Биоорганическая химия. Учебное пособие

Тема 11. Обмен углеводов, гликогена, глюкогенез

Далее происходит фосфорилирующее декарбоксилирование, катализируемое фосфорнолпируваткарбоксилазой:

НООС—СН2—СО—СООН + ГТФ → Н2С=С—СООН + ГДФ + СО2

ФЕП

Дальнейший путь образования Г 6 Ф представляет обратный путь гликолиза, катализируемый теми же ферментами, но в обрат ном направлении за исключением превращения фруктозо 1,6 ди фосфата в фруктозо 6 фосфат, катализируемого фруктозодифос фатазой.

Аминокислоты (аспарагин, аспарагиновая кислота, тирозин, фенилаланин, треонин, валин, метионин, изолейцин, глутамин, пролин, гистидин, аргинин) тем или иным путем превращаются

вметаболит цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) — фумаровую кис лоту, последняя — в оксалоацетат. Другие аминокислоты (ала нин, серин, цистин, глицин) превращаются в пируват.

Глицерин вливается в процессы глюконеогенеза на стадии 3 ФГА, лактат окисляется в пируват.

Регуляция глюконеогенеза осуществляется реакцией, катали зируемой пируваткарбоксилазой. Роль положительного аллостери ческого модулятора этого фермента выполняет ацетил КоА. Когда

вклетке накапливается митохондральный ацил КоА, биосинтез глюкозы из пирувата усиливается.

Вторым важным моментом в регуляции глюконеогенеза яв ляется реакция, катализируемая фруктозо 1,6 бифосфатазой, фер ментом, который ингибируется АМФ. При низкой концентрации АМФ и высоком уровне АТФ происходит стимуляция глюконео генеза.

131

Тема 11. Обмен углеводов, гликогена, глюкогенез

4. Аэробный метаболизм пировиноградной кислоты. Аэробный распад глюкозы — это основной путь катаболизма глюкозы. Он включает в себя три последовательных этапа:

1)специфический, свойственный только глюкозе этап пре вращений, завершающийся образованием пирувата;

2)окислительное декарбоксилирование пирувата (участок, об щий для глюкозы, глицерола, некоторых аминокислот);

3)цитратный цикл (участок, общий для глюкозы, липидов, аминокислот).

Первый этап включает в себя три последовательные стадии:

1)изомеризацию и фосфорилирование глюкозы с образова нием фруктозо 1,6 дифосфата;

2)образование из молекулы фруктозо 1,6 дифосфата двух молекул 3 фосфоглицеринового альдегида (3 ФГА);

3)окислительно восстановительные превращения 3 ФГА до пирувата, ведущие к синтезу АТФ. На этой стадии последовательно протекает 3 ФГА с восстановлением НАД дегидрогеназы, а обра зующийся 1,3 дифосфоглицерофосфат содержит макроэргическую связь за счет энергии окисления. Далее происходит перефосфори лирование с АДФ и образование АТФ (субстратное фосфорилиро вание). В следующей реакции остаток фосфата из положения 3 переносится в положение 2, а затем осуществляется дегидратация 2 фосфоглицерата. Это приводит к образованию фосфоенолпиру вата с макроэргической связью, появление которой обусловлено электронной перестройкой. В завершение вновь происходит реак ция субстратного фосфорилирования — перенос макроэргиче ского остатка фосфата с фосфоенолпирувата на АДФ, в результа те чего образуется еще одна молекула АТФ.

Второй этап — окислительное декарбоксилирование пирува та — многостадийный процесс. Он катализируется сложным комп лексом, включающим пируватдекарбоксилазу, ацетилтрансферазу

идегидрогеназу дигидролипоевой кислоты. Также участвуют пять коферментов: НАД, ФАД, тиаминдифосфат (ТДФ), липоевая ки слота (ЛК) и кофермент А (КоА).

132

Тема 11. Обмен углеводов, гликогена, глюкогенез

Суммарный результат взаимодействия этого сложного комп лекса с пируватом:

Выделяют три реакции, ведущие к образованию ацетил КоА:

1)декарбоксилирование пирувата (катализатор — пируват дегидрогеназа, кофермент — ТДФ). В реакции участвует кофер мент ТДФ, который превращается в оксиэтил ТДФ;

2)окисление оксиэтила до ацетата и перенос ацетила на КоА (катализатор — ацетилтрансфераза). Кофермент — окисленная форма ЛК — принимает оксиэтил от ТДФ на один из атомов се ры. При этом один из атомов водорода присоединяется к другому атому серы, в завершение ацетальдегид переходит в ацетил. Это окисление сопровождается появлением макроэргической связи. Далее ацетиллипоевая кислота взаимодействует с КоА Н и ацетил переносится на КоА с образованием ацетил КоА;

3)окисление дегидролипоевой кислоты дегидрогеназой ди гидролипоевой кислоты (дигидролипоилдегидрогеназа, ФАД за висимый фермент, передающий водород на НАД с образованием

НАД*Н2).

Третий этап — цитратный цикл Кребса, цикл трикарбоновых кислот, в который включаются ацетил КоА и щавелево уксусная кислота, образуя лимонную кислоту, которая в результате ряда пре вращений преобразуется в щавелево уксусную кислоту, теряя два атома углерода, принадлежащих ацетилу, в виде двух молекул СО2.

5. Реакции цикла Кребса.

1. Синтез лимонной кислоты. Ацетил КоА — продукт окисли тельного декарбоксилирования пирувата — конденсируется с ща велево уксусной кислотой. Реакция синтеза осуществляется за счет энергии макроэргической связи в ацетил КоА, реакция не обратима.

133

Тема 11. Обмен углеводов, гликогена, глюкогенез

2.Изомеризация в изолимонную кислоту протекает при учас тии аконитазы в два этапа: дегидратация и гидратация в другой позиции.

3.Дегидрирование и декарбоксилирование изоцитрата катали

зируют два фермента: НАД дегидрогеназа и декарбоксилаза ща велево янтарной кислоты, приводит к образованию α кетоглута

ровой кислоты.

4.Окислительное декарбоксилирование αJкетоглутарата катали зирует ферментный комплекс, сходный с пируватдекарбоксилаз ным. Реакция протекает при участии ТДФ, НАД, ФАД, ЛК, и КоА

собразованием сукцинил КоА.

5.Деацилирование сукцинилJКоА катализирует сукцинил тио

киназа при участии ГДФ и Н3РО4. Энергия макроэргической связи сукцинил КоА затрачивается на образование ГТФ, которая в свою

очередь используется на синтез АТФ из АДФ и фосфата.

6.Дегидрирование сукцината (янтарной кислоты) катализирует сукцинатдегидрогеназа с образованием фумаровой кислоты (фу марата).

7.Присоединение к фумарату молекулы воды катализирует фу маразу, превращая ее в яблочную кислоту (малат).

8.Дегидрирование малата катализирует малатдегидрогеназа, пре вращая его в оксалоацетат, который в первой реакции цикла, соеди няясь с ацетил КоА, образовал лимонную кислоту. Этой реакцией цикл замыкается, высвободившаяся молекула оксалоацетата мо жет вводить в цикл очередную молекулу ацетил КоА. Цикл про исходит в матриксе митохондрий.

Схема аэробного превращения глюкозы в клетке:

ГЛЮКОЗА АТФ |

Глюкозо 6 фосфат АТФ |

Фруктозо 6 фосфат

|

134

Тема 12. Пентозофосфатный шунт, регуляция углеводного обмена

|

3 фосфоглицериновый альдегид

Н3РО4

АТФ (6 молекул) 1,3 дифосфоглицерофосфат

АДФ

АТФ (6 молекул) 2 фосфоглицерофосфат

|Н2О

фосфоенолпируват

Реальная эффективность использования энергии составляет около 25 ммоль АТФ/моль глюкозы.

ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ, РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА,

Тема 12. НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

1. Пентозофосфатный путь превращения глюкозы. Пентозо фосфатный путь превращения глюкозы представлен двумя после довательными ветвями: окислительной и неокислительной.

Окислительная ветвь:

1)глюкозо 6 Ф + НАДФ — 6 фосфоглюконолактон +

+НАДФ*Н (фермент — Г 6 Ф дегидрогеназа);

2)6 фосфоглюконолактон + Н2О — 6 фосфоглюконат + Н+ (фермент — лактоназа);

135

Тема 12. Пентозофосфатный шунт, регуляция углеводного обмена

3)6 фосфоглюконат + НАДФ — рибозо 5 фосфат + СО2 +

+НАДФ*Н2 (фермент — 6 фосфоглюконатдегидрогеназа).

Неокислительная ветвь:

1)рибозо 5 фосфат — рибозо 5 фосфат (фермент — пентозо фосфатизомераза);

2)рибозо 5 фосфат — ксилулозо 5 фосфат (фермент — пен тозофосфатепимераза);

3)ксилулозо 5 фосфат + рибозо 5 фосфат — седогептулозо 7 фосфат + глицеральдегин 3 фосфат (фермент — транскетолаза);

4)седогептулозо 7 фосфат + глицеральдегид 3 фосфат — фрук тозо 6 фосфат + эритроза 4 фосфат (фермент — транскетолаза);

5)ксилулозо 5 фосфат + эритрозо 4 фосфат — фруктозо 6 фосфат + глицеральдегид 3 фосфат (фермент — транскетолаза).

Биологическая роль пентозофосфатного пути:

1)образование НАДФ*Н2;

2)синтез рибозо 5 фосфата, который используется в реак циях синтеза РНК, ДНК, АТФ, КоА, НАД, ФАД.

2. Регуляция углеводного обмена. Обмен углеводов регулирует ся факторами, влияющими на активность ферментов, участвую щих в реакциях углеводного обмена. К этим факторам относятся: концентрация субстратов, содержание продуктов отдельных реак ций, кислородный режим, температура, проницаемость биологи ческих мембран, концентрация коферментов, необходимых для отдельных реакций.

Содержание глюкозы в крови регулируют многочисленные гормоны:

1) инсулин обеспечивает поступление глюкозы в клетки, активи руя транспорт через клеточные мембраны и ускоряя ее окислитель ный распад (активация фосфогексокиназы, ферментов цикла Кре бса), ускоряет гликогенообразование в печени и мышечной ткани, синтез липидов из продуктов распада сахаров и синтез аминокислот, тормозит гликогенолиз, липолиз и глюконеогенез;

136

Тема 12. Пентозофосфатный шунт, регуляция углеводного обмена

2)панкреатический глюкагон ускоряет гликогенолиз, глюко неогенез в печени, ограничивает активацию гликогенсинтетазы инсулином, активирует процессы, ведущие к увеличению содер жания глюкозы в крови, тормозит синтез белка, ускоряет протео лиз, уменьшает использование глюкозы в синтезе аминокислот.

3)глюкокортикостероиды ускоряют глюконеогенез, индуци руя образование ферментов, катализирующих процесс, активируют гликогенолиз, способствуют гипергликемии;

4)адреналин активирует гликогенолиз;

5)соматотропный гормон стимулирует секрецию глюкагона

иинсулина, что ускоряет выход в кровь глюкозы, и приводит к ее депонированию в виде гликогена.

3. Нарушения углеводного обмена. Сахарный диабет возникает при недостаточности инсулина. Выявляются гипергликемия, глю козурия, уменьшается содержание гликогена в печени, мышечная ткань теряет способность утилизировать глюкозу крови. В печени при общем снижении интенсивности процессов биосинтеза (бел ков, жирных кислот из продуктов распада глюкозы) усиливается синтез ферментов глюконеогенеза. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключе вых ферментов гликолиза: гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы. Инсулин действует и как репрессор синтеза клю чевых ферментов глюконеогенеза, индуктором синтеза фермен тов служат глюкокортикоиды. Развитие гипергликемии при диа бете есть также результат возбуждения метаболических центров в ЦНС импульсами и хеморецепторов клеток, испытывающих энергетический голод.

Гипергликемия может возникнуть при гипофизарных заболева ниях, опухолях коркового вещества надпочечников, гиперфункции щитовидной железы, при органических поражениях ЦНС, наруше ниях мозгового кровообращения, беременности.

Гипогликемия нередко связана с понижением функции эндо кринных желез. Но особо следует оценивать гипогликемию как ре зультат введения больным диабетом больших доз инсулина.

Глюкозурия является результатом нарушения углеводного об мена при патологических изменениях в поджелудочной железе (при

137

Тема 12. Пентозофосфатный шунт, регуляция углеводного обмена

сахарном диабете, остром панкреатите), реже глюкозурия имеет по чечное происхождение и бывает связана с недостаточностью резор ции глюкозы в почечных канальцах, временным явлением при не которых острых инфекционных и нервных заболеваниях, после приступов эпилепсии, сотрясения мозга, при отравлении морфи ном, может быть стрессового и алиментарного происхождения.

При гипоксических состояниях происходит отставание скоро сти окисления пирувата от интенсивности гликолиза. При усиле нии гликолиза происходит накопление пирувата и лактата в крови, что сопровождается нарушениями кислотно основного равно весия.

Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы про является профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипо гликемией. Кормление раствором фруктозы ликвидирует призна ки диареи.

Врожденная недостаточность лактазы приводит к непереноси мости этого дисахарида и проявляется устойчивой диареей и ги потрофией. Безлактозная диета ликвидирует эти симптомы.

Недостаточность сахарозыJизомальтозы проявляется диареей, раздражительностью, отставанием в росте, что проявляется после добавления в пищу сахарозы или крахмала, после нагрузки саха розой гипергликемии не наблюдается.

О непереносимости лактозы свидетельствуют диарея, рвота, аци доз, лактозурия, протеинурия. Заболевание связано не с дефици том фермента, а с токсичностью лактозы для организма больного.

Галактоземия — результат дефицита галактокиназы, прояв ляется ухудшением зрения за счет образования катаракт; в моче определяются галактоза и сахарный спирт, в который превращается галактоза. Для диагноза важно установление низкой активности фермента в эритроцитах, галакто 1 фосфатемии.

Эссенциальная фруктозурия обусловлена недостаточностью фосфофруктокиназы, которая катализирует превращение фрукто зы в фруктозо 1 фосфат. Клинические проявления отсутствуют. Эс сенциальная фруктозурия выявляется при гипергликемии и одно временном отсутствии в моче редуцирующих сахаров.

138

Тема 13. Биологическая роль липидов, их классификация

Наследственная непереносимость фруктозы связана с дефицитом фруктозо 1 фосфатальдолазы, обеспечивающей включение фрук тозы в основной путь превращения глюкозы. Ее лабораторные признаки: фруктоземия, фруктозурия, лактемия, гиперурикемия, гипогликемия после нагрузки фруктозой.

Недостаточность фруктозо 1,6 фосфатальдолазы имеет такие же проявления, но без поражения печени.

Гликогенозы — состояния, обусловленные дефицитом или пол ным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада и синтеза гликогена, которые проявляются необычной структурой гликогена или его избыточным накоплением. Описаны шесть типов гликогенозов.

Агликогеноз — наследственное заболевание, вызванное дефек том гликогенсинтетазы, ответственной за синтез гликогена. В пече ни отсутствует гликоген, выражена гипогликемия, характерными симптомами являются судороги. Их можно предупредить частым кормлением ребенка ночью.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ,

ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ. ГЛИЦЕРИДЫ Тема 13. И ВОСК

1. Биологическая роль и классификация липидов. Жирные кисJ лоты. Липиды — большая группа природных органических соедине ний, широко распространенных среди живых организмов, характе ризующихся нерастворимостью в воде, растворимостью в неполяр ных растворителях (эфире, хлороформе и бензоле) и содержанием высших алкильных радикалов.

Липиды играют важную роль в процессах жизнедеятельности. Они входят в состав клеточных мембран, влияют на их проницае мость, участвуют в образовании межклеточных контактов и пере даче нервного импульса. Жиры являются очень эффективными источниками энергии. В натуральных жирах содержатся жирораст воримые витамины и незаменимые жирные кислоты. Липиды создают термоизоляционные покровы животных и защищают ор ганы и ткани от механических повреждений.

139

Тема 13. Биологическая роль липидов, их классификация

Классификация липидов основана на их структурных особен ностях. Различают следующие классы липидов:

1)простые липиды — сложные эфиры жирных кислот и раз личных спиртов:

а) глицериды (ацилглицериды или ацилглицеролы по между народной номенклатуре) — сложные эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот;

б) воска — сложные эфиры высших жирных кислот и одно или двухатомных спиртов;

2)сложные липиды — сложные эфиры жирных кислот и спир тов, содержащие дополнительные группы:

а) фосфолипиды — липиды, содержащие остаток фосфорной кислоты. Часто они содержат азотистые основания и другие ком поненты. Различают глицерофосфолипиды (роль спирта испол няет глицерол) и сфинголипиды (роль спирта исполняет сфинго зин);

б) гликолипиды (гликосфинголипиды); в) стероиды;

г) другие сложные липиды — сульфолипиды, аминолипиды, липопротеины и др.;

3)предшественники и производные липидов — жирные кис лоты, глицерол, стеролы и другие спирты, альдегиды жирных кис лот, углеводороды, жирорастворимые витамины и гормоны.

Жирные кислоты — алифатические карбоновые кислоты. Они могут находиться в организме в свободном состоянии либо вхо дить в состав липидов. Жирные кислоты с числом углеродных атомов больше 12 называют высшими жирными кислотами.

В тканях человека и животных присутствует около 70 разных жирных кислот, практическое значение имеют немногим более 20 из них. Все они содержат четное число углеродных атомов, пре имущественно от 12 до 24, преобладают кислоты, имеющие 16 и 18 углеродных атомов. Около 3/4 всех жирных кислот являются не предельными (ненасыщенными) — содержат двойные связи. Ко личество и положение двойных связей в соответствии с система тической номенклатурой обозначают с помощью цифровых символов (например, олеиновая кислота обозначается как

140