина [232; 233].

CF3

NR2=NMe2,NEt2,N(CH2)5

Взаимодействие электронообедненого 3-метилтио-5,6- дитрифторметил-1,2,4-триазина, содержащего 1,3-диазадиено- вый фрагмент, с электроноизбыточными N-замещенными циа-

45

намидами описывается как [4+2]-циклоприсоединение с инверсией электронного влияния. Продуктом этих реакций являются следующие 1,3,5-триазины [234].

NR2=NMe2,N(CH2)4, N(CH2)5, N(CH2)2O(CH2)2

Наряду с 1,2,4-триазинами в реакцию [4+2]-циклопри- соединения с диалкилцианамидами были вовлечены 1,2,4,5- тетразины. В отличие от первых они содержат 2,3-диаза-1,3- бутадиеновый фрагмент. Эта реакция также является примером обращенного диенового синтеза, который приводит исключительно к нижеприведенным 1,2,4-триазинам [235].

NR2 = NMe2, N(CH2)4, N(CH2)5, N(CH2)2O(CH2)

2.10.2.3.1-Окса-3-аза-1,3-бутадиены

1-Окса-3-аза-1,3-бутадиен и цианамиды образуют [4+2]- циклоаддукт – 4,4-дитрифторметил-6-фенил-2-диалкиламино- 1,3,5-диазины [236].

46

NR2 = NH2, NMe2, NEt2, N(CH2)4

При реакции пергалогенкетонов с цианамидами, как и в случае азинов, первоначально образуется неустойчивый продукт [2+2]-циклоприсоединения, который в результате спонтанного электроциклического расщепления превращается в 1-окса-3-аза- 1,3-бутадиен. Последний далее вступает в реакцию циклоприсоединения со второй молекулой цианамида с образованием 1,3,5- оксадиазина [237; 238].

R1 = CF3, CF2Cl; NR1R2 = NH2, NMe2, NEt2, N(CH2)5

2.10.2.4.1-Тиа-3-аза-1,3-бутадиены

Гексафтортиоацетон, существующий в виде димера, реагирует с цианамидами по схеме, аналогичной приведенной выше для галогенокетонов. Продуктами реакции в этом случае являются 4Н-1,3,5-ти-адиазины [237].

47

Фрагмент 1-тиа-3-аза-1,3-бутадиена содержит тиоацилизоцианат, генерируемый при термолизе 2-фенилтизолин-4,5-диона. В результате [4+2]-циклоприсоединения цианамидов к этому изоцианату образуются следующие 1,3,5-тиадиазин-4-оны [239].

NR2 (выход, %): NMe2 (83), NMePh (27), NPh2 (4)

Увеличение числа ароматических заместителей в цианамиде приводит к снижению электронной плотности в диенофиле и резкому снижению выхода указанных тиадиазинонов. Такая закономерность наблюдается в диеновом синтезе с обратным электронным влиянием в аддендах.

Последовательное взаимодействие сероуглерода с тремя молекулами дизамещенного цианамида под высоким давлением (500 МПа, 100°С, 20 ч) показано на схеме:

Конечными продуктами являются замещенные 1,3,5-тиа-

диазины [240; 241].

В аналогичных условиях циклоприсоединение О=С=S к диалкилцианамидам приводит к 1:2-аддуктам – 2,6-диалкил- амино-1,3,5-тиадиазин-4-онам [242].

2.10.2.5.Сдругимигетеродиенами

При взаимодействии хлорсульфонилмочевин или серного ангидрида с цианамидами образуются 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-

диоксиды [243; 244].

SO3

R2N CNHSO2Cl

- HCl

O

O O

S O S O NO

N

NR2 R2N O

NCNR2 SO3

В присутствии этилового эфира направление указанной реакции в случае серного ангидрида изменяется в сторону образования устойчивых тетраоксидов [245]. Наиболее вероятно, на наш взгляд, образование оксатиаазиндиоксидов протекает через промежуточное генерирование гетеродиена с последующим [4+2]-циклоприсоединением к цианамиду.

Система тетраоксидпиридин является источником не гетеродиена, а цвитерионных частиц, которые реагируют с цианамидами по схеме 1,4-диполярного циклоприсоединения с образованием 1,2,3,5-оксатиадиазин-2,2-диоксидов [246; 247].

49

Cl3C N NR2

Реакция цианамидов с 2,6-дизамещенными 1,4,3,5-окса- диазин-4,4-диоксидами протекает с образованием продуктов замещения имидного фрагмента в исходном реагенте на цианамидный. Направление реакции определяется природой заместителей в гетероцикле [248–250].

По-видимому, в реакцию с цианамидами первоначально вовлекается электрофильный в данной системе атом серы и реализуется [4+2]циклоприсоединение. В предельном варианте возможно генерирование реакционных сульфанилимидатов.

Соль 1,3-диаза-2-азонийаллена, полученная из хлортриазена и пентахлорида сурьмы, реагирует с диметил-, метилизо- пропил-, диизопропил- и t-бутилцианамидами с образованием 1,3,5-тризамещенных солей тетразолия. Выходы конечных продуктов составляют 61–82 %. Эта реакция относится к реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с инверсией электронного влияния в аддендах [251].

50