Биоорганическая химия. Учебное пособие

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

Воздействие стероидных гормонов надпочечников на метаболизм

Избыточное либо недостаточное содержание в крови глюко или минералокортикоидов вызывает целый ряд серьезных ослож нений, непосредственно обусловленных влиянием этих гормонов на обмен веществ.

1. Воздействие глюкокортикоидных гормонов:

1)глюконеогенез увеличивается за счет его ускорения, стиму ляции высвобождения аминокислот (субстратов глюконеогенеза) из периферических тканей через активацию катаболических про цессов, стимуляции метаболических процессов другими гормона ми, торможения потребления глюкозы во внепеченочных тканях, путем повышения количества и активности ключевых ферментов

впечени;

2)глюкокортикоиды увеличивают запасы гликогена в печени;

3)избыточное количество глюкокортикоидов стимулирует липолиз в конечностях и липогенез на лице и туловище, приводит к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме крови, усиливает липолитическое действие катехоламинов и гормона роста;

4)глюкокортикоиды в целом оказывают анаболическое дей ствие на обмен белков и нуклеиновых кислот в печени и катабо лическое — в других органах, что обеспечивает оптимальные усло вия для глюконеогенеза;

5)глюкокортикоиды в высоких концентрациях тормозят иммунологический ответ организма хозяина, вызывают гибель лимфоцитов, влияют на выработку антител В лимфоцитами, су прессорную и хелперную функцию Т лимфоцитов, метаболизм антител;

6)противовоспалительный ответ подавляется глюкокортико идами за счет уменьшения количества циркулирующих лимфоци тов, моноцитов, торможения накопления лимфоцитов в участках воспаления, но глюкокортикоиды стимулируют высвобождение из лейкоцитов веществ, участвующих в воспалительной реакции (кининов, плазминоген активирующего фактора, простагланди нов, гистамина), ингибируют пролиферацию фибробластов;

221

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

7)глюкокортикоиды необходимы для поддержания нормаль ного артериального давления и минутного объема сердца;

8)при недостаточности глюкокортикоидов нарушается экс креция воды, падает скорость клубочковой фильтрации. Подобно минералокортикоидам, они увеличивают выработку ангиотензи ногена;

9)рост и развитие соединительной ткани. Глюкокортикоиды

ввысоких концентрациях оказывают катаболическое действие, тормозят рост и деление фибробластов, а также продукцию кол лагена и фибронектина. Это ведет к ослаблению структурной ос новы кожи, ее истончению. За счет торможения синтеза белков происходит тяжелая атрофия мышц. Прием глюкокортикоидов приводит к уменьшению массы костей — остеопорозу;

10)глюкокортокоиды участвуют в физиологическом ответе на острый стресс.

Минералокортикоидные гормоны воздействуют на почки, стимулируя активный транспорт Na+ в дистальных извитых ка нальцах и собирательных трубочках. Конечный результат состоит

взадержке натрия в организме, выделении почками ионов калия, водорода и аммония. Именно альдостерон обеспечивает минера локортикоидные эффекты в организме человека. Однако корти зол, хотя и гораздо менее активный, вырабатывается со значи тельно большей скоростью и поэтому вносит существенный вклад в задержку натрия и экскрецию калия. Воздействие альдо стерона на транспорт катионов в почках не связано с какими ли бо изменениями почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации.

Механизм действия глюкокортикоидных гормонов

Биологический эффект стероида определяется как способно стью связываться с рецептором, так и концентрацией свободного гормона в крови. Эти гормоны влияют на специфические внутри клеточные процессы путем изменения содержания в клетке кри тически важных белков (как правило, ферментов). Последнее определяется тем, что глюкокортикоиды способны регулировать в клетках мишенях транскрипции специфических генов.

222

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

Механизм действия альдостерона: клетки мишени содержат специфические рецепторы, связывающие альдостерон. Образо вавшийся гормон рецепторный комплекс связывается с хромати ном и регулирует скорость транскрипции специфических генов. Na+ из жидкости, содержащейся в канальцах и омывающей апи кальную поверхность почечных клеток, пассивно входит в клетки по Na+ каналам. Далее происходит перенос этого иона в интер стициальную жидкость Na+/K+ зависимой АТРазой, т. е. за счет расходования энергии. Альдостерон увеличивает число Na+ ка налов, что ведет к повышению уровня внутриклеточного натрия. Кроме того, альдостерон увеличивает активность ряда митохонд ральных ферментов, что способствует выработке АТР.

Патофизиология коры надпочечников

Первичная недостаточность надпочечников (аддисонова бо лезнь) проявляется гипогликемией, крайне высокой чувствитель ностью к инсулину, непереносимостью стресса, анорексией, поте рей веса, тошнотой, резко выраженной слабостью, гипотензией, уменьшением скорости клубочковой фильтрации, тягой к соле ному. Уровень натрия в плазме снижен, уровень калия повышен, увеличено число лимфоцитов в крови, усилена пигментация ко жи, что обусловлено компенсаторно повышенной секрецией АКТГ. Вторичная недостаточность надпочечников вызывается дефицитом АКТГ, возникающим вследствие опухоли, инфаркта или инфекции. При этом гиперпигментация отсутствует. Состоя ние, связанное с избытком глюкокортикоидов, называется син дромом Иценко Кушинга. Как правило, оно возникает в резуль тате фармакологического использования стероидов, но может быть обусловлено секретирующей АКТГ аденомой гипофиза, аденомой или карциномой надпочечников и характеризуется:

1)исчезновением суточного ритма секреции АКТГ/кортизола;

2)гипергликемией за счет ускорения глюконеогенеза;

3)резким усилением катаболизма белков;

4)уменьшением мышечной массы;

5)развитием остеопороза;

6)своеобразным перераспределением жира (ожирением ту ловища);

7)ослаблением сопротивляемости к инфекциям.

223

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

Расстройства, связанные с минералокортикоидными гормо нами:

1)гипертензия;

2)гипернатриемия;

3)алкалоз.

Эти симптомы развиваются при первичном альдостеронизме (синдроме Иценко Кушинга), причиной которых являются не большие аденомы клубочкового слоя. Избытка глюкокортикоид ных гормонов при этом не наблюдается, снижен уровень ренина и ангиотензина II. При стенозе почечных артерий могут развить ся гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток, что ведет к повышению уровня ренина и ангиотензина II, в конечном итоге развивается вторичный альдостеронизм.

Врожденная гиперплазия надпочечников. Недостаточность стероидогенных ферментов приводит к недостаточности конеч ных продуктов и накоплению промежуточных продуктов стерои догенеза, активации альтернативных путей синтеза стероидов. Общая характеристика: недостаточность продукции кортизола на фоне гиперпродукции АКТГ и гиперплазия надпочечников; вто рая общая характеристика — гиперпродукция андрогенов. Приз наки избытка андрогенов (адреногенитальный синдром):

1)усиление роста тела;

2)вирилизация;

3)нарушение формирования наружных половых органов.

3. Гормоны мозгового вещества надпочечников. Мозговой слой надпочечников служит продолжением симпатической нервной системы, поскольку преганглионарные волокна чревного ствола оканчиваются на хромаффинных клетках мозгового слоя надпочеч ников, продуцирующих катехоламины: дофамин, норадреналин, адреналин, которые обеспечивают адаптацию к острым и хрониче ским стрессам. Биомедицинское значение катехоламинов:

1)мозг — усиление кровотока, повышение обмена глюкозы;

2)сердечно сосудистая система — увеличение частоты и си лы сердечных сокращений, сужение периферических сосудов;

224

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

3)легочная система — повышение снабжения кислородом, расширение бронхов, увеличение вентиляции;

4)мышцы — повышение гликогенолиза, повышение сокра тимости;

5)печень — повышение продукции глюкозы, повышение глюконеогенеза, гликогенолиза, снижение синтеза гликогена;

6)жировая ткань — повышение липолиза, увеличение уровня жирных кислот и глицерола;

7)кожа — снижение кровотока;

8)скелетные мышцы — снижение поглощения и утилизации глюкозы;

9)желудочно кишечный тракт и мочеполовая система — сни жение синтеза белка;

10)лимфоидная ткань — повышение протеолиза.

Биосинтез катехоламинов

Непосредственный предшественник катехоламинов — тиро зин. Превращение тирозина в адреналин происходит в 4 этапа. Адреналин — главный продукт хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников. Вне мозгового вещества адреналин не обра зуется, норадреналин образуется преимущественно in situ.

Секреция. Нервная стимуляция мозгового слоя надпочечни ков приводит к слиянию хромаффинных гранул с плазматической мембраной. Этот процесс зависит от кальция, стимулируется хо линэргическими и β адренергическими агентами.

Метаболизм катехоламинов. Катехоламины быстро метабо лизируются под влиянием ферментов, и лишь менее 5% адрена лина выводится с мочой.

Механизм действия катехоламинов. Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: α адренергические и β ад ренергические.

Эффекты, опосредуемые различными адренергическими ре цепторами:

1) α 1:

а) повышение гликогенолиза; б) сокращение гладких мышц сосудов и мочеполовой системы;

225

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

2) α 2:

а) расслабление гладких мышц, желудочно кишечного тракта; б) сокращение гладких мышц, некоторых сосудов; в) ингибирование липолиза, секреции ренина, агрегации

тромбоцитов, секреции инсулина; 3) β 1:

а) стимуляция липолиза; б) сокращение миокарда (увеличение амплитуды, увеличение

силы сокращения); 4) β 2:

а) повышение глюконеогенеза в печени; б) повышение гликогенолиза в печени, мышцах;

в) повышение секреции инсулина, глюкагона, ренина; г) расслабление гладких мышц бронхов, сосудов, мочеполо

вой системы, желудочно кишечного тракта.

Механизм действия

Гормоны, связывающиеся с β рецепторами, активируют аде нилатциклазу, с α рецепторами — ингибируют ее.

Патофизиология мозгового слоя надпочечников

Феохромоцитомы, являющиеся опухолями, продуцируют и сек ретируют адреналин и норадреналин, что проявляется гиперто ническими кризами.

Гормоны надпочечников используются с лечебной целью. Половые гормоны синтезируются в основном в половых же

лезах женщин (яичники и желтое тело вырабатывают эстрогены и прогестерон) и мужчин (в семенниках), некоторое их количество вырабатываеся в плаценте, корковом веществе надпочечников.

Секреция эстрогенов (эстрадиола) и прогестерона носит цик лический характер: в первой фазе полового цикла вырабатываются в основном эстрогены, во второй — преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов является холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисления и отщепления боковой цепи с образованием прегнено лона. Завершается синтез эстрогенов ароматизацией первого

226

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

кольца, включающей три оксидазные реакции, зависящие от ци тохрома Р 450. Во время беременности гормоны образуются и в фе топлацентарном комплексе.

Значительная часть эстрогенов образуется путем перифериче ской ароматизации андрогенов. У женщин важным источником эст рогенов служат андрогены надпочечников.

Основные эффекты эстрогенов и прогестинов обусловлены их способностью присоединяться к внутриклеточным рецепто рам, образующийся гормон рецепторный комплекс связывается со специфическими участками хроматина или ДНК, что приво дит к изменению скорости транскрипции специфических генов.

Регуляция синтеза эстрогенов и прогестерона осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (фоллитропином и лютро пином), которые опосредованно через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза сАМР, синтез специфического белка контролируют синтез гормонов.

Основная биологическая роль эстрогенов и прогестерона — обеспечение репродуктивной функции организма женщины. Функ ции прогестерона:

1)подготовка слизистой оболочки матки к имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения;

2)сохранение беременности при наступлении беременности;

3)торможение овуляции;

4)стимулирование развития молочной железы.

Эстрогены оказывают анаболическое действие. Распад эстро генов и прогестерона происходит в печени путем конъюгации.

Патофизиология женской репродуктивной системы

Первичный гипогонадизм обусловлен недостаточностью яич ников (ослабленной овуляцией, пониженным образованием гор монов). Вторичный гипогонадизм — это результат выпадения го надотропной функции гипофиза. Дисгенезия гонад (синдром Тернера) — наследственное заболевание, характеризующееся ка риотипом ХО, наличием женских внутренних и наружных поло вых признаков, некоторыми аномалиями развития и задержкой полового развития. Синдром поликистозных яичников (синдром

227

Тема 21. Гормоны надпочечников, половые гормоны, простагландины

Штейна Левенталя) — гиперпродукция андрогенов, приводящая к гирсутизму, ожирению, нерегулярности менструаций и пони жению фертильности. Остаточная трофобластная ткань может обусловливать доброкачественный пузырный занос или при его злокачественном перерождении — хориокарциному.

Мужские половые гормоны (андростерон, тестостерон, дигид роэпиандростерон) в отличие от эстрогенов имеют две метильные группы и в противоположность ароматическому характеру кольца А эстрогенов тестостерон, кроме того, содержит кетонную группу (как и кортикостероиды). Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках, частично — в яичниках и надпо чечниках. Основными предшественниками андрогенов являются уксусная кислота и холестерин. Путь биосинтеза тестостерона со ста дии холестерина включает несколько последовательных фермента тивных реакций через прегненолон и 17 α оксипрегненолон. Ре гу ляция биосинтеза андрогенов в семенниках осуществляется го надотропными гормонами гипофиза. Андрогены регулируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обрат ной связи, блокируя соответствующие центры в гипоталамусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в ос новном связана с дифференцировкой и функционированием ре продуктивной системы. В отличие от эстрогенов андрогенные гормоны уже в эмбриональном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских половых желез. Во взрос лом организме андрогены:

1)регулируют развитие мужских вторичных половых признаков;

2)регулируют сперматогенез;

3)обладают значительным анаболическим действием. Распад мужских половых гормонов осуществляется в основ

ном в печени по пути образования 17 кетостероидов.

Механизм действия андрогенов

Свободный тестостерон проникает в клетки через плазмати ческую мембрану путем пассивной или облегченной диффузии. Клетки мишени удерживают тестостерон. Аналогично другим

228

Тема 22. Детоксицирующая функция печени

стероидным гормонам комплекс тестостерон/ДГТ рецептор акти вирует специфические гены, белковые продукты которых опосре дуют эффекты соответствующего гормона. Эффект стимулирования синтеза белка в мужских половых органах сопряжен с накопле нием общей клеточной РНК.

Патофизиология репродуктивной системы у мужчин

Гипогонадизм (снижение уровня синтеза тестостерона) — не доразвитие или обратное развитие вторичных половых признаков. Первичный гипогонадизм является результатом процессов, кото рые непосредственно влияют на семенники и вызывают их недоста точность. В основе вторичного гипогонадизма лежит нарушение секреции гонадотропинов. Степень нарушения дифференциров ки зависит от тяжести дефицита тестостерона.

ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ Тема 22. ПЕЧЕНИ

1. Фазы биотрансформации веществ в печени. Структурная едини ца печени — гепатоцит. В этой клетке происходит биотрансформа ция (метаболическое превращение) ксенобиотиков и метаболитов.

Смысл процесса заключается в образовании нетоксичных, хо рошо растворимых в воде соединений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические пре вращения и выводиться из организма экскреторными органами.

Фазы биотрансформации:

229

Тема 22. Детоксицирующая функция печени

Простейший детоксицирующий цикл заключается в следую щем: гидрофобное соединение (RH) транспортируется альбуми ном в печень в виде комплекса RHA, частично вещество может достигать печени в свободном состоянии. В печени на мембранах гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов при участии цито хрома Р 450 они окисляются, становятся растворимыми и в виде комплекса ROHA или в свободном виде (ROH) удаляются экскре торными органами.

Фазы биотрансформации

1. Реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз) протекают с затратой энергии с участием ферментов оксигеназ (со смешанной функцией) или гидроксилаз. В таких оксигеназных реакциях полного 4 электронного восстановления кислорода не происходит, а наблюдается неполное одноэлек тронное его восстановление, к субстрату присоединяется только один атом кислорода (второй расходуется на образование воды). Появ ление неспаренного электрона в молекуле кислорода придает ей свойства активного радикала, получившего название суперок сидного анион радикала.

Реакции оксигеназного типа, связанные с системой транс порта электронов (микросомальное окисление), происходят в эн доплазматическом ретикулуме.

Микросомы — фрагменты внутриклеточной мембраны — бы вают двух типов — гладкие и шероховатые, последние представ ляют собой фрагменты мембран с расположенными на них рибо сомами.

Действие оксигеназ заключается в переносе одного атома кисло рода в молекулу чужеродного соединения, причем в ней образуется гидроксильная группа. В этой реакции принимают участие Fe2+, вос становленный никотин амид аденин динуклеотид (НАДФ*Н), ци тохром с редуктаза (флавопротеид) и цитохром Р 450.

Реакция переводит гидрофобное соединение в водораствори мое, которое гораздо легче, чем исходное вещество, может вовле каться в другие метаболические превращения и выводится из ор ганизма экскреторными органами.

230