Биоорганическая химия. Учебное пособие

Тема 26. Гемостаз

6.АТФаза.

7.Активатор плазминогена.

8.Эндо телиальный фибриновый слой.

Простациклин образуется в эндотелиальных клетках под дейст вием фермента простациклинсинтетазы, t1/2 его составляет 2–3 мин, является мощным системным вазодилататором и антиагрегантом. Импульсом к образованию простациклина эндотелиальными клет ками может служить повреждение целостности эндотелия, появле ние тромбина в кровотоке.

Тромбин стимулирует синтез простациклина прямым влиянием на эндотелий с активацией простациклинсинтетазы и непря мым — посредством активации тромбоцитов с последующим об разованием эндоперекисей простагландинов, агрегацией тромбо цитов и их реакцией с высвобождением биологически активных веществ в окружающую среду.

Инактивация простациклина происходит в стенке сосуда. Освобождение простациклина из эндотелия обеспечивает обрат

ный механизм ограничения процесса образования тромба у места повреждения сосуда; освобождаемый из активированных тромбо цитов β глобулин ингибирует синтез простациклина, обеспечи вая аккумуляцию тромбоцитов и образование тромбоцитарных агрегатов или тромба у места повреждения стенки сосудов.

Антиагрегатное действие простациклина обусловлено связыва нием его со специфическими рецепторами тромбоцитов с после дующей активацией в мембране тромбоцитов аденилатциклазного механизма, приводящего к увеличению в тромбоцитах содержания цАМФ, уменьшению свободного цитоплазматического кальция и снижению агрегационной способности тромбоцитов. Действие простациклина ведет к дезактивации активированных тромбоци тов и предупреждению излишне интенсивной агрегации тромбо цитов вне участка сосудистого повреждения.

На поверхности эндотелия метаболизируются и другие вазо активные вещества.

Ангиотензинконвертирующий фермент превращает ангиотен зин I в более мощный вазоконстриктор ангиотензин II и инакти вирует брадикинин.

281

Тема 26. Гемостаз

Тромбомодулин является мембранным гликопротеином эндо телиальной клетки; комплекс тромбин—тромбомодулин активи рует протеин С в 20 000 раз быстрее, чем тромбин, ингибирует процесс превращения тромбином фактора VIIIС в активную фор му VIIIСа, снижает процесс активации фактора V, превращения фибриногена в фибрин и активацию тромбоцитов.

Жидкое состояние крови в сосудах регулируется антикоагу лянтами, поступающими из эндотелия в кровоток: эндотелий вы соко активен в связывании тромбина и факторов Xa, IХа, ХIа, ХI — Iа, Vа, VIIIа, калликреина. Тромбинсвязывающая активность эндотелия обусловлена антитромбином III, гепарином, гликока ликсом, α2 макроглобулином, протеином С, протеином S. Наи более значим из этих факторов антитромбин III, синтезируемый эндотелием и гепатоцитами. Антикоагуляционное действие гепаJ рина, направленное на инактивацию тромбина, проявляется толь ко в присутствии антитромбина III. Глюкозоаминогликаны, синте зируемые эндотелием, потенцируют антикоагулянтное действие антитромбина III.

Антикоагулянтная активность протеина С, находящегося на эндотелии в неактивном состоянии, направлена на ингибирова ние факторов V, VIII; проявляется в присутствии протеина S, кальция и фосфолипидов. Тромбомодулин, находящийся на по верхности эндотелиальных клеток, ускоряет реакцию. Антикоагу лянтная активность протеина С проявляется в инактивации через избирательный протеолиз факторов Vа и VIIIСа. Протеин С так же повышает протеолитическую активность. Активированный протеин С повышает уровень циркулирующего активатора плаз миногена, обеспечивая лизис сгустка, не вызывая фибриногенолиз.

Тканевый активатор плазминогена (tJPA) в физиологических условиях имеет низкую активность, что вместе с ингибиторами фибринолиза обусловливает слабо выраженную фибринолитиче скую активность крови. Активатор является сериновой протеа зой, имеет высокую тропность к фибрину; освобождение актива тора плазминогена из эндотелиальных клеток стимулируется различными вазоактивными веществами — адреналином, норадре

282

Тема 26. Гемостаз

налином, никотиновой кислотой, физической нагрузкой, окклю зией сосудов. Эндотелиальные клетки синтезируют также ингиби тор активатора плазминогена. При повреждении сосудистой стенки

иобразовании защитного тромба концентрация активатора плаз миногена в тромбе нарастает, что препятствует локальной актива ции плазминогена и тромболизису.

Фибронектин — гликопротеин с молекулярной массой 440 000, в организме присутствует в растворимой и нерастворимой фор мах, содержится в сосудистой стенке. Тканевый фибронектин це ментирует основное вещество соединительной ткани, участвует в образовании межклеточных контактов. Фибронектин способен связывать растворимый фибрин, фрагменты коллагена, погиб шие клетки, имеет антитромботическую функцию. Ингибирует реакцию тромбин—фибриноген, образование фибринового сгустка. Фибронектин субэндотелия играет важную роль в адгезии тром боцитов.

Внастоящее время принята концепция непрерывного функ ционирования свертывающей системы крови, непрерывном ла тентном микросвертывании фибриногена в организме; образуемый при этом профибрин может приводить к образованию внешнего

ивнутреннего эндотелиального профибринового слоя, который ли зируется при одновременной активации фибринолиза.

Тромборезистентность сосудистой стенки определяется мно жественными факторами, одни из которых предупреждают адге зию и агрегацию тромбоцитов, другие инактивируют тромбин

иактивированные факторы свертывающей системы крови, пре пятствуя тромбообразованию, третьи активируют фибринолиз.

Поддержание гемостатического гемостаза и целостности стен ки сосудов осуществляется прокоагулянтными и проагрегантны ми факторами стенки сосудов:

1) фактор Виллебранда;

2) факторы адгезивности и агрегации тромбоцитов;

3) тканевый тромбопластин;

4) конвертиноподобный фактор;

5) фибринстабилизирующий фактор;

6) антигепариновый фактор.

283

Тема 26. Гемостаз

Фактор Виллебранда синтезируется эндотелиальными клет ками и мегакариоцитами, содержится в плазме, в α гранулах тромбоцитов и в субэндотелии. В циркулирующей крови нахо дится в комплексе с фактором VIIIК (обладает прокоагулянтной активностью). Дефицит фактора Виллебранда приводит к гемор рагическому заболеванию.

3. Факторы адгезивности и агрегации тромбоцитов. При по вреждении эндотелия тромбоциты прикрепляются к стенке сосуда при обязательном участии коллагена. Определяют 8 типов коллаге на. С коллагеном фибриллярного типа III и типа I связывается фактор Виллебранда, который в последующем связывается с ре цепторами тромбоцитов, что и ведет к их адгезии на поврежден ном участке стенки сосудов. Кроме коллагена, агрегацию тромбо цитов индуцируют фибробласты и клетки гладких мышц стенки сосудов.

Тромбопластин стенки сосудов. Стенка сосудов принимает участие в свертывании крови как по внутреннему, так и по внеш нему пути запуска процесса свертывания крови. Инициатором внутреннего механизма является повреждение стенки сосуда, при котором в результате контакта фактора ХII с субэндотелием про исходит его активация, что и запускает свертывание крови по ка скадно комплексному процессу. Внешний механизм запуска свертывания крови связан с наличием в стенке сосудов тканевого сосудистого тромбопластина, который является высокомолеку лярным липопротеином (содержит холестерин, цереброзиды, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, сфингомиелин, гли козиды, аминокислоты). Интактный эндотелий обладает слабой прокоагулянтной активностью. Кровяные сгустки, образованные в сосудах с неповрежденной стенкой, состоят из легко лизируемо го и растворимого профибрина. При повреждении стенки сосудов создаются условия, при которых происходит превращение про фибрина в нерастворимый фибрин. Первичным в образовании и сохранении нерастворимого тромба является освобождение из поврежденной стенки фактора XIII, превращающего раствори мый фибрин S в нерастворимую форму — фибрин I. Местное

284

Тема 26. Гемостаз

освобождение фактора XIII из поврежденной стенки сосудов важно в тромбогенезе. Внутрисосудистый тромб обладает повы шенной в отличие от внутрисосудистого кровяного сгустка рези стентностью к спонтанному лизису.

Освобождение в кровь гемостатических факторов находится под контролем нервной и эндокринной систем и локальным ме ханизмом регуляции. Повышение тонуса симпатического или па расимпатического отделов вегетативной нервной системы и вве дение сосудосужающих или сосудорасширяющих веществ вызывает освобождение в кровь из стенки сосудов тромбопласти на, активатора плазминогена и простациклина. Физическая на грузка повышает освобождение в кровь активатора плазминогена, антитромбина III и простациклина. Местная гипоксия является индуктором освобождения в кровь активатора плазминогена, ан титромбина III, простациклина.

Существует тесная взаимосвязь системы комплемента, гемоста за и калликреин кининовой системы, образующих вместе с системой иммунитета единую защитную гуморальную систему организма.

Тесная взаимосвязь обнаружена между калликреин кининовой системой, процессом свертывания крови и фибринолизом. Компо ненты калликреин кининовой системы являются непосредствен ными участниками образования и растворения фибринового сгустка. Активация плазменного прекалликреина происходит при контакте с отрицательно заряженной поверхностью, реакция осу ществляется при участии активного фактора XII, который, обла дая протеолитической активностью, отщепляет от прекалликреи на неактивный пептид, в результате чего образуется калликреин, способный принимать непосредственное участие в свертывании крови и фибринолизе: под влиянием калликреина происходит ак тивация факторов XI и VII, что обеспечивает взаимосвязь между внешним и внутренним механизмами образования протромбина зы. Калликреин участвует в переводе плазминогена в плазмин, осуществляя связь между процессом свертывания и фибриноли зом. Калликреин и высокомолекулярный кининоген принимают участие в так называемом Хагеман зависимом фибринолизе. Ак

285

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

тивированный фактор Хагемана (XIIа) через калликреин и высо комолекулярный кининоген переводит плазминоген в плазмин. Хагеман зависимый фибринолиз протекает наиболее быстро, он проявляет свое действие одновременно с запуском образования протромбиназы по внешнему и внутреннему механизмам. При раз личных патологических состояниях в первую очередь возникает де прессия Хагеман зависимого фибринолиза и только затем — лизи са, связанного с действием протеинов С и S, а также тканевых активаторов плазминогена. Основное назначение Хагеман зави симого фибринолиза — очищение сосудистого русла от фибрино вых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свер тывания крови. При дефиците прекалликреина удлиняется время свертывания крови, снижается фибринолитическая активность, что предрасполагает к возникновению тромбозов.

НАРУШЕНИЯ Тема 27. ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА

1. Тромботическая болезнь. В здоровом организме при нор мальном функционировании системы гемостаза отсутствуют условия для внутрисосудистого свертывания крови, тромбообра зования и нарушения кровотока в магистральных сосудах. Нару шения функции системы гемостаза, ведущие к повышению тром богенного потенциала крови, называются тромбофилией или тромботической болезнью.

Тромботическая болезнь может быть наследственной и при обретенной, протекать скрыто и клинически проявляться при действии на организм различных факторов, активирующих систему гемостаза, тромбозами. При наследственных формах тромботиче ской болезни тромбогенез может быть обусловлен дефицитом одно го из антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С, протеин S), структурными и функциональными изменениями прокоагулянтов (диспроконвертинемия, дисфибриногенемия), недостаточностью фибринолиза, недостаточностью антитромбогенной активности стенки сосудов, в том числе нарушением синтеза простациклина, антитромбина III, активатора плазминогена, с изменением функ

286

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

ции тромбоцитов, гиперпродукцией фактора Виллебранда. Наи более часто встречается дефицит антитромбина III. При сниже нии концентрации антитромбина III в плазме до 50% и ниже риск возникновения тромбоза очень велик.

Таблица 18

Классификация наследственной формы тромботической болезни

287

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Продолжение табл. 18

288

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Приобретенные формы тромботической болезни отличаются одновременными нарушениями в различных звеньях системы ге мостаза:

1)дефицит ингибиторов коагуляционного звена системы гемо стаза (антитромбин III, α2 макроглобулин, протеин С, протеин S);

2)увеличение уровня факторов VIII, VII, XIII, I, фактора Виллебранда;

3)повышение функциональной активности тромбоцитов;

4)снижение фибринолитической активности крови;

5)снижение антитромбогенной активности стенки сосудов.

Таблица 19

Приобретенные формы тромботической болезни (В. П. Балуда, 1987)

289

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Продолжение табл. 19

290