Биоорганическая химия. Учебное пособие

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

291

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Повышенная наклонность к тромбогенезу наблюдается при атеросклерозе, ишемической болезни сердца, сахарном диабете, злокачественных новообразованиях, ожогах, курении, приеме оральных контрацептивов.

Таблица 20

Гематологические показатели, указывающие на повышенный риск возникновения тромбоза

292

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Окончание табл. 20

Высокий гематокрит, увеличение коли

Реология крови

чества эритроцитов и лейкоцитов в крови, увеличенная СОЭ, повышенная вязкость крови

2. Особенности развития тромбоза коронарных артерий. Инфаркт миокарда развивается как результат внутрикоронарного тромбоза, возникающего на месте атеросклеротической бляшки с поврежден ной поверхностью. Артериальные тромбы состоят в основном из тромбоцитов с небольшим содержанием фибрина и эритроцитов; венозные тромбы состоят преимущественно из эритроцитов и фиб риновых нитей. Атеросклеротическая бляшка начинает форми роваться с накоплением липидов в макрофагах и в свободном состоянии в тканях, с пролиферацией гладкомышечных клеток

иобразованием коллагена. Эти процессы приводят к образованию атеросклеротической бляшки с ядром, в котором содержатся вне клеточные липиды. Ядро заключено в фиброзную коллагеновую капсулу; кроме свободного холестерина, в ядре содержатся пе нистые клетки с большим содержанием липидов. Разрушение макро фагов приводит к выходу их содержимого в ядро бляшки. Увеличе ние бляшки значительно уменьшает просвет сосуда. Возможно

ибыстрое образование тромба на поврежденной поверхности ате росклеротической бляшки, что приводит к развитию острого коро нарного синдрома. Тромбообразование на бляшке начинается в ре зультате истончения и повреждения покрывающего ее эндотелия, при этом тромб располагается на поверхности бляшки. Тромб мо жет формироваться и внутри бляшки, покрышка бляшки разрывает ся и обнажается липидное ядро, что встречается чаще, чем эрозия эндотелия. Тромбообразование находится под воздействием ряда факторов: местный кровоток, врожденные особенности организма, состояние фибринолиза и свертывающей системы крови больного, стадия развития атеросклеротической бляшки. Обнаружение фиб рина и компонентов тромбоцитов внутри бляшки подтверждает

293

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

участие тромбоцитов в развитии атеросклеротического процесса. Иммуногистохимически в бляшке обнаружены поперечно сши тый фибрин, протромбин, продукт секреции тромбоцитов — β тромбоглобулин. Тромбоциты могут стимулировать рост и проли ферацию компонентов атеросклеротической бляшки, выделяя тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF β), другие низкомолекулярные субстанции. PDGF особенно важен, так как он стимулирует рост и пролифе рацию гладкомышечных клеток и фибробластов, составляющих основу фиброзной ткани внутри атеросклеротической бляшки. На рост атеросклеротической бляшки оказывает взаимодействие меж ду тромбоцитами и эндотелием. Адгезивная молекула Р селектина принимает участие в адгезии тромбоцитов, поврежденного эндоте лия и лейкоцитов. Так, взаимодействие молекулы Р селектина с ре цептором моноцита является пусковым механизмом образования цитокинов и тканевого фактора, т. е. моноциты могут принимать участие в развитии атеросклеротической бляшки, не только накап ливая липиды и превращаясь в пенистые клетки, но и образуя ци токины, и активируя каскад коагуляции путем тромбинообразо вания.

Атеросклеротические бляшки различаются по составу. Фиб розные (стабильные) бляшки состоят в основном из коллагена

ипротеогликанов. Богатые липидами бляшки содержат липидное ядро, отделенное от кровотока тонкой фиброзной капсулой. Скоп ление липидов часто содержит коллаген, обеспечивающий ста бильность фиброзной капсуле. Разрыв бляшки — основополагаю щий механизм для образования богатого тромбоцитами тромба. Разрыв бляшки приводит к экспонированию тромбогенных суб станций субэндотелиальных слоев. В нагруженных липидами макрофагах образуется большое количество тканевого фактора (ТФ), являющегося мощным стимулятором тромбообразования

ипредставляющего низкомолекулярный гликопротеин. Он не экс прессируется на нормальном эндотелии, но в клетках, содержа щихся в атеросклеротической бляшке (макрофаги, гладкомышеч ные клетки, поврежденные эндотелиальные клетки) его много.

294

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Фибриновые и тромбоцитарные скопления сосредоточены в бо гатом липидами ядре бляшки и в местах изъязвлений и разрывов бляшек. ТФ образует комплекс с фактором VII свертывания кро ви, который будучи экспонированным на липидном ядре, акти вирует фактор Х свертывания крови, который инициирует каскад коагуляции, в результате чего образуется тромбин — ключевой фермент свертывания, превращающий фибриноген в фибрин. Тромбин также активирует противосвертывающую систему, связы ваясь с тромбомодулином, экспонированным на эндотелии, а также активирует тромбоциты, связываясь с рецептором Ib. Тромбин — мощный индуктор агрегации тромбоцитов. Другим значительным стимулятором адгезии и агрегации тромбоцитов является коллаген, находящийся как в субэндотелиальных слоях, так и внутри бляшки. Функцию адгезивного белка выполняет фФВ, присутствующий как в плазме, так и в субэндотелиальных структурах, но неактиви рованные тромбоциты способны взаимодействовать только с суб эндотелиальной формой фФВ. Разрыв бляшки ведет к экспони рованию субэндотелиального фФВ, что способствует первому этапу образования тромбоцитарного тромба — адгезии тромбоци тов. Адгезия тромбоцитов происходит как результат связывания фФВ с рецептором мембраны тромбоцитов гликопротеином Ib.

фФВ взаимодействует с компонентами субэндотелия и клеточ ными рецепторами при высоких скоростях сдвига, т. е. в сосудах не большого диаметра и в зонах стеноза артерий, где он является един ственным белком, осуществляющим адгезию. Повышение уровня фФВ является риском развития атеросклероза и тромбоза, так как стимулирует усиленную адгезию и агрегацию тромбоцитов, уси ливая тромбобразование. После фиксации тромбоцитов к поверх ности поврежденного эндотелия происходит их агрегация. Среди мощных стимуляторов адгезии тромбоцитов — коллаген субэндо телиального матрикса и тромбин. При активации тромбоцитов происходят изменения их формы и активация рецептора IIb/IIIa. Активируют тромбоциты тромбин, тромбоксан А2, фактор акти вации тромбоцитов, серотонин, АДФ, норадреналин. Основным источником АДФ выступают эритроциты, он освобождается из

295

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

эритроцитов при их разрушении в турбулентных потоках, возни кающих в зонах артериальных стенозов. Каждый агонист обра зует комплекс со специфическим рецептором, сигнал передается внутрь тромбоцитов посредством гидролиза фосфотидилинози тол 4,5 дифосфата в диацил глицеролинозитол трифосфат, что вызывает мобилизацию вторичного посредника — ионов кальция. Внутритромбоцитарное увеличение содержания кальция приво дит к уменьшению количества тромбоцитов, уменьшению секре ции АДФ и серотонина, активации мембранной фосфолипазы и арахидонового каскада с образованием тромбоксана А2, индук тора активации тромбоцитов. Секреция из гранул тромбоцитов биологически активных веществ способствует агрегации все большего количества тромбоцитов, в результате чего и формиру ется первичный тромбоцитарный тромб. Агрегация тромбоцитов завершается формированием мостиков между адгезивными бел ками (фибриноген, фФВ) и активированными рецепторами IIb/IIIa тромбоцитов.

При атеросклеротическом процессе синтез простациклина сосудистой стенкой снижается.

Активация тромбоцитов при атеросклерозе вторична по от ношению к патологии внутренней стенки сосудов.

3. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВСJсиндром). Это процесс, возникающий при генерализован ной активации системы гемостаза экзогенными и эндогенными ин дукторами активации, в результате которого происходит образова ние тромбина, фибрина, тромбоцитарных агрегатов, кровяных микросгустков, блокирующих сосуды микроциркуляции, образо вание кровяных сгустков в сосудах с замедленным кровотоком, истощение факторов свертывающей, фибринолитической и калли креинкининовой систем. При одновременной активации фибрино лиза происходит фибринолиз образованного фибрина и в меньшей степени — фибриногенолиз с образованием продуктов деградации фибрин/фибриногена, обладающих антикоагулянтными, анти агрегационными и вазодилататорными свойствами. Нарушаются

296

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

гемостатические и реологические свойства крови. Внутрисосу дистое диссеминированное свертывание крови является компо нентом развития различных заболеваний, летальность при ДВС синдроме — 30–76%.

Истощение коагуляционного потенциала крови приводит к полному несвертыванию крови и профузным кровотечениям. В формировании кровоточивости важное звено — гипоксия с дез организацией стенок микрососудов, тромбоцитопатия и тромбо цитопения потребления.

Основные виды патологии, сопровождающиеся ДВС синд ромом:

1)инфекции (менингококковый сепсис, стафилококковый сепсис с очаговой деструкцией легких, легочный дистресс синд ром, все септические состояния, вызванные грамм отрицатель ными микроорганизмами);

2)все виды шока — анафилактический, септический, травма тический, кардиогенный, ожоговый, геморрагический;

3)острый внутрисосудистый гемолиз;

4)опухоли, особенно диссеминирующие формы рака, мигри рующий тромбофлебит, острые лейкозы, синдром повышенной вязкости крови — парапротеинемии;

5)травматические хирургические вмешательства;

6)акушерско гинекологическая патология: преждевремен ная отслойка, предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами, вторичные атонические маточные кровотечения, антена тальная гибель плода, гестоз;

7)травмы — переломы трубчатых костей, ожоги, отмороже ния, электротравма, синдром длительного сдавления;

8)трансплантация органов и тканей, сосудистое и клапанное протезирование, искусственное кровообращение;

9)острые и подострые воспалительно некротические и де структивные процессы;

10)сердечно сосудистая патология;

11)иммунные и иммунокомплексные болезни: СКВ, гемор рагический васкулит, острый гломерулонефрит, ревматоидный артрит;

297

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

12)выраженные аллергические реакции лекарственного ге

неза;

13)тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

14)массивные гемотрансфузии и реинфузии крови;

15)отравление гемокоагулирующими змеиными ядами;

16)синдром повышенной вязкости крови;

17)лекарственные ятрогенные формы при лечении препара тами, вызывающими агрегацию тромбоцитов, снижающими ее

противосвертывающий и фибринолитический потенциал, большие дозы антибиотиков (ристомицин), кортикостероидов, α адрено

стимуляторов, эстрогенпрогестивные препараты, неправильное применение антикоагулянтов и фибринолитиков, истощающее ре зервы антитромбина III и компонентов фибринолиза.

Латентно текущий гиперкоагуляционный синдром прояв ляется клинически повышенным тромбообразованием при острой кровопотере и может быть обнаружен, как и ДВС синдром, при анализе коагулограммы. Объем острой кровопотери не всегда прямо пропорционален тяжести проявлений гиперкоагуляцион ного синдрома: даже острая кровопотеря в 10–15% ОЦК у лиц

сисходной гиперкоагуляцией (опухоли, интоксикации, токсикоз беременности) может сопровождаться развитием ДВС синдрома.

Интенсивное или длительное активирование коагуляционого потенциала крови приводит к истощению и срыву противосвер тывающих механизмов, в первую очередь — антитромбина III и протеина С. Вследствие этого происходит свертывание крови преимущественно в зоне микроциркуляции, активирование фиб ринолиза, системы мононуклеарных макрофагов, калликреин кининовой системы, изменение гемодинамики.

При кровопотере в результате потери объема, появлении тур булентности в сосудах, выбросе и активизации фактора Вилле бранда происходит резкая активация первичного звена гемоста за — циркулирующих тромбоцитов. Из неактивной дискоидной формы через этап реакций выброса (с взрывным появлением в циркуляции протеаз, вазоактивных аминов, агрессивных белков)

298

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

они превращаются в структуры, несущие на своей поверхности но вые активные рецепторы — Р селектин, гранулофизин; белок, на ходящийся в мембранах лизосом тромбоцитов), модифицирован ный гликопротеин IIb IIIa, 3 пластиночный фактор, которые способны не только вызывать гиперкоагуляционный синдром и локальные тромбозы в артериальной и венозной системах, но и при определенных условиях индуцировать возникновение ДВС синд рома.

Клиническое значение имеет следущая классификация ста дий ДВС синдрома:

1)стадия гиперкоагуляции (укорочено время свертывания общих тестов коагулограммы, снижена фибринолитическая и ан тикоагулянтная активность);

2)стадия гипокоагуляции без генерализованной активации фибринолиза (снижается число тромбоцитов, протромбиновый индекс, активность факторов свертывающей системы крови — V, VII, VIII; повышение уровня свободного гепарина и появление продуктов деградации фибрина свидетельствует об активации фибринолиза);

3)стадия гипокоагуляции с генерализованной активацией фиб ринолиза (прогрессирующее снижение числа тромбоцитов, сни жение концентрации и активности прокоагулянтов с одновре менным генерализованным повышением фибринолитической активности и нарастанием содержания свободного гепарина);

4)стадия полного несвертывания крови (крайняя степень ги покоагуляции с чрезвычайно высокой фибринолитической и ан тикоагуляционной активностью).

Через 12 ч лечения начинается достоверное угнетение фибри нолитической активности крови на фоне прогрессирующей тром бинемии, вновь начинается стадия гиперкоагуляции уже на фоне угнетенного фибринолиза (истощение системы плазминоген плазмин), когда возможно микротромбирование в органах и тка нях. На фоне нарушения гемостаза и фибринолиза развивается полиорганная недостаточность, генерализованное воспаление, нагноение ран, нозокомиальная пневмония, перитониты у опе

299

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

рированных больных, поражения желудка и кишечника с вторич ным кровотечением, генерализованная инфекция — сепсис.

Основные механизмы активации системы гемостаза.

1.Попадание в кровоток извне тромбопластиноподобных

ииных субстанций, вызывающих свертывание крови (тромбопла стические вещества околоплодных вод, плаценты, сам плод), при травматических хирургических вмешательствах (особенно на па ренхиматозных органах), при сепсисе, сопровождающемся интен сивным выходом протеаз, активирующих протромбин. Бактериаль ные эндотоксины могут резко активировать прокоагулянтную активность тромбоцитов и фактор ХII. Резкое активирование свертывания происходит при попадании в кровоток трипсина, других протеаз и пептидаз (при обширных некрозах, деструк циях), при аутореинфузиях крови, излившейся в полость, так как в ней содержатся не только микроагрегаты клеток, но и тромбо пластиноподобные субстанции.

2.Активация внутреннего механизма свертывания крови че рез плазменные факторы контакта — фактор ХII, фактор ХI

иклеточное звено гемостаза (фосфолипидная активация).

При атеросклерозе происходит постоянная активация кон тактной фазы свертывания параллельно с внутрисосудистой адге зией и агрегацией тромбоцитов с выходом в кровоток тромбоци тарных факторов (ТФ 3,ТФ 4), аденозиндифосфата, серотонина, вызывающих «вторичные» формы агрегации, происходит местное свертывание крови, которое может перейти в ДВС синдром.

При гемоцитолитических синдромах в кровоток попадает боль шое количество «тромбопластинового материала», в котором ак тивны фосфолипиды, активирующие внутренний механизм свер тывания крови. Контактная и фосфолипидная активации лежат

воснове ДВС синдрома при экстракорпоральном кровообращении.

3.При длительной агрегации клеток крови в зоне микроцир куляции происходит высвобождение клеточных «тромбопласти нов», нарушается микроциркуляция, развивается ацидоз, проис ходит выход тканевых факторов активации системы гемостаза (шок с падением сердечного выброса, эритремии).

Активация гранулоцитов, макрофагов и моноцитов с генера

300