Ведение больных с некоторыми заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки в практике врача амбулаторного звена. Учебно-методическое пособие

ства СОЖ. Это действие гастроцепина связано отчасти с его способностью расширять кровеносные сосуды желудка. Другой составляющей цитопротективного действия гастроцепина является его влияние на желудочное слизеобразование. Установлено, что на фоне лечения гастроцепином мукопротективный индекс (отношение нейтральных гликопротеинов к кислым мукопротеинам) не изменяется. Применение гастроцепина при лечении язвенной болезни сопровождается увеличением концентрации углеводных компонентов желудочной слизи в желудочном соке. Гастроцепин назначают в дозе 50 мг (1 табл.) х 2 раза в день за 30 минут до еды или 1 ампула (10 мг) х 2 раза в день внутримышечно в течение 4–6 недель.

Оправдана комбинация гастроцепина с де-нолом, с антибактериальными препаратами (амоксициллином), которая улучшала отдаленные результаты лечения. Установлено, что гастроцепин не оказывал гепатотоксического влияния и был эффективным при лечении так называемых «гепатогенных язв», обычно резистентных к противоязвенной терапии. Применение гастроцепина в дозе 50 мг/сут было вполне безопасным у больных с хронической почечной недостаточностью. Препарат не давал побочных эффектов и оказывался достаточно эффективным у пациентов пожилого возраста, имевших в качестве сопутствующих заболеваний глаукому и аденому предстательной железы. Имеются также сообщения об успешном применении гастроцепина в лечении эрозивноязвенных поражений СОЖ, вызванных приемом НПВП.

Частота рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки после лечения гастроцепином существенно ниже, чем, например, при лечении блокаторами Н2-рецепторов гистамина. Кроме того, при применении гастроцепина не наблюдается повышения уровня гастрина в сыворотке крови (как это имеет место, например, при терапии омепразолом), в связи с чем уже появились рекомендации назначать гастроцепин после лечения омепразолом с

61

целью снижения концентрации сывороточного гастрина. Гастроцепин с успехом применяется и в качестве поддерживающей терапии (в дозе 50 мг/сут) для профилактики рецидивов заболевания.

Гастроцепин обычно хорошо переносится больными. К числу его наиболее частых побочных эффектов относятся сухость во рту, расстройства аккомодации, реже – поносы, запоры, головные боли и др. Частота побочных эффектов коррелирует с дозой препарата. В большинстве случаев побочные эффекты выражены слабо и не требуют отмены препарата. Одновременное применение гастроцепина и блокаторов Н2-рецепторов гистамина приводит к увеличению подавления секреции.

3. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Стимулирующее действие гистамина на желудочную секрецию осуществляется через Н2-рецепторы париетальных клеток желудка. Препараты, блокирующие эти рецепторы, оказывают выраженное антисекреторное действие. В применяемых терапевтических дозах они снижают базальную желудочную секрецию соляной кислоты на 80-95%, тормозят выработку пепсина, подавляют желудочную секрецию, стимулированную не только пищей, но и любым раздражителем (гистамином, пентагастрином, кофеином), снижают ночное желудочное кислотовыделение (на 70-90%).

•I поколение – циметидин

•II поколение – ранитидин

•III поколение – фамотидин

•IV поколение – низатидин

•V поколение – роксатидин

62

Таблица 8

Основные лекарственные формы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

63

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов различаются по следующим характеристикам:

•селективности действия, т.е. способности взаимодей- ствовать с гистаминовыми рецепторами только 2-го типа и

не влиять на рецепторы 1-го типа;

•активности, т.е. по степени ингибирования кислотной продукции;

•липофильности, т.е. способности растворяться в жирах

ипроникать через клеточные мембраны в ткани. Это в свою очередь определяет системность действия и влияние препа-

ратов на другие органы;

•переносимости и частоте побочных эффектов;

•взаимодействиюссистемойцитохромаР-450,отчегоза- висит скорость метаболизма других лекарственных препара-

тов в печени;

•по наличию синдрома отмены.

Для различных Н2-гистаминоблокаторов характерны различия по показателям «афинности» (сродства к рецепторам), кинетике связывания с рецепторами и диссоциации. При сравнении трех наиболее используемых препаратов фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-50 раз – циметидина.

Все блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов оказывают дозозависимое ингибирующее влияние на желудочную секрецию. В больших дозах данные препараты подавляют кислотопродукцию почти полностью. С увеличением дозы возрастает и продолжительность снижения секреции (например, фамотидин в дозах 20, 40 и 80 мг блокирует желудочную кислотопродукцию на 12, 18 и 24 часа соответственно). При повторном приеме этот эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не возникает. Вместе с тем следует отметить, что существуют пациенты с гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н2-гистаминоблокаторами. Механизм данного явления еще недостаточно изучен.

65

В последние годы появились сообщения, что под влиянием Н2-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальнойслизи.Курсовоеприменениеранитидина,фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е2 в слизистой желудка и дуоденум. Поскольку Н2-рецепторы гистамина представлены в других органах и тканях, наблюдается и внежелудочное действие Н2-гистаминоблокаторов. Ранитидин и фамотидин мало влияют на АД, ЧСС, показатели ЭКГ, но имеются сообщения, что данные лекарственные средства снижают ударный и минутный объемы кровообращения, что относится к их побочному действию.

Показания к назначению блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.

•Симптоматическиеэрозивно-язвенныепораженияЖКТ

(лечение и профилактика):

– стрессовые (при обширных ожогах, обморожениях,

черепно-мозговыхтравмахиоперациях,инфарктемиокарда);

– трофические (атеросклероз, ИБС, ХНЗЛ, недостаточ-

ность кровообращения, уремия, алкоголизм);

– эндокринные (синдром Золлингера-Эллисона, гиперпа-

ратиреоз);

– лекарственные (НПВП, стероидные гормоны);

– гепатогенные;

– при острых лейкозах.

•При ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (в каче- стве поддерживающего противорецидивного средства).

•Профилактика аспирационных пневмоний при интра- трахеальном наркозе.

•ГЭРБ (лечение и профилактика).

•Острый и хронический панкреатит.

•Остановка и профилактика желудочно-кишечных кро- вотечений.

•Терапияпотребованию(придиспепсическихсимптомах

без предварительного обследования).

66

Представитель первого поколения – циметидин (тагамет, беломет, гистодил, dura H2 400) в настоящее время редко используется в лечении заболеваний желудчно-кишечного тракта вследствие большого количества его побочных эффектов.

Для Н2-блокатора второго поколения – ранитидина (зантак, ранитек, ранисан, пепторан, ацилок-Е) эффективная терапевтическая доза составляла всего 300 мг/сут. Длительность действия ранитидина (около 12 часов) значительно больше, чем циметидина (4-5 часов), что дает возможность уменьшить кратность его приема. При меньшей терапевтической разовой и суточной дозе ранитидина максимальная его концентрация в плазме значительно меньше, чем циметидина, и соответственно меньше побочное действие препарата. Последнее обусловлено и большей селективностью к Н2-гистаминорецепторам желудка. Оба препарата метаболизируются печенью, и концентрация их в плазме при заболеваниях печени может увеличиваться. Это в большей мере относится к циметидину. Кроме того, циметидин угнетает систему цитохрома Р450 и лекарственно-метаболическую функцию печени, что необходимо учитывать при его совместном применении с лекарственными средствами. Это действие у ранитидина встречается крайне редко, поэтому его применение при заболеваниях печени предпочтительно. Оба препарата выводятся почками, в связи с чем при наличии ХПН доза их долж-

набытьуменьшена;подавляютвнешнесекреторнуюфункцию

поджелудочной железы (используются при остром панкреа-

тите); индуцируют эндогенный синтез простагландинов, ока- зывая тем самым цитопротекторное действие; умеренно нор- мализуют моторную функцию желудка и ДПК. При применении этого препарата побочные эффекты зарегистрированы

вединичных случаях в виде индивидуальной непереносимости, и применение его в качестве непрерывной монотерапии

втечение 2 лет и более не вызывало побочных эффектов и существенных сдвигов в анализах крови. Ранитидин дают в дозе

67

0,15 г х 2 раза день или 0,3 г перед сном в течение 4-8 недель, профилактически 0,15 г перед сном (до 12 месяцев) при эндоскопическом контроле каждые 4 месяца.

Представитель третьего поколения – высокоселективный Н2-блокатop фамотидин (гастросидин, квамател, фамосан, лецедил), эквивалентная доза которого составляет лишь 40 мг/сут. Он характеризуется полным отсутствием побочных эффектов. Исследования по созданию новых Н2-блокаторов идут по пути повышения сродства лекарственного вещества к рецепторам париетальных клеток СОЖ, поскольку это обеспечивает более прочное связывание с ним и снижение эффективной дозы препарата, что позволяет свести побочные эффекты до минимума и даже полностью их исключить.

Особенности и преимущества фамотидина перед другими Н2-блокаторами определяются тем, что он:

• высокоселективен;

• эффективен при однократном приеме в суточной дозе

40 мг, при этом степень подавления солянокислой секреции

за 24 ч составляет 90%;

• медленно обратимый, не вызывает синдрома отмены;

•обладаетзначительнойдлительностьюдействия(до12ч);

• не взаимодействует с системой цитохрома Р-450, не вли- яет на метаболизм других лекарственных средств;

•неснижаетактивностиалкогольдегидрогеназывпечени;

•высокогидрофиленинелипофилен,поэтомунепенетри- рует в ткани и не взаимодействует с Н2-рецепторами в других органах, вследствие чего частота побочных эффектов не

более 0,8%;

• не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенцию;

• не повышает уровень пролактина, не вызывает гинеко- мастию.

Таким образом, более высокая активность и длительность действия, отсутствие серьезных побочных эффектов и вли-

68

яния на различные ферментные системы организма делают фамотидин препаратом выбора в гастроэнтерологии по сравнению с другими средствами этой группы.

Фамотидин назначают по 0,04 г х 1 раз в сутки перед сном или по 0,02 г х 2 раза в сутки в течение 4-8 недель, профилактически – 0,02 г х 1 раз в сутки перед сном.

Серьезных противопоказаний к приему фамотидина нет. Существование лекарственной формы кваматела для парентерального введения предполагает использование препарата в экстренных ситуациях или при невозможности орального приема. Обычно квамател вводят внутривенно по 20 мг 2 раза в день, но при необходимости его можно применять

3 раза или в виде непрерывной внутривенной инфузии.

Показания к парентеральному назначению кваматела следующие:

•острые стрессовые язвы;

•эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ

любого генеза, осложненные кровотечением или с угрозой

его развития;

•острый панкреатит или болевая форма хронического панкреатита;

•осложненные формы ГЭРБ (стриктуры пищевода) при невозможности орального приема препаратов;

•невозможность орального приема в других ситуациях

(коматозное состояние, рвота, операции на черепе, интратрахеальный наркоз).

Квамател в парентеральной форме при ЯБ с упорным болевым синдромом и угрозой кровотечения купирует боль в течение 2-3 сут. При остановке желудочно-кишечных кровотечений положительный эффект при включении кваматела

вкомплексную терапию наблюдали в 87% случаев. Квамател способствует также предотвращению рецидивов кровотечения. Эффективность препарата основана на том, что ингибирование желудочной секреции предотвращает лизирование

69

тромба, создает благоприятные условия для заживления язв и, таким образом, уменьшает риск повторных кровотечений.

К четвертому поколению Н2-блокатров относится низатидин (аксид). Он синтезирован в начале 80-х годов в США

исходен по химической структуре с фамотидином и ранитидином. После приема низатидина внутрь последний быстро

ипочти полностью всасывается (нa 90%). Концентрация его в плазме зависит от дозы. Она вдвое быстрее достигает максимальной, чем у других Н2-блокаторов, и остается таковой в течение 2-2,5 часов. Прием пищи не изменяет фармакокинетики низатидина. При совместном применении с антацидами всасывание низатидина уменьшается на 10%. Основной путь экскреции низатидина – почечный. Более 90% однократной оральной терапевтической дозы (300 мг) выводятся с мочой в течение 16-24 часов, около 6% – с калом. При нарушении функции почек фармакокинетика низатидина изменяется. Всасывание его уменьшается. Для предупреждения накопления низатидина в организме у пациентов с почечной недостаточностью доза его снижается пропорционально выраженности дисфункции почек. При клиренсе креатинина от 50 до 20 мл/мин суточная доза должна составлять 150 мг в день, при клиренсе менее 20 мл/мин следует назначать 150 мг через день. У больных старческого возраста происходит более медленная элиминация низатидина, обусловленная возрастным снижением функции почек, что учитывается при их лечении. Аксид назначают в дозе 0,15 г х 2 раза сутки или 0,3 г х1 раз в сутки, профилактически – 0,15 г раз в сутки утром.

Действие Н2-блокаторов гистамина на париетальную клетку и их влияние на регуляцию секреторного процесса пред-

ставляется следующим образом. Блокатор Н2-рецепторов гистамина поступает в кровь и начинает конкурировать за

Н2-рецептор с гистамином, связывается с рецептором и блокирует его. В результате снижается активность аденилатциклазы и блокируются все дальнейшие этапы секреторно-

70