Генерализованные инфекции неонатального периода. Учебное пособие

Проведение антибиотикопрофилактики в родах у женщин, колонизированных S. agalactiae, позволяет снизить риск ранней инфекции, вызванной СГВ у новорожденного, на 86–89%.

Вторичная профилактика у новорожденных. Рутинное назначение антибактериальной профилактики СГВ-инфекции у новорожденных, чьи матери получали ее в родах, не рекомендуется. Терапевтическое использование антибиотиков показано детям с клиникой сепсиса. Чтобы выявить потенциальные случаи сепсиса у новорожденных как можно раньше, их следует вести согласно следующему алгоритму:

Да

Мать получила в течение 4 ч и позже

Да пенициллин, ампициллин Наблюдение ≥48 ч4

или цефазолин внутривенно до рождения ребенка

П р и м е ч а н и я.

1 Общий анализ крови, посев крови, рентгенография органов грудной клетки (если присутствуют респираторные нарушения), люмбальная пункция (если пациент достаточно стабильный, чтобы перенести процедуру).

2 Антибиотики, активные в отношении СГВ (ампициллин внутривенно) и других микроорганизмов, которые могут быть причиной неонатального сепсиса (включая E. coli и другие грамотрицательные микроорганизмы) с учетом результатов локальной антибиотикорезистентности.

3 Общий анализ крови (при рождении и (или) на 6–12-м часу жизни), посев крови (при рождении).

4 При появлении симптомов сепсиса – полное диагностическое обследование и назначение АБТ.

5 Общий анализ крови на 6–12-м часу жизни.

81

6.АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Вслучае генерализованной бактериальной инфекции идеальной представляется целенаправленная антибактериальная терапия, однако ее назначение является редкостью, поэтому чаще приходится прибегать к эмпирической деэскалационной терапии. Начинать следует с адекватной эмпирической терапии, которая включает локальные данные о распространении возбудителей и их резистентности.

Принципиально важным является требование назначения стартовой АБТ немедленно, максимум в течение 1 ч после культурального обследования при клинических признаках сепсиса или септического шока, а также при подозрении на таковые.

Выбор эмпирической АБТ определяется следующими общими положениями.

Выбор препаратов для стартовой терапии (до уточнения этиологии заболевания) осуществляют в зависимости от времени (внутриутробный, постанатальный), условий возникновения (внебольничный, госпитальный, в ОАиР и ОРИТН) и локализации первичного септического очага. Учитывается состояние иммунного статуса.

Для раннего сепсиса используют стартовую комбинацию «ампициллин (или амоксициллин/клавуланат; ампициллин/сульбактам) + гентамицин (или амикацин)», учитывая, что самые частые возбудители – стрептококки группы B, E. сoli, L. monocytogenes и у листерии природная резистентность к цефалоспоринам.

Препаратами выбора при позднем сепсисе являются антибиотики широкого спектра действия и (или) комбинации антибактериальных препаратов с предпочтительно бактерицидным типом действия, обладающие активностью в отношении потенциально возможных для данного случая возбудителей сепсиса.

После уточнения характера микрофлоры и ее чувствительности (в течение 3–5 дней) лечение корригируют на основании данных лабораторной диагностики, при возможности следует сузить спектр действия. Эффективная микробиологическая диагностика является основой успеха деэскалации.

Доза и режим введения антибиотиков диктуются их фармакокинетическими свойствами, возрастом и степенью зрелости новорожденного, а также функцией его почек и печени.

Путь введения препаратов – внутрисосудистый. У новорожденных и детей первого года жизни при выборе антибиотиков предпочтение отдают препаратам системного действия, проникающим через гематоэнцефалический барьер и создающим достаточную

82

терапевтическую концентрацию в ликворе и веществе мозга. Возможно добавление к внутрисосудистому эндолюмбального, интратекального, ингаляционного и местного введения антибиотиков.

АБТ сепсиса – терапия первого часа. Кроме системной АБТ следует санировать очаг инфекции, при необходимости – хирургически.

Альтернативные препараты назначают, когда терапия, проводимая препаратами выбора в течение 72 ч, не приводит к улучшению или стабилизации состояния ребенка.

По возможности предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим наименьшей токсичностью и наименьшей способностью к повышению уровня эндотоксина в крови.

Дозировка, кратность и скорость введения антибактериального препарата должны быть строго регламентированы в соответствии с инструкцией по применению компании-производителя. Однако с учетом современных доказанных данных и при отсутствии альтернативы возможно, по заключению консилиума, изменить дозировку, кратность и скорость введения антибактериального препарата, например введение амикацина 1 раз в сутки, или использовать оффлейбл антибактериальные лекарственные средства, например фторхинолоны в лечении грамотрицательного сепсиса при отсутствии альтернативы.

Курс лечения антибиотиками зависит от характера возбудителя, локализации первичного очага и пиемических очагов, от иммунодефицита и составляет от 7–10 до 14–21 дня, а в некоторых случаях – 3–6 нед. и длительнее.

При раннем неонатальном сепсисе могут быть использованы полусинтетические пенициллины или ингибитор-защищенные полусинтетические пенициллины: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, преодолевающие резистентность к -лактамазе. Учитывая возможность и других возбудителей, альтернативными препаратами могут быть карбапенемы.

Наиболее часто полусинтетические пенициллины комбинируют с аминогликозидами (гентамицин, амикацин). Длительность лечения аминогликозидами – не более 7 дней ввиду выраженности ото- и нефротоксического действия этих препаратов. Целесообразно проводить мониторирование концентрации аминогликозидов в крови в момент лечения. После завершения курса лечения по показаниям необходимо провести аудиометрию.

При более позднем начале сепсиса, наличии гнойного очага или подозрении, что причиной развития сепсиса явилась госпитальная инфекция, целесообразно начать антибиотикотерапию с цефалоспоринов.

83

В случае внутрибольничной инфекции, тяжелого течения сепсиса и (или) гентамицин-резистентных энтеробактерий целесообразно назначение цефалоспоринов III поколения – цефоперазона, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидина. Препаратами резерва являются цефалоспорины IV поколения, в частности цефепим.

При резистентной грамотрицательной флоре, вызвавшей сепсис, весьма эффективно применение полипептидных антибиотиков – полимиксинов В и Е (колистин) 15–20 мг/кг/сут парентерально 3–4 раза в день.

Препаратами выбора из группы макролидов в лечении сепсиса являются эритромицин, спирамицин, азитромицин.

При выявлении анаэробной флоры широко применяют метронидазол в дозе 5–8 (15) мг/кг с трехкратным внутривенным введением курсом 5 дней. Возможно применение клиндамицина или линкоцина.

Препаратами резерва антибиотиков в лечении гнойно-воспа- лительных заболеваний являются: карбапенемы – имипенем/циластатин, меропенем (при поражении ЦНС), дорипенем; гликопептиды – ванкомицин, тейкопланин (ванкоцин, ванколед, эдицин); оксазолидиноны (зивокс, линезолид); линкозамиды (клиндамицин, линкоцин, линкомицин); монобактамы (азтреонам 60–100 мг/кг/сут внутривенно в 2–3 приема).

На фоне проведения АБТ целесообразно использовать пробиотики: Lactobacillus casei или Lactobacillus rhamnosus в дозе 106 колониеобразующих единиц в день с 3-го дня жизни до конца 6-й недели жизни или до выписки из отделения интенсивной терапии (B-II).

В случае присоединения кандидозной инфекции используются: флуконазол (дифлюкан) 12 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки с учетом нагрузочной дозы 25 мг/кг/сут с последующим переходом на энтеральный прием в виде сиропа по 2 мл (1 мл – 5 мг препарата) 1 раз в сутки (B-II); амфотерицин В по 0,25–0,5 мг/кг/сут внутривенно капельно в течение 3–6 ч каждые 24 ч с последующим увеличением дозы в течение 5 сут до 1 мг/кг, курс лечения – 2–3 нед. (B-II); липосомальный амфотерицин B 2,5–7 мг/кг/сут (B-II); микафунгин

4–10 мг/кг/сут внутривенно (B-II); каспофунгин 25 мг/м2/сут внутривенно (C-II); амофотерицин В – липидный комплекс 2,5–5 мг/кг/сут внутривенно (C-II).

В табл. 6.1 представлена программа эмпирической антибактериальной терапии сепсиса у детей согласно приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 29.12.2015 № 1301, в табл. 6.2 – рекомендации антибактериальной терапии в зависимости от предполагаемого возбудителя и локализации первичного очага инфекции.

84

Таблица 6.1. Программа эмпирической антибактериальной терапии сепсиса у детей

85

Таблица 6.2. Антибактериальная терапия в зависимости от предполагаемого возбудителя /

локализации первичного очага инфекции

П р и м е ч а н и я.

Гентамицин:

при возрасте 7 дней и массе тела 2 кг доза гентамицина – 4 мг каждые 24 ч;при возрасте 7 дней и массе тела <2 кг доза гентамицина – 5 мг/кг каждые

48 ч;

86

при возрасте 8–28 дней и массе тела >2 кг доза гентамицина – 4–5 мг/кг каждые 24 ч;

при возрасте 8–28 дней и массе тела 2 кг доза гентамицина – 5 мг/кг каждые 36 ч.

Алгоритм дозирования ванкомицина основан на уровне креатинина в сыворотке, который достаточно отражает почечную функцию новорожденных примерно через 5 дней после рождения:

если <0,7 ммоль/л, доза составляет 15 мг/кг каждые 12 ч;если 0,7–0,9 ммоль/л, доза составляет 20 мг/кг каждые 24 ч;если 1–1,2 ммоль/л, доза составляет 15 мг/кг каждые 24 ч;если 1,3–1,6 ммоль/л, доза составляет 10 мг/кг каждые 24 ч;

если >1,6 ммоль/л, доза составляет 15 мг/кг каждые 48 ч.

Существует значительное количество рекомендаций по стартовой терапии сепсиса у новорожденных (см. приложения), однако самыми важными являются данные о локальном спектре возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам.

В последнее время в неонатологических отделениях быстрым темпом растет частота мульти- и пан-резистентной флоры, связанной с ОМП, в первую очередь энтеробактерий (неферментирующих, Kl pneumoniae), продуцирующих -лактамазу расширенного спектра действия и карбапенемазы.

При неизвестном возбудителе и возможности резистентной микробной флоры (P. aeruginosa, Acinetobacter, S. aureus, Enterobacteriaceae spp., анаэробы, грибы, вирусы и др.), связанной с ОМП, можно рекомендовать комбинацию антибиотиков – основную (полимиксин, тигециклин, фосфомицин) и вспомогательную (карбапенемы, пиперациллин/тазобактам, аминогликозиды, рифампицин, азтреонам). При этом следует учитывать возможность бактериально-грибковых и бактериально-вирусных ассоциаций. В этих случаях стартовая этиотропная терапия может быть представлена так: «антисинегнойные карбапенемы, и (или) пиперациллин/тазобактам, или цефоперазон/ сульбактам, или колистин» + «линезолид, или ванкомицин, или тейкопланин, или даптомицин» +/(или) «противогрибковый препарат (эхинокандин, флуконазол, амфотерицин В) +/(или) ацикловир».

Основанием для отмены антибактериальных препаратов являются следующие критерии:

санация первичного очага и отсутствие новых метастатических очагов;

купирование признаков ССВО;стойкая прибавка массы тела у детей первого года жизни;

нормализация формулы периферической крови и числа тромбоцитов;

положительная динамика уровня острофазовых показателей (снижение уровня прокальцитонина менее 1 нг/мл).

87

7. ПРАВОВЫЕ ОСНОВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В НЕОНАТОЛОГИИ

Назначение так называемых офф-лейбл лекарственных средств особенно актуально для неонатальной практики. Родители вполне объяснимо интересуются, чем лечат их ребенка. В современных условиях доступности информации в интернете они начинают смотреть, что за лекарство назначили их чаду, читают показания и противопоказания к его применению, побочные эффекты – и нередко обнаруживают, что назначенное врачом лекарственное средство в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению противопоказано детям раннего возраста.

В качестве примера приведем лишь несколько выдержек из инструкций. В числе противопоказаний к применению меропенема-ТФ и имицинема-ТФ – «дети младше 3 месяцев»; для ципрофлоксацина – «детский возраст (до 18 лет, кроме терапии осложнений, у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы)…». И этот перечень можно продолжать.

Данный факт становится поводом для разного рода конфликтов, претензий, жалоб. Правильно поступать в таких случаях помогут действующие нормативно-правовые документы.

Закон Республики Беларусь «О здравоохранении» от 18.06.1993 № 2435-XII в действующей редакции (Закон Республики Беларусь от 21.10.2016 № 433-З) регламентирует следующий порядок действий. Статья 18 «Методы оказания медицинской помощи», часть вторая: «В исключительных случаях, установленных Министерством здравоохранения Республики Беларусь, в интересах пациента допускается применение научно обоснованных, но еще не утвержденных к применению в установленном законодательством Республики Беларусь порядке методов оказания медицинской помощи. Решение об их применении принимается с письменного согласия пациента, а в отношении несовершеннолетних – с письменного согласия одного из родителей, усыновителей, опекунов, попечителей… При отсутствии лиц, указанных в части второй настоящей статьи, или невозможности в обоснованно короткий срок (исходя из состояния здоровья пациента) установить их местонахождение решение о применении научно обоснованных, но еще не утвержденных к применению в установленном законодательством Республики Беларусь порядке методов оказания медицинской помощи принимается врачебным консилиумом».

Статья 17 Закона «О здравоохранении» определяет: «Лечащим врачом является врач-специалист, который организует и оказывает

88

медицинскую помощь пациенту в период его медицинского наблюдения и лечения, а в случае необходимости ставит перед руководителем организации здравоохранения вопрос о необходимости проведения врачебных консультаций (консилиумов)». Данная статья также устанавливает, что «порядок проведения врачебных консультаций (консилиумов) определяется Министерством здравоохранения Республики Беларусь».

Для реализации этой нормы закона Министерством здравоохранения Республики Беларусь было принято постановление от 20.12.2008 № 224 «Об утверждении инструкции о порядке проведения врачебных консультаций (консилиумов) и признании утратившим силу постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 21 июня 2002 г. № 34». В настоящее время постановление действует в редакциях постановлений Минздрава от 12.01.2011 № 4, от 10.12.2014 № 92.

Пункт 8 данного постановления гласит следующее. Основанием для проведения врачебного консилиума является «необходимость применения научно обоснованных, но еще не утвержденных к применению в установленном законодательством Республики Беларусь порядке методов оказания медицинской помощи…».

В соответствии с п. 9 постановления «врачебный консилиум проводится при участии руководителя организации и (или) его заместителя по медицинской части, руководителя структурного подразделения организации, ответственного дежурного врача-специалиста организации». Это минимальный состав членов консилиума, который может быть расширен. До оформления самого консилиума в медицинскую карту стационарного пациента (форма № 003/у-07) в соответствии с п. 13 постановления должна быть внесена следующая информация: «Решение о необходимости проведения врачебной консультации (консилиума) оформляется путем внесения записи в медицинские документы пациента с указанием цели проведения врачебной консультации (консилиума) и подписывается лицом, его принявшим, имеющим на это полномочия».

Пункт 22 постановления предписывает следующий порядок. «Заключение врачебной консультации (консилиума) вносится в

медицинские документы пациента и включает в себя:

дату и время проведения врачебной консультации (консилиума);

сведения о специалисте организации с указанием фамилии, собственного имени, отчества (если таковое имеется), специальности, занимаемой должности, при наличии – квалификационной категории, ученого звания, ученой степени;

установленный диагноз;результаты медицинского осмотра пациента;

89