Генерализованные инфекции неонатального периода. Учебное пособие

заболевания. Этиологический спектр определяется временем инфицирования плода и ребенка, а также локализацией входных ворот.

Ряд возбудителей относительно специфичен для неонатального периода (Group Streptococcus, Escherichia coli, Listeria, Нerpes simplex). Другими, менее частыми возбудителями сепсиса являются Еnterococcus, Staphylococcus aureus (включая MRSA – устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus), нетипируемые Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. Достижения в области неонатологии и выживания младенцев с ОНМТ при рождении влияют на эпидемиологию неонатального сепсиса, связанного с больницей. Использование ЦВК и других инородных тел дополнительно предрасполагает этих уже иммунно-скомпрометированных новорожденных к патогенам, таким как коагулазонегативные стафилококки, S. aureus (включая MRSA), другие грамотрицательные бациллы и Candida spp. Неукоснительное применение ряда методов инфекционного контроля может значительно снизить частоту коагулазонегативных инфекций стафилококков в кровотоке при интенсивной терапии новорожденных. Вирусные патогены включают вирус Нerpes simplex, Аdenovirus, Еnteroviruses, РС-вирус и вирус гриппа.

Этиологическая структура сепсиса постоянно претерпевает изменения.

Для раннего сепсиса (врожденного) с ранним началом характерно развитие болезни в первые 3–4 (5–7) сут жизни. Развитие сепсиса в первые часы или сутки жизни типично для недоношенных детей, а также доношенных, имеющих сопутствующую патологию, обусловливающую иммуносупрессию их организма. Источником микроорганизма чаще являются родовые пути матери, осложненное течение беременности и родов. В этиологии раннего сепсиса в большинстве случаев обнаруживаются Streptococcus B, E, D, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, которые составляют нормальную флору биоценоза влагалища.

Клиника. Клинически ранний сепсис чаще имеет молниеносное течение с развитием тяжелой полиорганной недостаточности, характерны развитие пневмонии, позитивная культура крови, ЦСЖ, экссудатов и биоптатов. Летальность при раннем (врожденном) сепсисе достигает 15–50%.

Сепсис с поздним началом (поздний сепсис) развивается после 4 сут жизни, источником микроорганизмов могут служить родовые пути матери, но наиболее часто новорожденный ребенок инфицируется внутрибольнично (медицинский персонал, окружающая среда) или внебольнично. Этиологическим фактором чаще выступают: грамотрицательная флора – энтеробактерии и неферментирующие грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, синегнойная палочка, ацинетобактер, клебсиелла, включая гипервирулентные

41

штаммы, и др.); грамположительная флора – золотистый и эпидермальный стафилококк, энтерококк. В 50% случаев встречается микст-флора грамотрицательной и грамположительной флоры. В 5–10% развитие неонатального и катетеризационного сепсиса обусловлено анаэробной флорой. В 10–15% на вскрытии у детей диагностируют генерализованную кандидозную инфекцию. Только

в3–8% культура является положительной.

Вклинике превалирует медленное прогрессирующее течение с фокальными очагами в организме пациента. Наиболее часто характерно развитие менингита.

Впоследнее время в структуре неонатального сепсиса начали выделять сверхпоздний (late-late) сепсис (подробнее о клинических проявлениях сепсиса см. § 3.1).

Летальность при позднем сепсисе среди новорожденных детей родильных домов достигает 1–3%, новорожденных, находящихся на лечении в ОАиР с ПИТН, – 20–25%.

Необходимо отметить тот факт, что каждое родовспомогательное учреждение, каждый перинатальный центр характеризуется своими особенностями микрофлоры.

Источники инфицирования. Основным источником инфицирования является мать (вертикальный путь инфицирования), которая чаще всего инфицирует плод анте- и интранатально. Кроме того, источником инфекции могут стать медицинский персонал родильных домов и других лечебных учреждений (горизонтальный путь инфицирования), окружающая среда.

Пути инфицирования. Основными путями инфицирования плода являются восходящий, контактный (интранатальный), трансплацентарный (гематогенный), нисходящий (брюшная полость, маточные трубы).

Впостнатальном периоде инфицирование ребенка происходит гематогенным, лимфогенным, контактным, нисходящим и восходящим путями.

Предрасполагающие факторы. По времени воздействия выделяют антенатальные, интранатальные и постнатальные предрасполагающие факторы.

Факторы, способствующие развитию сепсиса, можно подразде-

лить на две группы:

оказывающие депрессивное воздействие на иммунную систему плода и новорожденного;

способствующие инфицированию плода и новорожденного. Перинатальные факторы, оказывающие депрессивное воздей-

ствие на формирование иммунитета плода и новорожденного с 22-й недели гестации до первых 6 дней жизни:

42

со стороны матери: гестозы, генитальная и экстрагенитальная патология, угроза прерывания беременности, дефекты питания беременной, эндокринная патология;

со стороны ребенка: недоношенность, незрелость, холодовой стресс, ЗВУР и недостаточное питание плода, родовая травма, СДР, ОРВИ, внутриутробная гипоксия плода и асфиксия в родах, нарушение процессов адаптации в раннем неонатальном периоде.

Перинатальные факторы, способствующие инфицированию плода и новорожденного:

урогенитальная инфекция во время беременности и в родах;раннее отхождение околоплодных вод, длительный безводный

период (более 6 ч); продолжительность родов более 24 ч, затяжные роды; лихорадка в родах;

хронические очаги инфекции и их обострения в период беременности, инфекционно-воспалительные процессы у матери в послеродовом периоде.

Предрасполагающими факторами могут также стать:

лечебно-диагностические манипуляции: интубация, лаваж (инстилляция) ТБД, ИВЛ, катетеризация центральных вен, мочевого пузыря и пр.;

наличие различных очагов инфекции у новорожденных: омфалит, пневмонии, гнойно-воспалительные заболевания кожи, особенно в первые 7 дней жизни, дисбактериоз;

ятрогенные факторы, усугубляющие иммунологические нарушения: гормональная терапия, нерациональная антибактериальная терапия беременных и новорожденных, неадекватное калорийное обеспечение, неэффективность лечебных мероприятий по коррекции гипоксии, метаболических нарушений.

Патогенез. Развитие любого инфекционного процесса, в том числе и сепсиса, определяется тремя факторами:

состоянием иммунологической реактивности макроорганизма, т.е. его неспецифической (естественные барьеры – кожа и слизистые, лимфатические узлы, нейтрофилы, комплемент, интерферон, пропердин, лизоцим) и специфической реактивностью;

массивностью инвазии и вирулентности возбудителя;особенностями внешней среды.

Однако решающее значение в возникновении заболевания принадлежит реактивности макроорганизма, особенно его неспецифическим факторам защиты.

На сегодняшний день современная схема патогенеза выглядит следующим образом.

Для возникновения септической инфекции необходимо внедрение в организм возбудителя через входные ворота (плацента, пупочная область, кожа, слизистые, легкие, кишечник и т.д.).

43

В месте внедрения инфекции возникает местный воспалительный очаг, который характеризуется не столько воспалением, сколько деструктивно-некротическими процессами в тканях в силу анатомофизиологических особенностей, обусловленных концевым типом расположения сосудов и недостаточно развитым сосудистым компонентом воспалительной реакции, что способствует замедлению кровотока и оседанию микроорганизмов с развитием воспаления альтернативно-дегенеративного характера.

Незрелость сосудистого компонента воспалительной реакции, повышенная проницаемость барьерных систем, несовершенство регуляции ЦНС в случае массивной инвазии возбудителя приводят к быстро развивающейся бактериемии – титр 103–105 в 1 мл крови (при этом сохраняется способность макроорганизма противостоять микробной нагрузке). Выделение бактериями экзотоксинов (лейкоцедин, пептидогликаны – тейхоновая и тейхуроновая кислоты) и эндотоксинов (липополисахариды), а также воздействие модулинов (обломки клеточных структур возбудителя) вызывают сенсибилизацию и иммунологическую перестройку организма новорожденного. Происходит активация нейтрофилов, макрофагов/моноцитов, систем комплемента, гемостаза, кининовой системы, клеток эндотелия сосудистого русла с образованием провоспалительных факторов: цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-15, а также TNF; медиаторов воспаления (табл. 3.4) – белков каскада комплемента С3, С5; тромбоксана и простациклина; брадикинина, серотонина, гистамина, эндорфинов; лейкотриенов, IFN- , простагландинов, кислородных радикалов, оксида азота. В свою очередь, это способствует одновременному высвобождению противовоспалительных факторов: цитокинов – IL-4, IL-10, IL-13, TGF; простагландина Е2 в равной степени.

Непрерывное поступление в организм больного ребенка антигенных структур микроорганизма ведет к превалированию активации провоспалительных факторов над активацией противовоспалительных факторов, что запускает патологический процесс, проявляющийся ССВО.

Переизбыток провоспалительных цитокинов («цитокиновый шторм») становится причиной кардиоваскулярной недостаточности – септического шока, коллапса, существенного изменения функций, структур других органов и систем, лактат-ацидоза, стимулирования апоптоза с развитием кардиоваскулярной, полиорганной недостаточности и ДВС-синдрома. Вследствие системной воспалительной реакции организма происходит гиперактивация гипоталамо-гипофи- зарно-надпочечниковой системы, что ведет к чрезмерному выбросу кортизола, тем самым снижая функцию щитовидной железы, обусловливая затруднение адаптационных механизмов макроорганизма

44

и замедление окислительного метаболизма в клетках. Отмечается неадекватная реакция надпочечников на выброс АКТГ как проявление скрытой надпочечниковой недостаточности. На фоне ССВО, гиперкортизолемии снижается уровень СТГ, который регулирует воспалительные процессы, что способствует чрезмерному развитию некротических процессов.

Таблица 3.4. Медиаторы воспаления

В ответ на длительную циркуляцию в крови пациента большого количества провоспалительных факторов (цитокинов) увеличивается концентрация противовоспалительных факторов IL-4, IL-10, IL-13, TGF с активацией продуктов катаболизма белков, липидов, углеводов.

45

Их избыток определяет возникновение феномена эндотоксиновой толерантности моноцитов и макрофагов, инактивации рецепторов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и TNF, вследствие чего они теряют способность реагировать на бактериальные стимулы, что ведет к развитию иммунного паралича организма (CARS-синдром).

Иммунологические сдвиги вызывают спонтанную необратимую генерализацию инфекции с развитием сепсиса, которая зачастую может сопровождаться формированием вторичных пиемических очагов.

На сегодняшний день существует концепция, согласно которой вследствие высокого поступления в кровоток эндотоксина или липополисахаридного комплекса эндотоксинов грамотрицательных бактерий, экзотоксинов (лейкоцидин, пептидогликаны – тейхоновая

итейхуроновая кислоты) грамположительных бактерий усиливается интенсивность системного воспалительного ответа с развитием стойкой артериальной гипотонии на фоне адекватно проводимой инотропной терапии. Дальнейшее поступление в кровоток бактерий

иих антигенов приводит к дезорганизации системного воспалительного ответа, что становится причиной выраженного истощения защитных механизмов, иммуносупрессии, которая способствует формированию вторичных, метастатических гнойных очагов, поддерживающих системную воспалительную реакцию, бактериемию, токсемию и антигенемию.

Тяжесть состояния пациента с сепсисом в основном обусловлена степенью эндогенной интоксикации с развитием полиорганной дисфункции.

Классификация. МКБ-10 содержит следующую классификацию сепсиса новорожденных:

Р36 Бактериальный сепсис новорожденного ранний – первые 72 ч жизни поздний – после первых 72 ч жизни

Включено: врожденная септицемия

К сожалению, на сегодняшний день в педиатрии и неонатологии во всем мире не существует единой общепризнанной классификации сепсиса. Как основа предлагается классификация, принятая на Согласительной конференции общества пульмонологов и реаниматологов США 1992 г. («Сепсис-1»), а затем и в России на конференции «Сепсис в современной медицине» 2001 г. В данной классификации предложены следующие определения и понятия сепсиса:

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) Сепсис новорожденных Тяжелый сепсис (сепсис-синдром)

Септический шок (летальность до 80%) Полиорганная недостаточность

46

Однако на постсоветском пространстве для характеристики сепсиса новорожденных используют также классификацию сепсиса (табл. 3.5), предложенную группой авторов еще в период существования СССР (В.А. Таболин, В.В. Гаврюшов, К.А. Сотникова).

Таблица 3.5. Рабочая классификация сепсиса

В соответствии с Международным консенсусом по сепсису и септическому шоку 2016 г. («Сепсис-3») принято выделять следующие формы сепсиса:

47

сепсис как жизнеугрожаемую органную дисфункцию (ОД), связанную с нарушением регуляции ответа макроорганизма на инфекцию;

септический шок.

3.1. Клинические проявления сепсиса

Внутриутробный сепсис (ранний). Внутриутробный сепсис развивается вследствие анте- и интранатального инфицирования, и в этом случае первичный очаг находится вне организма ребенка, т.е. в плаценте (плацентит, хорионамнионит, эндометрит) или в организме матери (кольпит, аднексит и экстрагенитальная инфекция – хронический пиелонефрит, тонзиллит либо другая инфекционная патология). Проникновение возбудителя к плоду происходит восходящим (инфицированные околоплодные воды), гематогенным (трансплацентарным), нисходящим (из маточных труб, брюшной полости) или контактным (интранатально) путем.

Уноворожденных внутриутробный сепсис манифестирует чаще

впервые 3 сут жизни, протекает, как правило, без пиемических очагов, наблюдается в основном у недоношенных и ослабленных доношенных новорожденных, со ЗВУР, недостаточным питанием плода, у незрелых младенцев, детей, родившихся в асфиксии.

Характеризуется сепсис молниеносным (летальность до 80%) или острым течением, клинически сопровождается очень тяжелым состоянием, выраженной интоксикацией с симптомами септического шока, прогрессирующим угнетением ЦНС, дыхательными расстройствами (РДС, апноэ, цианоз), нестабильностью температуры тела, диспепсическими расстройствами, прогрессирующей желтухой, гепатоспленомегалией, геморрагическим и отечным синдромами.

Постнатальный сепсис (поздний). Постнатальный сепсис характеризуется большим разнообразием клинических проявлений.

Наиболее типичными клиническими признаками предвестников и начала заболевания постнатальным сепсисом у новорожденных являются снижение двигательной, рефлекторной и сосательной активности, наличие судорог, нарушение терморегуляции, раннее появление и нарастание желтухи, бледно-цианотичный или земли- сто-серый цвет кожи с выраженным сосудистым рисунком в виде «мраморности», гепатоспленомегалия, увеличение периферических лимфоузлов, метеоризм, срыгивания, рвота, позднее отпадение пуповины (у доношенных – после 5-го дня, у недоношенных – после 8-го дня жизни), превышение допустимой потери массы тела с последующим отсутствием ее прибавки, омфалит, флебит, нарушения углеводного обмена.

48

Для разгара заболевания характерны следующие клинические патологические синдромы, что и предопределяет развитие СПОН:

энцефалопатический: вялость, гипотония, гипорефлексия, судороги, нарушение терморегуляции, сосания;

респираторный: одышка, апноэ при отсутствии выраженных изменений в легких на рентгенограмме;

кардиоваскулярный: аритмия, глухость сердечных тонов, расширение границ относительной сердечной тупости, появление систолического шума, увеличение печени, отечность, симптом «белого пятна», мраморность кожи (дисфункция миокарда играет большую роль в клинической картине сепсиса у детей; учитывая, что у новорожденных жидкости больше во внеклеточном пространстве, увеличивается риск развития гиповолемического шока);

диспепсический: срыгивания, рвота, метеоризм, расстройства стула;

геморрагический (ДВС-синдром) и анемический;желтушный с волнообразным и затяжным течением;

дистрофический: плоская весовая кривая, вторичное падение массы тела, сухость, шелушение кожи, снижение тургора.

У недоношенных детей отмечаются преимущественно энцефалопатические и респираторные расстройства.

Необходимо помнить, что сепсис может носить стертый характер, когда температура тела нормальная, клиническая картина скудная, преобладают явления интоксикации.

Выделяют течение без пиемических очагов и с пиемическими очагами. Постнатальный сепсис без пиемических очагов наиболее характерен для недоношенных детей, так как вследствие низкой иммунологической реактивности их организм не способен локализовать очаг инфекции. При этой форме начало заболевания постепенное, скрытый период продолжается от 4–5 дней до 3 нед. и характеризуется наличием первичного гнойного очага, симптомами интоксикации без выраженных лабораторных сдвигов. В период разгара болезни усиливается токсикоз, выявляются полиорганные поражения, изменяются лабораторные показатели. При наличии пиемических очагов становится выраженным токсикоз, гиперлейкоцитоз. Что касается доношенных новорожденных, то клиническая картина сепсиса характеризуется не только присутствием первичного гнойного очага, но и появлением вторичного гнойного очага (очаги отсева). Наиболее часто поражаются кости, мозговые оболочки, легкие, желудочно-кишечный тракт.

В табл. 3.6 представлены признаки неонатальной инфекции. Прогноз. Прогноз заболевания без антибактериальной и патоге-

нетической терапии неблагоприятный.

49

Таблица 3.6. Признаки неонатальной инфекции

Исходы. У выздоровевших детей могут отмечаться частые ОРВИ, бронхолегочные заболевания, анемия, изменения со стороны ЦНС, задержка физического развития, гипотрофия, портальная гипертензия.

3.2. Клинико-лабораторная характеристика септических состояний

Клинико-лабораторная характеристика септических состояний приводится с учетом Международного консенсуса по сепсису и септическому шоку 1992 г. («Сепсис-1»).

Синдром системного воспалительного ответа. ССВО-синдром является одним из общих синдромов при сепсисе и характеризуется:

расстройством терморегуляции: лабильность температуры тела, гипертермия более 38 (38,5) С или гипотермия менее 36 (35) С;

тахипноэ более 60 дыханий в 1 мин (более 2 SD от среднего возрастного показателя) или брадипноэ менее 30 дыханий в 1 мин (менее 2 SD от среднего возрастного показателя), длительными приступами апноэ более 5 с;

тахикардией более 160 (180) в 1 мин (более 2 SD от среднего возрастного показателя) или брадикардией менее 110 (100) в 1 мин (менее 2 SD от среднего возрастного показателя), синдромом «белого пятна» более 3 с;

синдромом угнетения ЦНС и (или) судорожным;

50