Биоорганическая химия. Учебное пособие

Тема 18. Водорастворимые витамины

роль промежуточных переносчиков протонов и электронов меж ду окисляемым субстратом и флавиновыми ферментами.

При недостаточности витамина PP развивается пеллагра (от итал. pelle agra — «шершавая кожа»), проявляющаяся в виде синдро ма «трех Д» — поражение кожи (дерматиты), пищеварительного тракта (диарея) и нарушение нервной деятельности (деменция). Дерматиты обычно поражают участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных лучей (тыльную поверхность кистей рук, шею, лицо), кожа становится красной, затем коричневой и шер шавой; поражение кожи чаще всего симметричное. Нарушение деятельности пищеварительной системы проявляется в виде ано рексии, тошноты, болей в области живота и диареи. Диарея приво дит к обезвоживанию организма; развивается воспаление, а в даль нейшем и изъязвление слизистой оболочки толстой кишки. Для пеллагры характерны специфичные стоматиты, гингивиты, глос ситы со вздутием и трещинами языка. Поражение центральной нервной системы при пеллагре проявляется головными болями, головокружением, повышенной раздражимостью, депрессией; возможно развитие психозов, психоневрозов и появление галлю цинаций.

Особенно резко выражены симптомы пеллагры у больных с недостаточным белковым питанием, что объясняется недостат ком триптофана (он является предшественником никотинамида, частично синтезируемого в организме человека) и ряда других ви таминов.

Витамин PP широко распространен в растительных и живот ных организмах. Основными его источниками для человека яв ляются рис, хлеб, картофель, мясо, печень, почки и морковь.

7. Биотин (витамин H). Витамин H (биотин, коэнзим R) был впервые выделен в 1935 г. из яичного желтка. Его молекула яв ляется циклическим производным мочевины, боковая цепь пред ставлена валериановой кислотой.

191

Тема 18. Водорастворимые витамины

NH—CH—CH2

/\

O=C S \ /

NH—CH—CH—(CH2)4—COOH Биотин

Карбонильная группа биотина при связывании амидной связью с ε аминогруппой лизина образует ε N биотиниллизин (биоцитин), обладающий биологической активностью. Сложные природные белки, содержащие биотин, при попадании в организм подвер гаются гидролизу. Образовавшийся при этом свободный биоци тин под действием биоцитиназы печени и сыворотки крови гид ролизуется с образованием биотина и лизина.

Биотиновые ферменты (ферменты, содержащие в качестве кофермента биотин) катализируют реакции 2 типов.

1. Реакции карбоксилирования (с участием CO2 или HCO3–), протекающие с распадом АТФ:

→

RH + HCO3– + АТФ ← R—COOH + АДФ + H3PO4.

К реакциям этого типа относятся ацетил КоА и пируваткар боксилазные реакции. Сущность реакции карбоксилирования пировиноградной кислоты сводится к пополнению запасов щаве леуксусной кислоты в лимонно кислом цикле — синтезе ее из пи ровиноградной кислоты и CO2.

На первой стадии реакции СО2 подвергается активированию (ковалентному связыванию с биотином) в активном центре фер мента. Эта стадия протекает с затратой энергии АТФ. На второй стадии реакции СО2 из комплекса с биотином переносится на пи ровиноградную кислоту с образованием щавелеуксусной кислоты и освобождением фермента.

192

Тема 18. Водорастворимые витамины

2. Реакции транскарбоксилирования, при которых субстраты обмениваются карбоксильной группой без участия АТФ:

→

R1—COOH + R2H ← R1H + R2—COOH.

К этому типу реакций относится метилмалонил оксалоацетат транскарбоксилазная реакция, катализирующая обратимое пре вращение пировиноградной и щавелеуксусной кислоты.

Реакции карбоксилирования и транскарбоксилирования иг рают важную роль при синтезе высших жирных кислот, белков, пуриновых нуклеотидов и др.

Клинические проявления недостаточности витамина H у че ловека возникают редко, поскольку бактерии кишечника способ ны синтезировать биотин в необходимых количествах. Однако при приеме большого количества сырого яичного белка, содержа щего гликопротеин авидин, образуется нерастворимый в воде комплекс биотина с авидином, и биотин не всасывается в кишеч нике, что ведет к его авитаминозу. Массивная антибиотикотера пия способна подавить рост кишечных бактерий и также вызвать авитаминоз витамина Н.

При недостаточности витамина Н развиваются воспалитель ные процессы в коже (дерматиты), сопровождающиеся усиленной деятельностью сальных желез, выпадением волос и поражением ногтей. Возможно развитие мышечной гипотонии, усталости, сон ливости, депрессии, анорексии и анемии.

Биотин в связанной форме содержится почти во всех продуктах животного и растительного происхождения. Особенно богаты им печень, почки, молоко, яичны й желток. В растительных продуктах (картофеле, луке, томате, шпинате) биотин содержится в связанном и свободном состоянии. Кишечная микрофлора способна синтези ровать биотин в необходимых человеку количествах.

8. Витамин C и витамин P. Витамин С (аскорбиновая кислота)

также называется антискорбутным (антицинготным) фактором — предохраняет от развития цинги. По своей химической структуре

193

Тема 18. Водорастворимые витамины

аскорбиновая кислота представляет собой лактон кислоты со струк турой, близкой к L глюкозе:

Кислотный характер аскорбиновой кислоты обусловлен на личием двух обратимо диссоциирующих енольных гидроксилов у С 2 и С 3. Аскорбиновая кислота содержит два асимметричных углеродных атома (С 4 и С 5), что позволяет ей образовать 4 оп тических изомера. Природные изомеры с витаминной активно стью относятся к L ряду.

Аскорбиновая кислота хорошо растворима в воде, умеренно раст ворима в этаноле и почти нерастворима в других органических раст ворителях. Аскорбиновая кислота способна обратимо окисляться в дегидроаскорбиновую кислоту, образуя окислительно восстано вительную систему, связанную с отщеплением и присоединением протонов и электронов. В слабощелочной или нейтральной среде происходит гидролиз лактонового кольца дегидроаскорбиновой кислоты с образованием лишенной биологической активности дикетогулоновой кислоты. Поэтому при кулинарной обработке пищи в присутствии окислителей часть витамина С разрушается.

Витамин С участвует в окислительно восстановительных про цессах, реакциях гидроксилирования пролина и лизина при синте зе коллагена, синтезе гормонов коры надпочечников и триптофа

194

Тема 18. Водорастворимые витамины

на. Аскорбиновая кислота необходима для окислительного распа да тирозина и гемоглобина в тканях.

При недостаточности витамина С у человека отмечаются сни жение массы тела, общая слабость, одышка, боли в сердце, сердце биение. В первую очередь поражается кровеносная система — сосуды становятся хрупкими и легкопроницаемыми, что приводит к мно жественным кровоизлияниям и кровотечениям во внутренних ор ганах, коже и слизистых оболочках. Наблюдаются кровоточивость десен, расшатывание, разламывание и выпадение зубов, а также отеки нижних конечностей и боли при ходьбе.

Наиболее важными источниками витамина С являются про дукты растительного происхождения (шиповник, черная сморо дина, перец, салат, зеленый лук, капуста, хрен, ягоды рябины, цит русовые и др.).

Витамин P (рутин, цитрин, витамин проницаемости) — группа веществ со сходной биологической активностью: катехины, хал коны, дигидрохалконы, флавины, флавононы, изофлавоны, фла вонолы и др. В основе их структуры лежит дифенилпропановая углеродная основа хромона или флавона:

OH

HO O

OH

O—(C12H21O9)

O

Рутин

Биофлавоноиды стабилизируют основное вещество соедини тельной ткани за счет ингибирования гиалуронидазы. Витамины С и Р образуют единую систему в окислительно восстановитель ных системах организма.

При недостаточности биофлавоноидов повышается прони цаемость кровеносных сосудов, сопровождающаяся кровоизлия

195

Тема 19. Гормоны, их номенклатура и классификация

ниями и кровотечениями. Также отмечаются общая слабость, быст рая утомляемость и боли в конечностях.

Основными источниками витамина Р являются те же расти тельные продукты, которые содержат много витамина С.

ГОРМОНЫ, ИХ НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ, ГОРМОНЫ ГИПОТАЛАМУСА

Тема 19. И ГИПОФИЗА

1. Общее понятие о гормонах, их номенклатура и классификаJ ция. Учение о гормонах выделено в самостоятельную науку — эн докринологию. Гормоны — биологически активные вещества ор ганической природы, вырабатывающиеся в специальных клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровь и оказываю щие регулирующее действие на физиологические функции и об мен веществ. Гормоны определяют состояние физиологических функций целостного организма, макро и микроструктуру орга нов и тканей, а также скорость биохимических процессов.

Гормоны занимают в последовательности протекания реакций организма промежуточное место между нервной системой и дейст вием ферментов. Гормоны могут вызывать быструю ответную реак цию организма путем увеличения активности уже существующих в тканях ферментов (гормоны пептидной и белковой природы) ли бо медленную ответную реакцию путем интенсификации синтеза ферментов (стероидные гормоны). Стероидные гормоны оказывают опосредованное через генетический аппарат клетки действие на биосинтез белка.

Для биологического действия гормонов характерен ряд осо бенностей:

1)гормоны проявляют свое биологическое действие в нич тожно малых количествах;

2)эффект от действия гормонов реализуется через клеточные рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники (мессенд жеры);

196

Тема 19. Гормоны, их номенклатура и классификация

3)гормоны осуществляют свое действие путем увеличения ско рости синтеза ферментов либо путем изменения скорости фер ментативного катализа;

4)в целостном организме действие гормонов контролируется влиянием ЦНС;

5)железы внутренней секреции связаны с продуцируемыми ими гормонами механизмами прямой и обратной связи.

Под влиянием различных раздражителей возникают импуль сы в специализированных рецепторах, направляющиеся в ЦНС.

Вгипоталамусе в ответ на получение импульсов синтезируются био логически активные гормональные вещества — рилизинг факторы, которые через портальную систему сосудов достигают гормонсин тезирующих клеток гипофиза, изменяя их активность и соответст венно стимулируя или тормозя синтез тропных гормонов гипофиза. Тропные гормоны с током крови поступают к эндокринным желе зам и способствуют выработке необходимых гормонов. Гормоны оказывают действие на специализированные органы и ткани (ор ганы мишени), вызывая ответные реакции на действие раздра жителей.

Различают 3 группы истинных гормонов.

1. Пептидные и белковые гормоны — состоят из 3—250 аминокис лотных остатков. К ним относятся гормоны гипоталамуса и гипо физа (тиролиберин, соматолиберин, соматостатин, гормон роста, кортикотропин, тиреотропин, гонадотропины и др.) и гормоны поджелудочной железы (инсулин и глюкагон).

2. ГормоныJпроизводные аминокислот — в основном представ лены производными тирозина (адреналин, норадреналин, гормо ны щитовидной железы).

3. Стероидные гормоны (кортикостероиды, половые гормоны, гормональная форма витамина D).

Эйкозаноиды — производные арахидоновой кислоты (про стагландины, лейкотриены и тромбоксаны) — нестабильные со еди нения, оказывающие действие на клетки вблизи от своего места синтеза.

197

Тема 19. Гормоны, их номенклатура и классификация

2. Гормоны гипоталамуса. Гипоталамус является местом сопря жения высших отделов ЦНС и эндокринной системы. В нейронах гипоталамуса образуются вещества, регулирующие освобождение гормонов гипофиза — рилизинг факторы (от англ. release — «осво бождать»), или либерины, и ингибирующие факторы, или статины. Либерины и статины достигают гипофиза по системе портальных капилляров. Существует семь либеринов (кортиколиберин, тироли берин, люлиберин, фоллилиберин, соматолиберин, пролактолибе рин и меланолиберин) и три статина (соматостатин, пролактоста тин и меланостатин). По химическому строению все гормоны гипоталамуса являются низкомолекулярными пептидами.

Тиролиберин представляет собой трипептид, состоящий из пироглутаминовой (циклической) кислоты, гистидина и проли намида. В отличие от классических пептидов он не содержит сво бодных NH2 и СООН групп у концевых аминокислот:

Тиролиберин оказывает стимулирующее влияние на высво бождение тиреотропного гормона гипофиза.

Гонадолиберин представляет собой декапептид, состоящий из 10 остатков аминокислот следующей последовательности:

Пиро—Глу—Гис—Трп—Сер—Тир—Гли—Лей—Арг—Про— —Гли—NH2.

С концевая аминокислота представлена глицинамидом. Го надолиберин способствует высвобождению гонадотропных гор монов аденогипофиза.

198

Тема 19. Гормоны, их номенклатура и классификация

Соматостатин представляет собой циклический тетрадекапеп тид, состоящий из 14 аминокислотных остатков следующей по следовательности:

Н—Ала—Гли—

–Цис–Лиз–Асн–Фен–Фен–Трп–Лиз–Тре–Фен–Тре–Сер–Цис–ОН. S

Соматостатин синтезируется в гипоталамусе, нейронах цент ральной и периферической нервных систем, S клетках островков Лангерганса поджелудочной железы и клетках кишечника. Он ока зывает ингибирующее действие на синтез гормона роста в адено гипофизе и биосинтез инсулина и глюкагона в островковых клетках поджелудочной железы.

Соматолиберин состоит из 44 аминокислотных остатков. Био логической активностью соматолиберина наделен также химически синтезированный декапептид следующей последовательности:

Н—Вал—Гис—Лей—Сер—Ала—Глу—Глн—Лиз—Глу—Ала—ОН.

Соматолиберин стимулирует синтез и секрецию соматотроп ного гормона гипофиза.

Меланолиберин представляет собой гексапептид следующего строения:

Н—Цис—Тир—Иле—Глн—Асн—Цис—ОН.

Меланостатин (меланотропинингибирующий фактор) может быть представлен либо трипептидом Пиро—Глу—Лей—Гли—NH2, ли бо пентапептидом следующей последовательности:

Пиро—Глу—Гис—Фен—Арг—Гли—NH2.

Меланолиберин оказывает стимулирующее, а меланостатин — ингибирующее действие на синез и секрецию меланотропина в аде ногипофизе.

199

Тема 19. Гормоны, их номенклатура и классификация

Местом синтеза гормонов гипоталамуса являются нервные окон чания — синаптосомы гипоталамуса. Гипоталамические гормоны непосредственно влияют на освобождение уже синтезированных гормонов и биосинтез гормонов de novo. В передаче гормонального сигнала участвуют специфические аденогипофизарные рецепторы

ицАМФ.

3.Классификация гормонов гипофиза. Вазопрессин и окситоJ цин. В гипофизе синтезируются гормоны белковой и пептидной природы, которые оказывают стимулирующий эффект на физио логические и биохимические процессы в органах мишенях. В за висимости от локализации синтеза различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле гипо физа (аденогипофизе) синтезируются гормоны, обладающие сти мулирующим действием на другие эндокринные железы — троп ные гормоны, или тропины.

Таблица 10

Основные клинические синдромы, развивающиеся при нарушении секреции гормонов гипофиза

200