Биоорганическая химия. Учебное пособие

Тема 32. Биохимия иммунной системы

нового типа — D, также богатой глицином, выполняющим функ цию профермента. Пропердин активируется бактериальным ли пополисахаридом — эндотоксином — и инсулином. Активиро ванный пропердин активирует фактор D, который приобретает конвертазную активность. Фактор D активирует компонент В, рас щепляющий С3 на С3а и С3b. Последний принимает участие в об разовании комплекса С5–С9.

Интерфероны — группа относительно термостабильных не специфических низкомолекулярных белков, синтезируемых лейко цитами, обладающих противовирусной активностью. Механизм действия интерферона заключается в подавлении соединения ви русной РНК с рибосомами клетки, что препятствует репродукции вируса.

Иммунная толерантность — состояние, при котором орга низм не реагирует на антигенное воздействие образованием анти тел, а только с помощью клеточного иммунитета; состояния час тичной иммунной толерантности или иммуносупрессии можно достичь следующими мероприятиями:

1)глюкокортикоиды и цитостатики ингибируют синтез нук леиновых кислот и белков, поэтому они ингибируют и синтез им муноглобулинов, и проявления клеточного иммунитета;

2)ионизирующим облучением — подавляет синтез нуклеино вых кислот, одновременно подавляя и специфические иммунные реакции;

3)антилимфоцитарной сывороткой к гетерологичным лим фоцитам человека;

4)спленэктомией.

5. Аутоиммунные заболевания. Аутоиммунные реакции отра жают нарушения толерантности. Контакт собственных антигенов тела со структурами незрелой иммунной системы приводит к бло каде или элиминации всех защитных механизмов, т. е. к возник новению иммунной толерантности к собственным антигенам. При аутоиммунных реакциях клеточные и гуморальные (аутоан титела) иммунные мехаизмы приобретают способность вступать во взаимодействие с собственными структурными компонентами

361

Тема 32. Биохимия иммунной системы

организма. Для проявления аутоиммунитета требуется или пер вичная альтерация естественных антигенов организма, или по явление дефектных антител. Если физиологически «скрытые» ан тигены, которые до момента возникновения реакции не входили в контакт со средой, ответственной за иммунный контроль (хру сталик глаза, сперма, структуры щитовидной железы, нераство римый коллаген), вступят в контакт со зрелой иммунной систе мой, они вызовут образование аутоантител, которые вполне могут уничтожить пораженный орган. Самой частой причиной «откры тия» антигенов является травма. Другая причина возникновения аутоиммунных процессов заключается в возникновении антител к экзогенным факторам, антигенная структура которых подобна таковой у определенных структур организма. Образованные ан титела в таких случаях способны реагировать с такими антигена ми самого организма и становятся аутоиммуннотелами.

Возможно развитие и таких ситуаций, в которых естествен ные антигенные структуры организма изменяются под влиянием реакции с некоторыми эндогенными или (что чаще всего) экзо генными факторами и приобретают свойства антигенов и становят ся объектами атаки клеточных и гуморальных иммунных факторов. Иллюстрацией может быть связывание различных химических со единений или даже медикаментозных препаратов, или изменение структуры под влиянием ферментов.

Имеется и такое представление об аутоиммунных заболева ниях. Согласно теории измененного продуцирования антител после достижения зрелости в организме происходит реактивация иммунных элементов, функция которых ингибируется в процессе иммунной толерантности еще в процессе фетального развития. Реактивация зависит от специфического дефекта в супрессиро ванных Т лимфоцитах, что делает возможным органоспецифиче ским Т лимфоцитам «запрещенного клона» реагировать с антиге ном даже без его освобождения, обеспечивая реакции клеточного иммунитета. При потере супрессивных свойств Т лимфоциты на чинают функционировать как клетки, способствующие продуциро ванию В лимфоцитов того же клона, при пролиферации и диффе ренцировке которых возникают соответствующие плазматические

362

Тема 32. Биохимия иммунной системы

клетки, обеспечивающие продукцию специфических антител, ко торые теперь становятся аутоантителами.

Некоторые вирусы способны интегрировать свой геном с ге номом ДНК клетки носителя. Это проявляется экспрессией но вых типов белков, часто включающихся в состав цитоплазматиче ских мембран, которые при этом приобретают новые антигенные свойства. Измененные таким образом клетки рассматриваются как «не свои».

Следующие заболевания относятся к аутоиммунным:

1)тиреоидит Хасимото (антигеном является тиреоглобулин);

2)первичная микседема (антигены — второй коллоидный ан тиген, цитоплазматические микросомы, аутоантигены клеточной поверхности);

3)тиреотоксикоз (антигены — поверхностные рецепторы для ТСГ, ростовые рецепторы);

4)пернициозная анемия (антигены — внутренний фактор, микросомы обкладочных клеток желудка);

5)болезнь Аддисона (антигены — цитоплазматические ауто антигены клеток надпочечников);

6)ранняя менопауза (антигены — цитоплазматические ауто антигены клеток, продуцирующих стероиды);

7)некоторые случаи мужского бесплодия (антигены — спер матозоиды);

8)инсулинозависимый или ювенильный диабет (антигены — цитоплазматические аутоантигены островковых клеток поджелу дочной железы, аутоантигены клеточной поверхности);

9)резистентность к инсулину типа В с пигментной и сосочко вой дистрофией кожи (антигены — рецепторы инсулина);

10)некоторые случаи аллергии (антигены — α адренергиче ские рецепторы); миастения (антигены — аутоантигены скелет ных и сердечной мышц, рецепторы ацетилхолина);

11)рассеянный склероз (аутоантигены мозговой ткани);

12)синдром Гудпасчера (антигены — базальные мембраны почечных клубочков и легких);

13)вульгарная пузырчатка (антигены — десмосомы шипо видных клеток эпидермиса);

363

Тема 32. Биохимия иммунной системы

14)пемфигоид (антигены — базальная мембрана эпидермиса);

15)факогенный увеит (антигены — хрусталик);

16)симпатическая офтальмия (антигены — аутоантигены увеального тракта);

17)аутоиммунная гемолитическая анемия (антигены — эрит роциты);

18)идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (антиге ны — тромбоциты);

19)первичный билиарный цирроз печени (антигены — в ос новном митохондрии);

20)хронический активный гепатит (антигены — аутоантиге ны гладких мышц, компонент клеточного ядра, липопротеины клеточной мембраны);

21)язвенный колит (антигены — бактериальный липополи сахарид, ассоциированный с клетками слизистой оболочки тол стой кишки);

22)синдром Шегрена (антигены — аутоантигены эпителия протоков слюнных желез, клеточных ядер, клеток щитовидной железы, митохондрии);

23)ревматоидный артрит (антиген — IgG, аутоантиген кле точных ядер, коллаген);

24)дискоидная эритроматозная волчанка;

25)дерматомиозит;

26)склеродермия (антиген — аутоантигены клеточных ядер,

IgG);

27)сочетанное поражение соединительной ткани (антигены — экстрагируемые аутоантигены клеточных ядер);

28)системная красная волчанка (антигены — ДНК, нуклео протеины, растворимые цитоплазматические антигены, много численные аутоантигены, принадлежащие форменным элемен там крови, факторам свертывания крови, IgG, кардиолипин).

Генетические факторы, действие которых проявляется на раз ных уровнях, усиливают предрасположенность к аутоиммунным за болеваниям. К таким факторам относятся фенотип HLA, факторы, способные воздействовать на иммунную систему или потенциаль ные аутоантигены.

364

Тема 32. Биохимия иммунной системы

Аутоиммунная гемолитическая анемия.

Это заболевание проявляется разрушением эритроцитов под воздействием специфических антител. Антитела связываются с дву мя типами эритроцитарных антигенов, которые структурно близ ки к общему предшественнику гликопротеидов групп крови. Воз никновение антител часто бывает обусловлено применением лекарственных средств: α метилдопа приводит к образованию ис тинных антител, другие медикаменты способствуют образованию антител, направленных на их собственную структуру. Эти антите ла потом реагируют с эритроцитами, покрытыми естественными антиэритроцитарными антителами. Чаще всего эти антитела представляют собой IgM и имеют свойства криоглобулинов, их антигенные свойства связаны с короткой цепью. Особую группу составляют аутоиммунные комплексы, связывающие антитела Доната Ландштейнера, вызывающие пароксизмальную холодо вую гемоглобинурию; этот тип анемии сопровождается увеличе нием в крови гемоглобина, и при превышении способности пече ни выводить его в крови возрастает непрямой билирубин; в моче увеличивается уробилиноген, повышается выведение желчных пигментов с калом. Кроме эритроцитов, аутоиммунные антитела могут реагировать с лейкоцитами, тромбоцитами, моноцитами, макрофагами, концентрация в крови этих клеток в подобных слу чаях снижается. Лимфопения, наблюдаемая у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом, может быть об условлена аутоантителами, поскольку в этих случаях выявляются неагглютинирующие антитела, которыми нагружены лейкоциты.

Далее представлены некоторые аутоиммунные заболевания.

Аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хасимото)

Именно при этом заболевании в крови впервые были обнару жены аутоиммунные антитела к различным структурам щитовид ной железы. Сыворотка этих больных обладает цитотоксическим действием по отношению к клеткам щитовидной железы, в осно ве эффекта лежит типичная комплементзависимая реакция анти тел с антигеном, идентичным микросомальному антигену; дан ный антиген экспрессируется только на апикальной поверхности

365

Тема 32. Биохимия иммунной системы

фолликулярных клеток и обычно недоступен для циркулирующих антител. Именно поэтому у детей, рожденных матерями, стра дающими болезнью Хасимото, нет функциональных дефектов щитовидной железы, хотя в крови обнаруживаются соответст вующие антитела.

При определенных условиях антитела к поверхностным ан тигенам могут не разрушать клетку, а, наоборот, стимулировать ее, что наблюдается при тиреотоксикозе. Антитела, стимулирую щие щитовидную железу (ТСАт), блокируют связывание тирео стимулирующего гормона гипофиза с мембранами клеток щито видной железы. Полагают, что наблюдаемое при тиреотоксикозе увеличение размеров щитовидной железы обусловлено антитела ми, которые связываются с «ростовыми рецепторами» и непо средственно стимулируют деление клеток, в других случаях щито видная железа увеличивается в размерах в результате повышения собственной метаболической активности. В противоположность этому в крови больных, страдающих первичной микседемой, со держатся антитела, блокирующие митогенное действие ТСГ.

Системная красная волчанка

Является аутоиммунным заболеванием, которое отличается выработкой аутоантител к высокомолекулярным компонентам кле точных ядер, к которым относятся ДНК и ядерные белки. Только аутоантитела не вызывают симптомов заболевания, они появляют ся под влиянием образующих комплексов ДНК—антитело, важное проявление — поражение почечных клубочков. Во время острой фазы заболевания концентрация сывороточного комплемента па дает, так как он связывается иммунными комп лексами в почках и в кровотоке. Обнаружить какой либо аутоантиген в циркули рующих комплексах практически не удается, обычно выявляют только иммуноглобулины и компоненты системы комплемента.

Аутоиммунная природа обнаруживается при хроническом по лиартрите, который представляет собой хроническое воспалительное заболевание, отличающееся образованием грануляционной ткани в местах пораженных синовиальных оболочек и суставных хрящей.

366