Генерализованные инфекции неонатального периода. Учебное пособие

олигурией на фоне адекватной инфузионной терапии, диурезом менее 0,5 мл/кг/ч в первые сутки жизни, менее 1 мл/кг/ч в последующие 2 сут жизни и менее 2 мл/кг/ч в последующие дни жизни;наличием гнойно-воспалительного очага и (или) бактериемией;изменениями в гемограмме: активация миелопоэза со сдвигом

лейкоцитарной формулы влево, лейкоцитоз/лейкопения, нейтрофилез/нейтропения, эозинофилия/эозинопения, токсическая зернистость нейтрофилов; тромбоцитопения или тромбоцитоз, увеличение ИС (более 0,2) и ЛИИ (более 2), увеличение СОЭ (более 10 мм/ч).

Для подтверждения наличия ССВО необходимо ориентироваться на пять групп признаков:

1-я группа – нарушение терморегуляции;2-я группа – изменения в гемограмме;3-я группа – признаки ДВС-синдрома;

4-я группа – метаболические нарушения;5-я группа – наличие белков острой фазы.

При этом решающим является наличие не менее чем одного «+» теста в трех или четырех разных группах, а также при наличии «+» двух тестов из 2-й группы и не менее одного «+» теста из других групп.

В табл. 3.7 приведены диагностические критерии ССВО по данным IPSCC (International Pediatric sepsis consensus conferenc – Международная детская консенсусная конференция по сепсису).

Таблица 3.7. Критерии диагностики синдрома системного воспалительного ответа

у новорожденных (PCCM. 2005. Vol. 6. № 1. Р. 2–8)

Показатели сАД как критерии диагностики артериальной гипотензии у новорожденных разного срока гестации

51

Сепсис новорожденных. Сепсис новорожденных характеризуется:наличием факторов риска;клиническими (физикальными) проявлениями;ССВО.

Тяжелый сепсис (сепсис-синдром). Тяжелый сепсис принципиально отличается от диагноза «сепсис новорожденных» степенью выраженности поражения органов и систем, нарушением их функции и характеризуется наличием:

ССВО;клинических проявлений сепсиса новорожденных;

одного из следующих объективных критериев:

–нарушение сознания;

–повышение уровня лактата плазмы: артериальная кровь – более 1,6 ммоль/л, венозная – более 2,2 ммоль/л, рН – менее 7,25;

–олигурия: диурез – менее 1 мл/кг/ч в течение 2 ч. Септический шок. Септический шок, летальность при котором

достигает 80%, характеризуется наличием: ССВО;

клинических проявлений сепсиса новорожденных; любого из критериев тяжелого сепсиса;

гипотензией: АД – менее 50–55 мм рт. ст.; сАД – менее 30 (35) мм рт. ст. у недоношенных новорожденных, менее 40– 45 мм рт. ст. – у доношенных новорожденных;

снижением ЦВД: менее 4 см вод. ст.;положительным симптомом «белого пятна» на фоне инфузи-

онной и кардиотонической терапии (дофамин, добутамин). Септический шок – разновидность сепсиса, при котором наблю-

даемые циркуляторные, клеточные и метаболические изменения достаточно выражены для существенного повышения риска смерти. Его можно рассматривать как терминальное состояние с ведущим нарушением кровообращения, проявляющееся глобальной тканевой гипоперфузией, несоответствием доставки кислорода потребностям организма, необратимыми тканевыми гипоксическими повреждениями и неизбежным летальным исходом в отсутствие адекватной терапии.

Состояние септического шока можно констатировать, если оно соответствует критериям сепсиса и у пациента выявлена персистирующая артериальная гипотензия, требующая применения вазопрессоров для поддержания сАД, несмотря на проводимую адекватную волемическую поддержку.

Септический шок встречается в 10–15% случаев, причем с одинаковой частотой при наличии или отсутствии пиемических очагов. Шок сопровождается тяжелейшей гормональной дисфункцией, выраженными нарушениями практически всех механизмов регуляции

52

гомеостаза, включая и системный медиаторный ответ организма. При благоприятном течении процесса длительность заболевания в среднем составляет 8–10 нед.

Для септического шока характерны три основных критерия: гипотензия, потребность в вазопрессорах, повышение лактата, несмотря на адекватную волемическую поддержку (инфузионная терапия).

К изученным триггерам септического шока относятся эндотоксемия (стафилококковые токсины), экзотоксин А синегнойной палочки, М-протеин стрептококка группы А и др.

В основе патогенеза данного состояния лежит расстройство общей и местной циркуляции, перераспределение жидкости, снижение сосудистого тонуса и кровотока, возникающее под влиянием бактериальных эндо- и экзотоксинов, воспалительных факторов и продуктов распада тканей, что ведет к значительным нарушениям функции всех органов и систем.

Клиническая картина шока включает в себя несколько ведущих синдромов:

нарушения со стороны ЦНС: возбуждение, сменяющееся угнетением вплоть до потери сознания, снижение рефлексов и мышечного тонуса, наличие судорожной готовности или судорог;

синдром нарушения периферического кровообращения: мраморность и цианоз кожных покровов, положительный симптом «белого пятна», холодные конечности;

синдром нарушения центральной гемодинамики: снижение ЦВД и АД, тахикардия, сменяющаяся брадикардией;

почечный синдром: нарушение почечной фильтрации и, как следствие, олигурия и анурия;

синдром дыхательной недостаточности с нарушением кровообращения в малом круге, что ведет к открытию артериально-веноз- ных шунтов с развитием цианоза и гипоксии;

нарастание анемии, гиперлейкоцитоза или лейкопении в периферической крови; показатели КОС свидетельствуют о лактатацидозе;

разновидность сепсиса, при котором наблюдаемые циркуляторные, клеточные и метаболические изменения достаточно выражены для существенного повышения риска смерти.

Для септического шока характерны четыре стадии проявления:1-я стадия: уменьшение ОЦК, но нет серьезных гемодинами-

ческих нарушений;2-я стадия: начальная декомпесация, происходит перераспреде-

ление ОЦК, централизация кровообращения;3-я стадия: поздняя декомпенсация, наблюдаются резкое сни-

жение АД, ухудшение периферического кровообращения, нарастание недостаточности кровообращения;

53

4-я стадия: агональная, при которой развивается сердечная недостаточность и угнетение функций головного мозга.

Различают «теплый» и «холодный» шок.

Для «теплого» шока характерны гиперемия кожи, горячие дистальные отделы конечностей, озноб, лихорадка, тахикардия. Артериальное давление в пределах нормы или слегка снижено, пульсовое давление не изменено (используется для оценки сердечного выброса). Имеются олигурия, расстройства сознания (апатия, сомноленция) либо психомоторное возбуждение.

«Холодный» шок проявляется бледностью кожи, выраженными нарушениями микроциркуляции (дистальные отделы конечностей холодные, снижена периферическая пульсация), тахикардией, гипотензией, олигоанурией менее 1 мл/кг/ч, сопором, комой. «Холодный» шок – более частое явление при сепсисе у детей, особенно у недоношенных новорожденных. Он обусловлен катехоламиновой рефрактерностью с низким сердечным выбросом и высоким ОПСС.

Стратегия терапии шока включает:

устранение причин, приведших к развитию шока;диагностику предвестников шока с оценкой витальных функ-

ций организма и сАД с проведением лечения на этапе «теплого» шока;обеспечение оксигенации и метаболических констант;волемическую нагрузку;инотропную поддержку.

Синдром полиорганной недостаточности. СПОН – прогрессивное снижение органных функций у остро заболевшего пациента, при котором самостоятельное поддержание гомеостатических констант невозможно и требуется применение энергетически и структурно сберегающих и корригирующих методик.

Различают несколько стадий СПОН – латентную, явную, декомпенсированную и терминальную.

Латентная стадия не сопровождается клиническими симптомами и может быть выявлена только лабораторными и инструментальными тестами.

Для явного развития СПОН характерны:ССВО;

поражение не менее двух органов с последующим вовлечением

впатологический процесс максимального числа пораженных органов.

3.3.Диагностические критерии бактериального сепсиса

Диагностика сепсиса включает установление или предположение заболевания, выявление этиологического фактора, оценку степени нарушений функций органов и систем, организма в целом.

54

Установление диагноза «сепсис» представляет наибольшую трудность, поскольку клинические и лабораторные критерии сепсиса на сегодняшний день не имеют высокой доказательной базы, а использование высокотехнологических лабораторных исследований зачастую невозможно. Кроме того, детский возраст отличается рядом особенностей. Для детей раннего возраста характерно развитие выраженных признаков ССВО при тяжелом течении многих инфекций (пневмония, менингит, энтероколит) и неинфекционных заболеваний, при наследственных и приобретенных нарушениях обмена веществ (наследственные аминоацидурии, острый гипервитаминоз D и др.). В клинической картине сепсиса у новорожденных детей можно выделить такие признаки, как наличие первичного гнойного очага, появление вторичных гнойных очагов, несоответствие выраженности токсикоза величине гнойного очага, отсутствие положительной динамики в состоянии ребенка на фоне своевременной и адекватной терапии в разгар заболевания, проявления токсикоза и полиорганной недостаточности (поражение 2 и более органов) с наличием 3–4 синдромов, характерных для периода разгара заболевания.

Диагноз сепсиса с инфекционным процессом может быть выставлен при наличии отягощенного инфекционного анамнеза, сохраняющихся в течение суток на фоне интенсивной терапии 2 и более симптомов ССВО, наличия признаков гипоперфузии и гиперкатаболизма и

требует немедленного назначения соответствующей терапии. Диагностика сепсиса после появления синдромов полиорганной дисфункции считается запоздалой.

Исчезновение признаков ССВО параллельно с санацией очагов инфекции и тем более отсутствие ССВО на фоне инфекции говорят против диагноза «сепсис».

Важной составляющей в диагностике сепсиса является определение этиологического фактора. С этой целью проводится микробиологическое и морфологическое исследование плаценты, биологических сред пациента (гемокультура, спинномозговая жидкость, экссудаты и биоптаты), отделяемого из первичного и вторичного метастатического очагов. При этом имеет большое значение идентификация флоры и определение ее чувствительности к антибиотикам.

Гемокультуру (бактериологическое исследование крови) считают «золотым стандартом» в диагностике сепсиса. Забор материала в обязательном порядке осуществляется из 3 периферических сосудов в объеме не менее 3 мл (у новорожденных – 1 мл). Однако результат известен, как правило, на 3–7-й день. Забор крови на гемокультуру проводят до назначения антибактериальной терапии, но это обследование не должно существенно задерживать ее применение: стартовую антибактериальную терапию следует начинать в течение 1 ч

55

с момента клинической постановки диагноза сепсиса или септического шока. Посевы крови производят на аэробную и анаэробную инфекции по возможности из всех венозных катетеров, из одного места чрескожной венопункции. По показаниям для исследования могут быть использованы и другие биологические жидкости (ликвор, моча, плевральный или перитонеальный экссудат, раневое содержимое и т.д.). Для исключения грибковой инфекции показано проведение 1,3- -D-глюкан-теста, маннан- и антиманнан-анализ и посевы.

Положительные результаты гемокультуры (бактериемия) не являются диагностическим признаком сепсиса, так как могут наблюдаться транзиторно при любом инфекционном процессе бактериальной природы. Но выявление бактериемии имеет большое значение в определении этиологии процесса и схемы антибактериальной терапии.

Результаты микробиологического исследования локусов тела, соприкасающихся с окружающей средой (слизистые оболочки конъюнктивы, носа, полости рта, кожа, моча, фекалии), если они не являются первичным гнойно-воспалительным очагом, не могут быть использованы для этиологического диагноза «сепсис», но могут отражать характер сопутствующего дисбиоза.

При проявлении СПОН необходимо проведение оценки функциональной активности гомеостаза, что во многом предопределяет исход сепсиса и диктует проведение необходимой корригирующей терапии.

Проведение анализа значений различных биомаркеров, в который включено большое разнообразие лабораторных данных, позволяет в комплексе установить диагноз сепсиса.

В табл. 3.8 представлены гематологические показатели в абсолютных цифрах, характерные для проявления сепсиса.

Таблица 3.8. Гематологические сдвиги, характерные для сепсиса

56

О наличии эндотоксикоза свидетельствуют появление токсической зернистости нейтрофилов, СОЭ более 10 мм/ч для детей 0–7 дней жизни и более 15 мм/ч для детей более 7 дней жизни.

Также при сепсисе вычисляются следующие гематологические показатели:

ИС – 0,1–0,2 (более 0,2 – патология): миелоциты + новые + палочкоядерные нейтрофилы; сегментоядерные нейтрофилы;

ЛИИ – менее 2 (более 2 – патология): плазматические + миелоциты + юные + палочкоядерные + сегментоядерные; лимфоциты + моноциты + эозинофилы + базофилы.

ВОАМ отмечаются протеинурия, микрогематурия, лейкоциту-

рия.

Важную роль в диагностике сепсиса играет определение белков острой фазы воспаления, уровень которых повышается при ССВО, бактериальных инфекциях и сепсисе. Чаще всего исследуются главные реактанты острой фазы, концентрация которых повышается в десятки и сотни раз в течение первых 6–12 ч (СРБ, прокальцитонин, пресепсин). Реже определяют умеренные реактанты, концентрация которых повышается в 2–5 раз в течение 24 ч (гаптоглобин), и слабые реактанты, концентрация которых повышается менее чем в 2 раза в течение 48 ч (церулоплазмин).

Впользу генерализованной бактериальной инфекции свидетель-

ствуют следующие изменения в показателях БАК.

Гипопротеинемия менее 50–45 г/л.

Увеличение -2-макроглобулина (норма – 4,5 мг/л).Диспротеинемия.

Увеличение гаптоглобина (норма – 0,9–1,4 (2) г/л).

Высокий уровень гаптоглобина в крови, сохраняющийся дольше 2 нед., указывает на тяжелое течение заболевания и неблагоприят-

ный прогноз.

Увеличение СРБ более 5 мг/л.

СРБ является более чувствительным показателем течения инфекции, чем СОЭ. Уровень СРБ в плазме крови увеличивается очень быстро в первые 6–8 ч от начала инфекционного процесса, возрастая

втечение 24–48 ч, превышая нормативные показатели в 10–100 раз. При своевременном и правильном лечении СРБ нормализуется на 6–14-е сутки. Учитывая, что СРБ синтезируется печенью под воздействием IL-6, при определении данного показателя необходимо

исследование печеночных ферментов АлАТ, АсАТ (норма – 40 ЕД/л).Гипербилирубинемия.

Повышение мочевины более 7 ммоль/л.

Повышение креатинина более 0,1 ммоль/л.

Гипергликемия более 7 (7,5) ммоль/л, гипогликемия менее 2,2 ммоль/л.

57

Гиперкалиемия более 6,5 (7) ммоль/л.

Увеличение «средних молекул» (среднецепочечные жирные кислоты, среднемолекулярные пептиды и др.) более 0,8 опт. ед.

Увеличение ЩФ (норма – 0,5–1,3 ммоль/л).

Увеличение тимоловой пробы (норма – 0–6 ед.).Увеличение АлАТ, АсАТ (норма – 40 МЕ/л).

Уровень ДФА: 230–235 ед. (норма – 180–200 ед.) – показатель разгара заболевания, 240 ед. – неблагоприятного течения заболевания.

Снижение преальбумина – острофазового белка (норма – 1,5– 4 мг/л).

Увеличение церулоплазмина (норма – 0,25–0,45–0,58 г/л). При инфекционных процессах его уровень повышается до 2 раз

в течение 48 ч. Кроме того, высокий уровень церулоплазмина характерен при некрозах тканей, билиарном циррозе, гепатитах, ревматоидном артрите, беременности, злокачественных новообразованиях.

Увеличение серомукоида (норма – 0,13–0,2 ед.).

Иммунологический мониторинг: снижение СН50, лизоцима, Т- и В-лимфоцитов, IgG, индекса супрессии (менее 2) и увеличение IgA и IgM, ЦИК.

Снижение НСТ-теста (норма – 5–8%), что свидетельствует о низкой фагоцитарной активности.

Увеличение уровня провоспалительных цитокинов – IL-1, IL- 2, IL-6, IL-8, TNF- , IFN- .

Это может быть признаком тяжести воспалительного процесса, его перехода на системный уровень и определять прогноз заболевания. Избыточное содержание этих цитокинов вызывает повреждение эндотелия сосудов, способствует развитию ДВС-синдрома, гиперкатаболизма, гипертермии, нарушению обмена арахидоновой кислоты. Однако широкое определение уровня провоспалительных цитокинов в клинической практике не используется, так как, вопервых, они не обладают специфичностью по отношению к антигенам и повышаются при любом (инфекционном, аутоиммунном, аллергическом, травматическом и т.д.) заболевании, во-вторых, не существует общепринятых нормальных значений для уровня цитокинов. Лаборатории должны иметь свои референтные значения, основанные на обследовании здоровых доноров.

Увеличение прокальцитонина с учетом возраста (норма после 3 дней жизни – менее 0,05 нг/мл).

Концентрация более 10 нг/мл характерна для тяжелого сепсиса или септического шока. Повышение уровня прокальцитонина в сыворотке крови происходит вследствие стимуляции эндо-, экзотоксинов при участии цитокинов. Этот показатель весьма чувствителен к качеству и своевременности начала лечения заболевания. При правильном и вовремя начатом лечении уровень прокальцитонина

58

снижается в 1,5–2 раза. При сохраняющемся повышенном уровне в течение 4 сут от начала лечения показана коррекция терапии. В случае постоянного увеличения или отсутствия снижения прогноз заболевания неблагоприятный.

Увеличение пресепсина.

Пресепсин появляется уже через 15 мин от начала бактериальной инфекции еще до развернутых клинических симптомов, что позволяет своевременно назначить антибактериальную терапию. Концентрация пресепсина в крови здорового человека – менее 200 пг/мл. Повышение до 300 пг/мл и более характерно для локализованной инфекции и свидетельствует о вероятном развитии системной инфекции, что является показанием к дальнейшему диагностическому поиску и исследованию гемокультуры. Уровень 500 пг/мл и более указывает на высокую вероятность сепсиса и предполагает срочное изучение гемокультуры и терапию при получении положительных результатов. Повышение до 1000 пг/мл и более характерно для септического шока и указывает на необходимость дополнительной интенсивной терапии. Пресепсин является маркером быстрого диагноза и прогнозирования сепсиса, имеет высокое прогностическое значение при поступлении пациента и предназначен для отделений неотложной и интенсивной терапии.

Увеличение липополисахарид-связывающего белка.

ЛСБ относится к белкам острой фазы, синтезируется гепатоцитами и играет важнейшую роль в презентации ЛПС грамотрицательных бактерий системе врожденного иммунитета. Комплекс ЛСБ – ЛПС связывается с CD14 моноцитов/макрофагов, в результате чего запускается развитие воспалительного ответа. Уровень ЛСБ возрастает в соответствии с развитием тяжести инфекции/сепсиса. Пик концентрации ЛСБ в плазме наблюдается через 6–12 ч после подозрения на сепсис, а период полужизни этого белка в сыворотке составляет 12–24 ч. Таким образом, определение концентрации ЛСБ может заполнить диагностическое окно между снижением концентрации IL и началом роста содержания СРБ. Повышенные концентрации ЛСБ отмечены у пациентов с ССВО при сепсисе, вызванном как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями. У зрелых новорожденных с неонатальными бактериальными инфекциями также наблюдаются повышенные концентрации ЛСБ. У недоношенных детей, родившихся не ранее 28-й недели гестации, ЛСБ можно использовать для диагностики бактериальной инфекции. Кроме того, доказано, что в отличие от цитокинов на уровень ЛСБ не влияет стресс при родах. Для ранней диагностики бактериальных инфекций наиболее оптимальным представляется определение ЛСБ в комбинации с IL-6 и IL-8 (норма – 2–10 мкг/мл).

59

Изменения КОС (лактатемия, ацидоз) и электролитного баланса.

Изменения АПТВ (АЧТВ), ПТВ, МНО, ПТИ, фибриногена, тромбоцитов, D-димеров и других показателей гемостазиограммы.

УЗИ и рентгенография, ЭКГ.Люмбальная пункция.

На сегодняшний день одними из основных чувствительных показателей, отвечающих на инфекционную нагрузку, являются СРБ, прокальцитонин, пресепсин. Увеличение уровня СРБ, прокальцитонина (с учетом возраста новорожденного) при воспалительном инфекционном процессе наблюдается через 6–12–24 ч от начала заболевания. Однако в варианте молниеносного (острейшего) сепсиса клинические и гемодинамические показатели могут опережать лабораторные критерии.

Что качается ОАК, СОЭ, то изменения в них запаздывают в отличие от показателей СРБ, прокальцитонина, пресепсина, сохраняясь более длительно при нормализации вышеперечисленных показателей.

В современных классификациях сепсиса с точки зрения доказательной медицины к лабораторным критериям ССВО относят лейкоцитоз или лейкопению, наличие молодых форм нейтрофилов более 10%, увеличение СРБ в 2 раза и более, увеличение пресепсина более 1000 пг/мл, прокальцитонина в 2 раза и более, увеличение липополисахарид-связывающего белка, увеличение IL-6, IL-8, IL-10, гипергликемию, снижение преальбумина, лактат- и метаболический ацидоз.

3.4. Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз сепсиса проводится с тяжелыми гнойно-воспалительными локализованными заболеваниями (гнойный перитонит, гнойный медиастинит, гнойно-деструктивная пневмония, гнойный менингит, гнойный остеомиелит, язвенно-некро- тический энтероколит и т.д.). В отличие от сепсиса для них характерна тесная взаимосвязь: наличие гнойного очага – наличие признаков ССВО, санация очага – купирование ССВО. При сепсисе отмечается несоответствие тяжести состояния местному процессу, отсутствие улучшения состояния при уменьшении местного воспаления. Однако основные терапевтические методы, в том числе принципы антибактериальной терапии, при сепсисе и тяжелых гнойно-воспалитель- ных заболеваниях идентичны.

Сепсис необходимо дифференцировать с генерализованными формами бактериальных инфекций, вызванных патогенными возбудителями, например с сальмонеллезом, менингококцемией, дис-

60