Генерализованные инфекции неонатального периода. Учебное пособие

5. ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ СТРЕПТОКОККОМ ГРУППЫ В

Streptococcus agalactiae впервые был выделен в 1887 г. от коров, у которых он является причиной хронического мастита. Отсюда и название вида – agalactiae (оно отражает главный симптом заболевания – отсутствие молока у больных животных). До начала 1960-х гг. S. agalactiae рассматривался в медицине человека как безвредный сапрофит. В 1960–1970-х гг. была доказана важная роль S. аgalactiae

впатологии периода новорожденности, и до настоящего времени он остается лидирующей причиной инвазивных бактериальных инфекций, таких как сепсис, менингит и пневмония у новорожденных и младенцев первых месяцев жизни в США и других странах мира.

После внедрения в большинстве стран Западной Европы и Америки программ скринингового обследования беременных на ректовагинальное носительство S. agalactiae и проведения антибиотикопрофилактики в родах достоверно снизилась (менее 1 на 1000 родившихся живыми) заболеваемость новорожденных ранними формами инфекции, вызванной S. agalactiae (в США с 2–3 в 1990-х гг. до 0,25

в2010 г., в Испании с 1,3 в 1996–1997 гг. до 0,36 в 2010 г.). Не разработано эффективных мер профилактики поздней инфекции, вызванной S. agalactiae (в США в 2010 г. заболеваемость состаляет 0,24 на 1000 родившихся живыми).

Этиология и эпидемиология. S. agalactiae относится к семейству Streptococcacea, роду Streptococcus, серогруппе В (отсюда и название «стрептококк группы В» – СГВ). Бактерия грамположительная, имеет сферическую или овальную форму (диаметр – 0,5–2 мкм).

S. agalactiae вызывает гемолиз при росте на кровяном агаре, относится к -гемолитическим стрептококкам. S. agalactiae имеет капсулу, состоящую из гиалуроновой кислоты и типоспецифических полисахаридов, которые определяют принадлежность к серогруппе В. Описано десять серотипов S. agalactiae (Ia, Ib, II–IX), самой частой причиной ранней и поздней СГВ-инфекции у новорожденных является серотип III, при этом большинство инвазивных форм и почти все случаи менингита вызваны высоковирулентным штаммом ST-17 этого серотипа.

S. agalactiae является представителем нормальной микрофлоры человека, колонизирует слизистую носоглотки, прямой кишки и мочеполовых органов (влагалище, мочеиспускательный канал). Стрептококк группы В присутствует в микрофлоре влагалища и прямой кишки 10–40% беременных. Большинство беременных не имеют симптомов, ассоциированных с колонизацией, однако описаны инфекции мочевыводящих путей (у 2–4% беременных), хориоамнионит, эндометрит, сепсис и, редко, менингит, вызванные СГВ.

72

Инфицирование плода возможно восходящим путем или при прямом контакте при прохождении через колонизированные родовые пути. Внутриутробная инфекция плода – результат восходящего распространения СГВ из колонизированного влагалища женщины. Новорожденные инфицируются при прохождении через родовой канал (риск составляет приблизительно 50%), при этом большинство имеют колонизацию кожи и слизистых, но остаются бессимптомными. Риск развития ранней инфекции у доношенного новорожденного, чья мать колонизирована СГВ, составляет около 1–2%. У младенцев, рожденных от матерей с интенсивной колонизацией СГВ (более 105 КОЕ/мл) или имеющих другие факторы риска (табл. 5.1), риск ранней инфекции, вызванной СГВ, более высокий.

Таблица 5.1. Факторы риска ранней инфекции, вызванной СГВ

Материнские факторы риска

Вагинальная и (или) ректальная колонизация S. agalactiae*

Бактериурия (S. agalactiae 100 000 КОЕ/мл) в период беременности (OR 10,76; 95% CI 1,24 – 93,42)

Низкий уровень материнских IgG к капсульным полисахаридам колонизированного штамма S. agalactiae

Преждевременные роды (<37 нед. гестации)

Длительность безводного периода 18 ч

Температура в родах 38 С (OR 7,1; 95% CI 2,5–20,17)

Молодой возраст матери (<20 лет)

Афроамериканская раса**

Другие факторы риска

Инфекция в период родов (OR 8,92; 95% CI 2,87–27,68)

П р и м е ч а н и я.

* Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что беременные с колонизацией S. agalactiae имеют более высокую вероятность (>25 раз), чем женщины с отрицательной культурой, родить ребенка с ранней формой СГВ-инфекции.

** У детей, рожденных афроамериканками, распространенность СГВинфекции – 8,8 на 1000 родившихся живыми.

Классификация. В МКБ 10-го пересмотра содержится следующая классификация инфекции, вызванной СГВ:

Р23.3 Врожденная пневмония, вызванная стрептококком группы В Р36.0 Сепсис новорожденного, обусловленный стрептококком

группы B

Клиника. В зависимости от времени манифестации у младенцев выделяют три формы инфекции, вызванной S. agalactiae:

73

ранняя инфекция – в первую неделю жизни;поздняя инфекция – со 2-й недели до конца 3-го месяца жизни;сверхпоздняя инфекция – после 3 мес. жизни.

Сравнительная характеристика данных форм представлена в табл. 5.2.

Таблица 5.2. Сравнительная характеристика различных форм инфекции, вызванной

S. agalactiae

П р и м е ч а н и я.

* Включая брюшину, мочевыводящие пути, кожу и мягкие ткани, ЦНС. ** У доношенных детей – менее 5%.

При ранней инфекции практически всегда источником является ректовагинальная флора матери. Инфицирование происходит в период начала родовой деятельности, при разрыве плодных оболочек или прохождении через родовые пути. Ранняя инфекция часто ассоциируется с патологией беременности, но отсутствие указаний на отягощенный акушерский анамнез не исключает ее. Даже у доношенных новорожденных (без каких-либо указаний на лихорадку или хориоамнионит у матери) может в течение нескольких часов (в 50– 80% случаев – первые 24 ч) или суток жизни развиться тяжелая форма фульминантного сепсиса, пневмонии, менингита.

У новорожденных СГВ является самой частой причиной неонатального сепсиса, менингита и пневмонии. По данным баварской перинатальной статистики, более 40% неонатальных инфекций, развивающихся в первые 3 сут жизни, обусловлены СГВ.

74

Сравнительная характеристика ранней инфекции у доношенных и недоношенных новорожденных представлена в табл. 5.3.

Таблица 5.3. Клинические проявления ранней инфекции, вызванной S. agalactiae

П р и м е ч а н и е: «+++» – более часто; «++» – часто (25–50%); «+» – обычно наблюдается (10–25%); «–» – редко наблюдается.

Чем больше незрелость новорожденного, тем чаще инфекция S. agalactiae протекает как тяжелый сепсис, сопровождающийся септическим шоком (около 25%), СПОН, ДВС-синдром с геморрагической сыпью вплоть до развития некрозов кожи. У доношенных новорожденных чаще регистрируется пневмония, которая имеет характер сливной или деструктивной, осложняется тяжелой дыхательной недостаточностью и, как правило, является компонентом общего септического процесса, вызванного этой флорой. У 5–30% пациентов регистрируются патологические изменения в ликворе (нейтрофильный плеоцитоз, повышение концентрации белка). Течение менингита, вызванного S. agalactiae, – типичное для данного возраста. Симптомов раздражения мозговых оболочек на момент начала заболевания может не быть, но в течение 24 ч у 50% детей появляются судороги.

Летальность при ранней форме инфекции высокая (22,6% в Японии, 3–10% в США). Исследованиями было идентифицировано шесть показателей, которые являются предикторами фатального исхода у новорожденных с ранней инфекцией, вызванной СГВ (клиническая шкала позволяет правильно предсказывать исход в 93% случаев: 87% чувствительность, 95% специфичность):

вес при рождении менее 2500 г;абсолютная нейтропения (менее 1500 клеток на 1 мкл);гипотензия;апноэ;

исходный рН менее 7,25;плевральный выпот на исходной рентгенограмме.

75

При поздней инфекции большую роль играет горизонтальное (в том числе нозокомиальное) инфицирование. Примерно 40% детей с поздней инфекцией рождаются от СГВ-негативных матерей. Персонал, другие инфицированные новорожденные, лица, ухаживающие за новорожденным, могут, по-видимому, в этих случаях быть источником заражения. Болеют преимущественно доношенные, здоровые дети.

Поздняя инфекция, вызванная СГВ, манифестирует между 7-ми и 89-ми сутками жизни (средний возраст – 37 сут). Формы поздней инфекции представлены в табл. 5.2. Пораженные доношенные младенцы обычно имеют гладко протекающий ранний неонатальный период. Бактериемия без очага – самое частое проявление, менингит имеет место приблизительно у 30%. Клинические признаки с менингеальной окраской появляются со 2-й по 8-ю неделю жизни: короткий период лихорадки, сонливость, беспокойство, вялое сосание, рвота, тахипноэ, гиперестезии. При поступлении в клинику часто наблюдается синдром менингита с напряженным родничком, лихорадкой, летаргией вплоть до комы и приступами тонико-клонических судорог.

Некоторые младенцы с менингитом имеют молниеносную манифестацию и быстрое прогрессирование, когда в течение нескольких часов развиваются судороги, нарушение сознания, периферического кровообращения и септический шок.

Клинические и лабораторные проявления, которые ассоциируются с фатальным исходом и неврологическими последствиями у пациентов с менингитом, представлены в табл. 5.4. Летальность при менингите составляет 10–50%, основной причиной является отек головного мозга. У половины выживших младенцев регистрируются остаточные неврологические нарушения – гемипарезы, задержка психомоторного развития, дефекты речи, слуха, зрения.

При поздней манифестации могут наблюдаться также инфекции костей, суставов и мягких тканей.

Таблица 5.4. Предикторы неблагоприятного исхода у младенцев с менингитом,

вызванным СГВ

76

Остеомиелит обычно развивается постепенно, имеет неяркие клинические проявления в виде уменьшения подвижности пораженной конечности или болей при движении. Признаки воспаления присутствуют редко, менее выражены, чем при остеомиелитах другой этиологии. Остеомиелит, вызванный S. agalactiae, обычно поражает только одну кость, чаще проксимальную часть плечевой кости, реже – длинные кости нижних конечностей, плоские или мелкие кости.

Средний возраст диагностики артрита – 20 сут, как правило, поражается один сустав, чаще тазобедренный или коленный.

Лимфаденит и целлюлит, вызванные S. agalactiae, обычно односторонние, локализуются на лице, в поднижнечелюстной, надколенной области, в промежности. Заболевание манифестирует беспокойством ребенка, отказом от еды и лихорадкой. Пораженные младенцы обычно имеют бактериемию (более 90% случаев), а аспирация мягких тканей или лимфоузлов позволяет выделить S. agalactiae.

Могут формироваться абсцессы, требующие хирургического дренирования. Описаны инфекции мочевыводящих путей на фоне или без структурных аномалий, эндокардит, средний отит, некротический фасциит и др.

О сверхпозднем начале инфекции говорят при регистрации заболевания, вызванного S. agalactiae, у детей старше 3 мес. В некоторых исследованиях на долю этого варианта болезни приходится 20% случаев поздней инфекции. Регистрируется он обычно у недоношенных детей, которые долгое время находились в стационаре. Причиной сверхпозднего начала инфекции, по-видимому, служит незрелость иммунной системы. У доношенных детей сверхпозднее начало инфекции может быть проявлением первичного иммунодефицита или ВИЧ-инфекции. Частое проявление – бактериемия с очагом или без очага (см. табл. 5.2). Среди госпитализированных младенцев описана CГВ-инфекция, ассоциированная с сосудистыми катетерами или некротическим энтероколитом.

Диагностика. «Золотым стандартом» диагностики СГВ-инфекции является бактериологический метод, основанный на выделении культуры S. agalactiae из крови, ликвора или других первично стерильных жидкостей организма. Ограничения бактериологического метода (чувствительность – около 70%) в диагностике инвазивной формы СГВ-инфекции у новорожденных связаны с забором материала на фоне АБТ, с непостоянством бактериемии, низкой концентрацией возбудителя, небольшим объемом крови, взятой для исследования.

Для диагностики СГВ-инфекции применяются также экспрессметоды (ПЦР, латекс-агглютинация). Метод латекс-агглютинации имеет чувствительность около 70%, поскольку минимально определяемая данным методом концентрация бактерий в ликворе составляет 105–5 106 бактерий на 1 мл. Чувствительность, специфичность

77

и прогностическая ценность (положительная и отрицательная) ПЦР по отношению к культуральному методу в диагностике СГВинфекции составляет соответственно 71, 90, 61, 94%.

Выделение культуры S. agalactiae из мекония, кожи наружного слухового прохода, слизистых оболочек (например, в мазках из полости рта, конъюнктивы), пупочного канатика свидетельствует лишь об их колонизации и не может служить доказательством инфекции.

Лечение. S. agalactiae обладает высокой чувствительностью к-лактамным антибиотикам, включая пенициллин, ампициллин, цефалоспорины I–IV поколений, карбапенемы, а также к ванкомицину, рифампицину, хлорамфениколу.

Последние 20 лет выросла in vitro резистентность СГВ к клиндамицину и эритромицину. Распространенность резистентности инвазивных изолятов СГВ к эритромицину в США в 2006–2009 гг. составляла 25–32%, во Франции в 2006–2007 г. – 13,8%. Резистентность к эритромицину часто, но не всегда ассоциируется с резистентностью к клиндамицину.

Эмпирическая терапия предполагаемой CГВ-инфекции включает комбинацию ампициллина и аминогликозида. Эта комбинация антибиотиков действует синергически in vitro и in vivo в отношении S. agalactiae и других наиболее частых возбудителей сепсиса у новорожденных. После бактериологического подтверждения диагноза (выделения культуры S. agalactiae), клинического ответа и документального подтверждения стерильности крови и ликвора можно перейти на монотерапию бензилпенициллином. Дозы и длительность курса терапии суммированы в табл. 5.5. При сепсисе и пневмонии курс терапии должен составлять не менее 10 сут, при менингите – 14–21 сут.

Цефалоспорины I–IV поколений, меропенем, ванкомицин могут применяться для лечения инфекций, вызванных S. agalactiae, в обоснованных отдельных случаях.

Люмбальная пункция с исследованием ликвора показана на 14-е сутки АБТ при неосложненном менингите. Если признаки воспаления сохраняются (содержание нейтрофилов более 30% от общего числа лейкоцитов и концентрация белка выше 2 г/л, что указывает на возможный церебрит и паренхиматозную деструкцию), рекомендуется продолжить АБТ на неделю и повторить люмбальную пункцию на 21-е сутки терапии.

Пациентам с менингитом перед прекращением АБТ следует провести КТ или МРТ головного мозга с контрастированием. Результаты позволяют судить о разрешении церебрита (очаговая воспалительная инфильтрация мозговой ткани гнойного характера, предшествующая развитию абсцесса мозга) и вентрикулита. Иногда КТ выявляет абсцесс или субдуральную эмпиему, что отражается на длительности лечения и прогнозе. Младенцам, перенесшим СГВменингит, должна быть выполнена аудиометрия.

78

Таблица 5.5. Антибактериальная терапия инфекции, вызванной СГВ

П р и м е ч а н и я.

* Необходим мониторинг сывороточной концентрации и поддержание пиковой концентрации на уровне не менее 5–10 мкг/мл и остаточной – не более 2 мкг/мл.

** Люмбальная пункция должна быть выполнена для исключения менингита.

Рецидивы. Частота рецидивов после ранней инфекции, вызванной СГВ, составляет приблизительно 1%. Причины – сохранение очага инфекции, неадекватная доза и длительность АБТ, реинфекция другим штаммом или рецидив инфекции тем же штаммом у неиммунного пациента. Для лечения рецидива предлагается следующая стратегия:

1)определить чувствительность выделенного штамма S. agalactiae

кантибиотикам с указанием МПК;

2)определить сывороточные иммуноглобулины и ВИЧ-статус;

3)лечить дольше на неделю по сравнению с традиционным курсом;

4)назначить перорально рифампицин в дозе 20 мг/кг/сут на 4 сут после завершения парентерального курса терапии для эрадикации колонизации слизистых (достигается только у 50%, поскольку антибиотик оказывает в большей степени бактериостатический, чем бактерицидный эффект в отношении СГВ).

Профилактика. Профилактика инвазивных форм ранней инфекции, вызванной S. agalactiae, основана на пренатальном скрининге, а также на учете факторов риска и проведении антибиотикопрофилактики в

79

родах. Все беременные должны быть обследованы между 35-й и 37-й неделями беременности на вагинальную и ректальную колонизацию СГВ (мазок из аноректальной области и входа во влагалище) (AII).

Антибиотикопрофилактика в родах (табл. 5.6) должна быть проведена беременным, идентифицированным как носители СГВ, а также по следующим показаниям:

предыдущий младенец имел инвазивную инфекцию, вызванную СГВ;

СГВ выделен из мочи в любой концентрации в любом триместре настоящей беременности;

результаты вагинального и (или) ректального скрининга на СГВ на 35–37-й неделе настоящей беременности являются позитивными;

результаты скрининга на СГВ неизвестны на момент родов, но есть хотя бы один из следующих факторов риска:

–гестационный возраст на момент родов – менее 37 нед.;

–длительность безводного периода – более 18 ч;

–температура тела в родах – более 38 C;

–экспресс-тест (ПЦР) в родах позитивный на ДНК S. agalactiae.

Таблица 5.6. Схемы антибиотикопрофилактики в родах для предупреждения инфекции,

вызванной СГВ

80