Генерализованные инфекции неонатального периода. Учебное пособие

семинированным туберкулезом и др., установление диагноза которых определяет характер и объем профилактических противоэпидемических мероприятий и специфической терапии, хотя основные терапевтические методы, в том числе принципы бактериальной терапии, идентичны сепсису.

Схожие клинические, но не лабораторные симптомы могут иметь генерализованные вирусные инфекции (ЦМВ, герпесвирусная, энтеровирусная и др.), при которых назначается противовирусная терапия и исключается антибактериальная.

У новорожденных и детей первых месяцев жизни сепсис необходимо дифференцировать с наследственной патологией обмена веществ, в первую очередь обмена аминокислот, для которого характерны все признаки ССВО, но противоинфекционная терапия при этом не эффективна.

3.5. Лечение

Общие принципы. Общие принципы лечения сепсиса осуществляются одновременно в трех направлениях:

воздействие на инфекционное начало заболевания: санация первичного и метастатических очагов, антибактериальная терапия;воздействие на организм пациента: терапия, направленная на восстановление расстройств гомеостаза и коррекцию органных на-

рушений;экстренная терапия жизни угрожающих синдромов сепсиса.

Лечебная тактика. Лечебная тактика сепсиса включает следующее.Создание оптимальных условий выхаживания больного ребенка.Рациональное вскармливание.

Оптимально – материнское молоко, в случае отсутствия – адаптированные смеси, обогащенные бифидобактериями («Беллакт оптимум», «Беллакт КМ», «Беллакт иммунис», «Беллакт Premium», «НАН 1», «Фрисолак», «Нутрилон», «Хумана 1», кисломолочный «НАН»). Для недоношенных новорожденных имеются специальные адаптированные смеси («Пре-Беллакт», «Пре-НАН», «Фрисо-пре», «Пре-Хумана» и др.). При наличии патологии со стороны ЖКТ и синдрома мальабсорбции рекомендуют использовать смеси, содержащие гидролизат белка и среднецепочечные триглицериды («Альфаре», «Нутрилон-Пепти», «Нутрамиген» и др.).

Также необходимо калорийное обеспечение с учетом потребности

восновных ингредиентах – белках, жирах, углеводах.Антибактериальная терапия.

По значимости антибактериальная терапия занимает первое место

вобщей структуре лечебных мероприятий и направлена на борьбу с возбудителем (см. подробнее § 6).

61

Иммунозаместительная терапия.

В качестве иммунозаместительной терапии применяют:

–стандартный иммуноглобулин человеческий: курсовая доза – 1–2 г/кг, суточная доза – 0,4–1 г/кг, внутривенно;

–пентаглобин – иммуноглобулин, обогащенный IgM, IgА, IgG (в 1000 раз активнее, чем стандартные иммуноглобулины, содержащие IgG-антитела): 5 мл/кг со скоростью 5 мл/ч внутривенно, курс – 3 дня;

–переливание гранулоцитарной массы или CSF;

–при отсутствии эффекта от проводимого лечения – рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: филграстим, ленограстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно (предпочтительнее) или внутривенно струйно однократно;

–иммуноглобулины направленного действия.

При лейкопении возможна трансфузия взвеси лейкоцитов или введение лейкоконцентрата 20 мл/кг каждые 12 ч до достижения уровня лейкоцитов 4–5 109/л в периферической крови.

Адекватная дезинтоксикационная терапия.

Адекватная дезинтоксикационная терапия проводится с учетом расчета ЖП, ЖТПП, ЖВО (эксикоз I ст. до 5% – 50 мл/кг; II ст. до 10% – 75 мл/кг; III ст. более 10% – 100 мл/кг), а также энтерального обеспечения.

В инфузии используют кристаллоидные препараты – 5, 7,5 и 10% глюкоза, физиологический и полиионный растворы (раствор Рингера), коллоидные препараты – 5, 10% альбумин.

Нормализация центральной и периферической гемодинамики. Нормализация центральной и периферической гемодинамики

предполагает:

–коррекцию гиповолемии: 5, 10% альбумин, 6% инфукол 10– 15 мл/кг внутривенно струйно для доношенных детей за 10–15 мин, для недоношенных – за 30–60 мин;

–нормализацию гемодинамики: титрование дофамина, добутамина, доза которых зависит от характера гемодинамических расстройств;

–при септическом шоке – применение ГКС: преднизолон 1–2 мг/кг, гидрокортизон 5–10 мг/кг, предпочтение отдается преднизолону; доза препарата может быть увеличена в 10 раз от терапевтической.

Показанием для назначения ГКС при лечении септических пациентов является только ожидаемая (при молниеносной менингококцемии; у пациентов, принимающих ГКС по поводу сопутствующих заболеваний; у пациентов с некоторыми эндокринопатиями) или доказанная надпочечниковая недостаточность, которая клинически проявляется катехоламин-резистентным шоком.

62

В случае неэффективности предшествующих мероприятий показано применение эпинефрина (адреналина). Развести 1 мл 0,1% раствора в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия: в 1 мл полученного раствора содержится 0,1 мг эпинефрина. Вводить 0,01 мг/кг (0,1 мл/кг) внутривенно при указанном разведении. При неэффективности показано непрерывное введение в дозе 0,1–1 мкг/кг/мин.

Коррекция КОС и электролитов.Антигеморрагическая терапия.

Антигеморрагическая терапия направлена:

–на укрепление сосудистой стенки: дицинон, адроксон, этамзилат по 10–15 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг);

–нормализацию гемостаза в случае геморрагических расстройств (основываясь на показателях гемостазиограммы): свежезамороженная плазма – 10–15 мл/кг, криопреципитат – 1–1,5 дозы, октаплекс – 25–30 МЕ/кг, тромбоцитарная масса – 1–1,5 дозы;

–купирование анемического синдрома.

Назначение протеолитических препаратов: овамин (контрикал) 1–2 тыс. ЕД/кг, гордокс 6–7 тыс. ЕД/кг внутривенно курсом 5–7 дней.

Санация местных очагов инфекции.Симптоматическое лечение.

Симптоматическое лечение заключается в купировании лихорадки. Гипертермия при сепсисе носит характер «белой» и «злокачественной» лихорадки. Показанием для проведения жаропонижающей терапии является повышение аксиллярной температуры выше 38,5 С.

Назначаются жаропонижающие препараты: парацетамол 15 мг/кг или ибупрофен 5–10 мг/кг на прием внутрь. Проводится физическое охлаждение. При отсутствии эффекта внутримышечно вводятся 50% раствор метамизола вместе с 1% раствором дифенгидрамина из расчета 0,1 мл на год жизни.

При «белой» гипертермии ведущее место в лечении пациентов занимают восстановление кровообращения в коже и подкожной клетчатке (снятие сосудистого спазма) и стимуляция теплоотдачи. Назначают 50% раствор метамизола вместе с 1% раствором дифенгидрамина и 2% раствором дротаверина (папаверина) из расчета 0,1 мл на год жизни. После перехода «белой» гипертермии в «красную» показано физическое охлаждение.

При «злокачественной» гипертермии в условиях ОРИТН назначаются ГКС (преднизолон 3–10 мг/кг или метилпреднизолон 2–8 мг/кг внутривенно болюсом), иногда в сочетании с нейролептиками (аминазин, дроперидол и др.), антигипоксантами (ГОМК, барбитураты).

63

4. ИНВАЗИВНЫЙ КАНДИДОЗ

Этиология и эпидемиология. Грибы рода Candida (С.) относятся к условно-патогенным микроорганизмам, лишь потенциально способным вызывать патологический процесс при наличии предрасполагающих факторов, снижающих защитные свойства организма. Candida имеют тропизм к тканям, богатым гликогеном, и к тканям, находящимся в состоянии метаболического ацидоза. Патогенность Candida связана со способностью к адгезии и продукции ряда токсинов (эндотоксины, гемолизины, протеолитические ферменты, дерматотоксины и пирогены), расщепляющих секреторный IgA,-1-антитрипсин, обусловливающих фосфолипазную, плазмокоагулирующую, лизоцимную, дерматонекротоксическую активность и цитотоксичность по отношению к мононуклеарам. Агрессивные свойства Candida возрастают в ассоциации с вирусами, риккетсиями, патогенными бактериями и другими грибами.

Грибы рода Candida – аэробы, являются сапрофитами слизистых оболочек рта, кишечника, влагалища и кожи. Из 186 видов грибов этого рода лишь немногие могут вызывать заболевания человека. К ним относятся C. albicans, C. pseudotropicalis, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. quillermondii, C. glabrata и некоторые другие. Наибольшая частота выделения при посевах со слизистых и патогенность принадлежит C. albicans. Одним из основных патогенов у пациентов с нейтропенией является С. tropicalis, он может стать причиной нозокомиальной инфекции у новорожденных, получавших антибактериальную терапию, находившихся на ИВЛ и имевших длительное время катетеры в сосудах. С. parapsilosis выявляется у пациентов на парентеральном питании. В последнее время возрастает роль С. glabrata и С. krusei, которые менее чувствительны к имеющимся противогрибковым препаратам.

Инвазивный кандидоз – наиболее частая форма инвазивных микозов, имеющая важное значение у недоношенных новорожденных в связи с высокой летальностью (30–70%) и риском нарушений развития ЦНС. В основном ИК протекает в виде кандидемии, которая может сопровождаться поражением внутренних органов (почки, головной мозг, глаза, печень, селезенка и сердце). Кандидемия чаще является следствием массивного ятрогенного инфицирования пациента, например при катетеризации центральных вен. В редких случаях причиной развития генерализованного кандидоза может стать бурная пролиферация грибов на фоне неоправданно интенсивной и длительной антибактериальной и глюкокортикостероидной терапии.

Клиника и диагностика. Клинически при развитии кандидемии отмечается резкое ухудшение состояния пациента, фебрильная

65

лихорадка, желудочно-кишечная дисфункция, сосудистые расстройства, нарушение функции почек, шок. В отличие от септицемии бактериального генеза для генерализованного кандидоза не характерен сероватый оттенок кожных покровов. Кожа бледная или блед- но-голубоватая, может быть мраморность. У недоношенных новорожденных гематогенная диссеминация Candida spp. часто приводит к поражению ЦНС (гематогенный кандидозный менингоэнцефалит). При этом происходит микотическое поражение оболочек головного и спинного мозга, начинается вентрикулит, имеют место абсцессы и энцефалит (поражения вещества мозга) – один из наиболее трудно и поздно устанавливаемых диагнозов. Неврологическая симптоматика выражена скудно, характеризуется нарастающим гипертензионным синдромом. Ликвор имеет ряд черт, не свойственных бактериальному менингиту и энцефалиту. Это, прежде всего, выраженная белково-клеточная диссоциация, когда уже на ранних стадиях при умеренном повышении показателей цитоза смешанного нейтрофильно-лимфоцитарного характера (в пределах 300–500 клеток в 3 мкл) отмечается значительное повышение белка. Грибы из ликвора высевают в 50% случаев.

Со стороны лабораторных показателей характерны нейтрофильный лейкоцитоз, сохранность эозинофилов, иногда эозинофилия, отсутствие склонности к ацидозу и тромбоцитопении, отмечается тенденция к активации фибринолиза при слабой активации свертывающей системы. Лабораторные признаки ДВС-синдрома не характерны.

Лабораторными критериями диагностики кандидоза являются:выделение грибов рода Candida в посевах патологического

материала из локусов, не являющихся местом сапрофитирования грибов (кровь, ликвор и др.);

выделение грибов рода Candida в количествах, превышающих допустимые значения (104–105 КОЕ) при посевах патологического материала из локусов, являющихся местом сапрофитирования грибов, особенно при наличии клинической симптоматики;

положительная ПЦР, проведенная на биосубстрате локусов, не являющихся местом сапрофитирования грибов (кровь, ликвор и др.).

Факторы риска. Развитие кадидоза происходит далеко не у всех контаминированных пациентов. У новорожденных детей, особенно недоношенных, имеется несовершенство практически всех естественных факторов резистентности к грибам: тонкость кожи, ее недостаточная секреторная и бактерицидная активность, высокий уровень рН, низкая способность к слюноотделению и сниженная активность в слюне лизоцима и аполактоферрина, обладающих противогрибковой активностью. Низкая опсонирующая и фагоцитарная активность, более низкий уровень белков острой фазы вос-

66

паления и неспецифических антимикотических ингибиторов, IFN- , IL-1 , TNF повышают угрозу развития грибковой инфекции.

Факторами риска развития ИК у новорожденных с ЭНМТ являются:

нахождение в ОРИТН (ИК развивается у 21%);использование антибиотиков широкого спектра действия,

особенно цефалоспоринов III поколения (риск ИК увеличивается в 2 раза);

некротизирующий энтероколит; врожденные аномалии ЖКТ;

абдоминальное хирургическое вмешательство; применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина; гипергликемия;

ЦВК, что может сопровождаться образованием биопленок Candida в просвете и быть причиной катетер-ассоциированной кандидемии, чаще всего за счет C. parapsilosis.

Среди других пациентов в группу риска по развитию ИГИ вообще и ИК в частности входят тяжелые пациенты, находящиеся в ОРИТН, дети с онкогематологическими заболеваниями, имеющие иммуносупрессию, недавнее хирургическое вмешательство, ЦВК, находящиеся на ИВЛ, полном парентеральном питании, получающих ванкомицин или антибиотики с анаэробной активностью в течение 3 дней и более. Риск кандидемии увеличивается при сочетании факторов. Ключевыми факторами, способствующими развитию ИК, в данной категории пациентов являются нарушение естественных барьеров организма, иммуносупрессия (лимфопения, цитотоксическая и миелосупрессивная химиотерапия, вторичный иммунодефицит).

Candida albicans – наиболее частый возбудитель ИК, однако в последнее время в ОРИТН отмечается смещение в сторону неalbicans видов. У новорожденных с длительно установленным ЦВК часто выделяется C. parapsilosis. Менее актуальны для новорожденных С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei. Однако выделение различных видов кандид во многом зависит от эпидемических условий стационаров.

Лечение. Для лечения ИК у новорожденных и детей раннего возраста используются антимикотики для внутривенного введения – полиеновые антибиотики и производные азолов, эхинокандины.

Антимикотический эффект полиенов (амфотерицин В, липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В) основан на их взаимодействии с эргостерином цитоплазматической мембраны грибов, что приводит к ее повреждению, нарушению жизнедеятельности грибов и их гибели. Препараты оказывают также повреждающее действие на клетки человека, взаимодействуя с холестерином цитоплазматических мембран.

67

Амфотерицин В единственный из полиеновых антибиотиков может вводиться внутривенно и использоваться для лечения тяжелых форм кандидоза в стандартной дозе 1 мг/кг/сут в одно введение. Препарат проникает практически во все органы и ткани, за исключением ЦНС, в связи с чем при заболеваниях ЦНС его вводят непосредственно в ликворные пути интратекально или интравентрикулярно в зависимости от локализации процесса. Амфотерицин В характеризуется выраженной способностью к кумуляции и «неуправляемой» фармакодинамикой, особенно у недоношенных новорожденных, а также многочисленными побочными эффектами со стороны ЖКТ, печени, почек, кроветворения, электролитного состава крови. При развитии токсических эффектов интервал между введениями можно увеличить, например 3 раза в неделю, не снижая дозу.

Липосомальный амфотерицин В и липидный комплекс амфотерицина В имеют улучшенную переносимость, обеспечивая высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и относительную интактность по отношению к нормальным тканям, создают более высокие концентрации в ЦНС, практически не проникают в ткань почек, поэтому могут рекомендоваться при нарушении их функции. Стандартные дозы препаратов составляют 5 мг/кг/сут.

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков. Для лечения ИК используются флуконазол, вориконазол. Препараты относительно равномерно распределяются в организме. Вследствие своей низкой липофильности они хорошо накапливаются в спинномозговой жидкости и моче; обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14б-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол – основной структурный компонент грибковой мембраны.

Флуконазол остается одним из самых эффективных и безопасных системных антимикотиков для лечения кандидоза. Большинство штаммов C. albicans чувствительно к флуконазолу, однако широкое использование препарата привело к появлению штаммов с определенной устойчивостью к нему. Природной устойчивостью к флуконазолу обладает С. krusei, дозозависимой – С. glabrata. Назначение флуконазола требует насыщающей дозы 25 мг/кг в первые сутки, затем 12 мг/кг 1 раз в сутки (у недоношенных новорожденных 12 и 6 мг/кг соответственно).

Вориконазол является производным флуконазола, может быть эффективен в отношении штаммов, резистентных к флуконазолу, хотя выявляются резистентные к нему штаммы С. glabrata. Сывороточная концентрация вориконазола подвержена сильным колебаниям. Рекомендуется измерение минимальной концентрации препара-

68

та непосредственно перед введением следующей дозы, при этом не допускается забор крови через катетер для введения препарата. Минимальная концентрация вориконазола в крови должна составлять 1–2 мкг/мл или более. Препарат рекомендован детям старше 2 лет.

Микафунгин и каспофунгин относятся к группе эхинокандинов. Они ингибируют рост клеточной стенки (в отличие от полиеновых антибиотиков и азолов, которые воздействуют на клеточную мембрану), неконкурентно подавляя активность 1,3 D-гликогенсинтетазы – фермента, который присутствует у всех грибов, но не встречается у млекопитающих, что обеспечивает их высокую безопасность у человека. В отношении Candida эхинокандины обладают фунгицидным действием, в том числе в отношении резистентных к азолам видов. Препараты на 97% связываются с белками крови, создают высокие концентрации в почках, печени, селезенке, легких, более низкие – в головном мозге. Дозы каспофунгина у детей рассчитываются исходя из площади поверхности тела: насыщающая доза в первые сутки составляет 70 мг/м2, поддерживающая – 50 мг/м2. Дозы микафунгина у детей зависят от возраста. Поскольку у детей младшего возраста и особенно новорожденных выведение препарата резко усилено, требуется увеличение дозы: доза у детей составляет 2–4 мг/кг/сут, у недоношенных новорожденных – 10 мг/кг/сут.

Следует отметить, что официально разрешены к парентеральному использованию у новорожденных детей только амфотерицин В и его липосомальная и липидная формы, микафунгин и флуконазол. Другие системные антимикотики рекомендованы пациентам старше 18 лет, вориконазол – старше 2 лет. Однако, поскольку системный кандидоз является тяжелым, жизнеугрожающим заболеванием, перечень препаратов может быть расширен.

В настоящее время есть несколько практических рекомендаций по терапии кандидемии и ИК у новорожденных: Германского микологического общества (DMyKG, 2011), Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ЕSCMID, 2012), Американского общества по инфекционным болезням (DSA). Данные рекомендации имеют ряд идентичных положений. Расхождения касаются главным образом уровня доказательности данных для отдельных антимикотиков. Наибольший спектр препаратов рассматривается в рекомендациях ЕSCMID. Наивысший уровень доказательности данных – А1 – присвоен микафунгину, каспофунгину, липосомальному амфотерицину В. Флуконазол и вориконазол в силу своего фунгистатического действия получили уровень доказательности В1 и рекомендованы к применению у гемодинамически стабильных новорожденных с низкой вероятностью резистентности к азолам. Продолжительность терапии кандидемии и ИК у новорожденных должна составлять 14 дней с момента первого отрицательного

69

результата культурального исследования крови и разрешения признаков и симптомов болезни. Учитывая частое поражение ЦНС при микробиологически подтвержденной кандидемии у недоношенных новорожденных с ЭНМТ, рекомендуется рассматривать данных пациентов как тяжелых, потенциально имеющих диссеминированную инфекцию. При вовлечении ЦНС необходим не менее чем четырехнедельный курс терапии после купирования симптоматики. Подходы к ведению кандидемии и ИК у новорожденных и пациентов других возрастных групп включают в себя кроме противогрибковой терапии удаление ЦВК, контроль за фоновыми заболеваниями и факторами риска.

При выборе препаратов для эмпирической терапии недоношенных новорожденных необходимо опираться на имеющиеся факторы риска и клинические признаки системной инфекции. К группе наиболее высокого риска инфекции Candida, когда рекомендуется эмпирическая антимикотическая терапия, относятся новорожденные с гестационным возрастом менее 25 нед., имеющие тромбоцитопению, о также получавшие цефалоспорины III поколения или карбопенемы в пределах 7 дней до микробиологического исследования крови. Поскольку такие пациенты рассматриваются как имеющие тяжелое течение заболевания, в качестве препаратов первой линии выступают фунгицидные полиены и эхинокандины (микафунгин).

Профилактическое назначение антифунгицидных препаратов (флуконазол 6 мг/кг 2 раза в неделю) показано детям с ЭНМТ, находящимся в ОРИТН и в отделениях, где частота ИК 10% и более. Если частота ИК не превышает 10%, оцениваются другие факторы риска. Флуконазол показал высокую профилактическую активность у недоношенных новорожденных. На фоне его применения частота встречаемости ИК снижается более чем на 80%, а летальность – на 90% с четкой корреляцией эффективности профилактики с меньшим гестационным возрастом и массой новорожденных. Таким образом, алгоритм выбора антимикотической тактики для лечения и профилактики кандидемии и ИК у новорожденных определяется исходя из следующих положений:

самый высокий риск ИК – у недоношенных новорожденных с ЭНМТ (менее 1000 г);

все новорожденные с подозрением на ИК или подтвержденной кандидемией должны рассматриваться как потенциально имеющие диссеминированную форму, возможно, с поражением ЦНС;

C. parapsilosis является вторым по частоте возбудителем ИК после C. albicans;

необходимы удаление/замена ЦВК с оценкой роли ЦВКбиопленок в развитии ИК;

70