Биоорганическая химия. Учебное пособие

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

цией в последних прокоагулянтных субстанций происходит при воспалительной реакции.

Появление в кровотоке достаточного количества активиро ванного фактора Х при отсутствии должного его инактивирова ния ведет к превращению протромбина в тромбин и накоплению последнего в кровотоке. Более того, некоторые протеазы (стафи локоагулазы) действуют прямо на протромбин, минуя активацию фактора Х.

Противосвертывающие механизмы в патогенезе ДВС синд рома не ограничиваются лишь потреблением антитромбина III, важно потребление и истощение плазминогена. В торможении фибринолитических реакций главная роль принадлежит быстро действующему ингибитору плазмина — α2 антиплазмину.

4. Нарушения гемостаза при патологии беременности — гестозе.

Коагулопатия при гестозе развивается на фоне нарушений цент рального и микроциркуляторного кровообращения, реологиче ских свойств крови, лизиса эритроцитов, адгезии и агрегации тромбоцитов, тромбоцитопении.

Первоначально все звенья гемостаза активируются в матке, вызывая физиологический регионарный тромбоз, дальнейшая альтерация маточных сосудов приводит к выбросу тромбопласти на и других биологически активных веществ в общий кровоток, что вызывает активацию плазменных и тромбоцитарных факто ров, альтерацию эндотелия; во многом определяется соотноше нием между простациклином и тромбоксаном в циркулирующей крови. Нарушение равновесия между простациклином и тром боксаном приводит к потреблению функционально активных тромбоцитов, высвобождению β тромбоглобулина, обладающего антигепариновой активностью, что создает условия для внутрисосу дистого тромбообразования, первоначально регионарного. Реак цией на вышеизложенное является образование активного тромбо пластина — первая и самая продолжительная фаза гемостаза, в которой принимают участие многие факторы свертывания, как плазменные (XII, XI, IX, VII, X, IV, V), так и тромбоцитарные (3, 1). Под влиянием активного тромбопластина при участии ионов каль

301

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

ция (фактор IV) протромбин переходит в тромбин (II фаза). В при сутствии ионов кальция и при участии фактора тромбоцитов 4 тромбин переводит фибриноген в фибрин мономер, который в свою очередь под влиянием XIII фактора плазмы и тромбоцитарного фактора 2 превращается в нерастворимые нити фибринполимера (III фаза).

Активация тромбоцитарного звена гемостаза приводит к ад гезии и агрегации тромбоцитов с выделением биологически ак тивных веществ: кининов, простагландинов, гистамина, катехо ламинов. Эти вещества повышают сосудистую проницаемость, вызывают спазм сосудов, открытие артериовенозных шунтов, за медляют кровоток в системе микроциркуляции, способствуют стазу, развитию сладж синдрома, депонированию и секвестрации крови, образованию тромбов в капиллярном русле. В результате их действия снижается кровоток в зонах с низким перфузионным давлением. Активация гемостазиологических процессов запускает тромбогеморрагичесий синдром, приводящий к нарушению кро воснабжения тканей и органов. В ответ на активацию системы ко агуляции включаются защитные механизмы, направленные на восстановление нарушенной регионарной тканевой перфузии: фибринолитическая система и клетки ретикулоэндотелиальной системы. Таким образом, на фоне генерализованного внутрисо судистого свертывания крови вследствие повышенного потребле ния прокоагулянтов и усиления фибринолиза развивается повы шенная кровоточивость.

Нарушения гемостаза проявляются множественной органной дисфункцией, плацентарной недостаточностью, геморрагиче ским синдромом — преждевременная отслойка нормально распо ложенной плаценты, кровоизлияние в мозг.

Влияние современных плазмозаменителей на систему гемостаза

Плазмодилюция ведет к снижению общего гемостатического потенциала крови и формированию «гемодилатационной коагу лопатии», снижению концентрации белков системы гемостаза.

Проявляется и специфическое негативное влияние на систе му гемостаза.

302

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

1.Комплекс VIII фактора свертывания. Декстраны снижают активность фактора Виллебранда, отрицательное действие на структуру и функцию фактора VIII, блокирует молекулу фибри ногена.

2.Фибронектин — гликопротеид, участвующий в образова нии ковалентных и нековалентных связей между молекулами фиб рина.

Молекула коллоидов связывается с фибронектином, образует ся комплекс, который встраивается в структуру тромба. При этом тромбообразование ускоряется, но формирующийся тромб полу чается более рыхлым и легче подвергается деструкции.

3.Плазмин — третий компонент системы гемостаза. Взаимо действие молекулы декстрина с фибрином и плазмином приводит

кобразованию комплекса между ними, который препятствует ин гибированию плазмина α2 антиплазмином, т. е. ослабляет дей ствие физиологических антифибринолитиков. Аналогичное дей ствие описано и для производных гидрооксиэтилкрахмала.

Декстрины уменьшают адгезивность тромбоцитов. После ин фузии гидрооксиэтилкрахмала снижаются адгезия и агрегация тромбоцитов, удлиняется парциальное тромбопластиновое вре мя, снижается активность антитромбина III.

4.Силиконизирующий эффект — образование пленки из мо лекул коллоидов, препятствующей адгезии и агрегации тромбо цитов (декстрины, в меньшей степени — крахмал).

5.Тенденция к увеличению агрегации эритроцитов под влия нием среднемолекулярной и особенно высокомолекулярной фрак ции декстрина. Только растворы с молекулярным весом 20 000 и ни же не вызывают агрегацию эритроцитов.

Синтетические коллоиды оказывают двоякое действие на систему гемостаза. При использовании коллоидов происходит акти вация сосудисто тромбоцитарного гемостаза (усиление индуци рованной агрегации тромбоцитов, повышение активности факто ра Виллебранда) и системы свертывания (укорачивание АЧТВ). Наиболее вероятная причина — взаимодействие молекул коллои да с фибронектином отмечается и для декстринов, и для препара

303

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

тов ГЭК, и для производных желатина, т. е. растворы всех обсуж даемых препаратов вызывают сходные изменения структуры и свойств тромба, но гиперкоагуляционный эффект отмечен только при применении желатинов. Вероятно гиперкоагуляционный эф фект декстринов и ГЭК нивелируется снижением активности факторов свертывания, в первую очередь VIII, и угнетением функ циональной активности тромбоцитов. В итоге действие, снижаю щее коагуляционный потенциал крови, преобладает. Угне тающее влияние желатина на активность системы гемостаза в большинст ве случаев минимально, поэтому преобладает гиперкоагуляцион ное действие с непосредственным участием в образовании сгустка.

5. Первичные и вторичные гипопротеинемии, изменения фракJ ции глобулинов.

Первичные гипопротеинемии

Гипоальбуминемия физиологическая отмечается у недоно шенных детей в связи с функциональной незрелостью гепатоци тов — склонностью к отекам.

Анальбуминемия предположительно объясняется мутацией гена, контролирующего синтез альбумина в гепатоцитах, проявля ется повышенной утомляемостью, иногда отеками стоп, артериаль ной гипотонией. Параллельно происходит увеличение содержания глобулинов, снижается содержание кальция, связанного с бел ком, увеличивается содержание холестерина в плазме, умень шается концентрация тиреотропных гормонов в крови.

Бисальбуминемия — качественная аномалия сывороточных альбуминов генетического характера (семейно аутосомно рецес сивная аномалия, предположительно — результат мутации гена, контролирующего синтез альбуминов). Протекает практически бессимптомно.

Первичная идиопатическая гипопротеинемия проявляется оте ками, иногда обильными поносами, в тяжелых случаях — водно со левой недостаточностью, анемией. При врожденных и длительных формах: отставание в росте, уменьшение мышечной массы, остео

304

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

пороз, слабость, апатия, снижение общей реактивности, у малень ких детей возможны приступы тетании в связи с постоянной поте рей кальция через кишечник.

Вторичные гипопротеинемии

Данный вид гипопротеинемий является результатом:

1)недостаточности белка в питании или нарушения перева ривания и всасывания белка после заболевания;

2)врожденных дефектов переваривания и всасывания белков;

3)нарушения синтеза белков при поражении печени;

4)усиленной потери белка (острая и хроническая кровопоте ря, большая раневая поверхность, генерализованные экземы, об ширные ожоги, потери через желудочно кишечный тракт, экссу дация, нарушенная проницаемость стенки капилляров);

5)ускоренного распада белка (гипертиреоидизм, болезнь Ку шинга, острые инфекции);

6)повышенного использования белка (послеоперационный период, неопластический процесс, лейкемия);

7)потери белка (амилоидоз, протеинурия, гнойные процессы). Квашиоркор — следствие белковой недостаточности питания

умаленьких детей: замедленное физическое и нервно психиче ское развитие, отеки, остеопороз, анемия, снижение активности ферментов желудочно кишечного тракта.

Хронические нарушения пищеварительного тракта инфек ционного происхождения вызывают гипоальбуминемию, если преобладают понос и нарушения питания, связанные с отсутст вием аппетита.

Нефротический синдром — наиболее частое клиническое про явление вторичных гипопротеинемий; причина — повышение проницаемости капилляров и переход низкомолекулярных альбу минов в ткань.

Врожденный нефротический синдром проявляется протеи нурией и отеками, протеинурия может быть очень высокой степе ни, сочетается с эритроцитурией, аминоацидурией. В крови по вышается уровень креатинина, мочевины, холестерина.

Гипопротеинемия при гнойных процессах, ожогах отличает ся значительной гипоальбуминемией и сопровождается гипогам маглобулинемией.

305

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Гипопротеинемия при хронической сердечной декомпенсации развивается за счет снижения онкотического давления плазмы, та кие же изменения характерны для острого коллагеноза, ревматиче ской болезни, дерматомиозита. Гипоальбуминемия определяется при лейкозах, неопластических процессах.

Гипопротеинемия при изменении состава белков особенно характерна для амилоидоза — значительно уменьшено содержа ние альбумина наряду с относительным и абсолютным увеличе нием количества глобулинов при норме общего белка. Рост фрак ции глобулинов происходит за счет α2 глобулинов.

Изменения фракции преальбуминов наблюдается при миелом ной болезни, нефротическом синдроме, остром гломерулонефри те, пневмонии.

Измения фракции глобулинов

α1Jглобулины. α1 серомукоиды возрастают при значительном распаде клеток (гнойно некротические процессы), злокачествен ных новообразованиях; отличительный признак лейкемии. Сни жение происходит при заболеваниях печени, отравлении грибами, гломерулонефрите, эндокринных заболеваниях (гипофизарная или надпочечниковая недостаточность, нарушение функции щи товидной железы, сахарный диабет).

α1 антитрипсин увеличивается при всех воспалительных процессах и клеточном распаде, уменьшается при потере глобу линов с мочой (нефротический синдром), при нарушении синте за (заболевания печени). Врожденная недостаточность наследует ся по аутосомно рецессивному пути; проявляется у гомозигот, чаще поражает мужчин; проявляется признаками диффузной прогрессирующей эмфиземы, хроническим бронхитом, бронхо эктазами. В сыворотке снижен α1 глобулин.

α фетопротеин возрастает при затянувшейся желтухе ново роженных, при первичных карциномах печени, всех тяжелых за болеваниях печени, когда после деструкции органа развивается регенерация.

β фетопротеин появляется при карциноме легких. γ фетопротеин обнаруживается у больных с опухолями.

306

Тема 27. Нарушения гемостатического гомеостаза

Врожденное отсутствие α1 липопротеинов встречается редко, протекает с увеличением лимфоретикулярной системы (минда лины, селезенка, печень); одновременно снижается содержание холестерина и фосфолипидов в печени, всасывание липидов при этом не нарушено.

α2Jглобулины

Гаптоглобины. Содержание этой белковой фракции связано с интенсивностью деполимеризации гликопротеинов соединитель ной ткани — обратная зависимость от активности гиалуронидазы. Повышение отмечается при воспалительных заболеваниях, кол лагенозах, сепсисе, некротических и неопластических процессах. Уменьшение количества наблюдается у новорожденных (незре лость ткани, синтезирующей эти белки), при гемолизе (связыва ние с гемоглобином), поражении печени, гемоглобинуриях.

α2 макроглобулины. Их количество увеличивается при зна чительном распаде тканей, при липоидном нефрозе.

Церулоплазмин увеличивается у беременных (стимулирую щее действие эстрогенов на синтез), при инфаркте миокарда, хро нических и острых инфекциях; снижение концентрации — при нефротическом синдроме, гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона Коновалова).

α2 липопротеины повышаются при липоидном нефрозе. βJглобулины. Первичная гиперфосфолипидемия с триглице

ридемией и абеталипопротеинемией проявляется отставанием в росте и значительном увеличении печени.

Врожденная абеталипопротеинемия — генетически определен ное заболевание, проявляется признаками атаксии, пигментозным ретинитом, присутствием эритроцитов неправильной формы, сте атореей. Сочетается со снижением содержания холестерина.

Атрансферринемия — редкое заболевание с признаками же лезодефицитной анемии, гепатоспленомегалии, плохо поддается лечению препарами железа; несвязанное железо откладывается в тканях, что приводит к гемосидерозу со спленомегалией.

Фибриноген. Наследственная афибриногенемия проявляется умеренной кровоточивостью: легкие петехии и синяки, удлине

307

Тема 28. Антиоксидантная защита организма

ние времени кровотечения, реже — пупочные кровотечения, пло хо заживают раны. Лабораторно кровь полностью не свертывается.

Дисфибриногенемия. Многие формы бессимптомны или про являются минимальной кровоточивостью. Лабораторно — удлине ние протромбинового времени до 50–70 мин.

γJглобулины — иммуноглобулины. Состояния, связанные с на рушением метаболизма этих белков рассмотрены в лекции, по священной иммунным нарушениям.

28. АНТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА Тема ОРГАНИЗМА

1. Биологическая роль кислорода. Кислород играет ключевую роль в энергетике большинства живых существ. Он служит окис лителем питательных веществ при дыхании. Очевидно преиму щество кислородного (аэробного) типа энергетики перед анаэро биозом. Количество энергии, выделяющейся при окислении данного питательного вещества кислородом, в несколько раз пре вышает таковую, выделяющуюся при его окислении, например, пировиноградной кислотой, используемой в качестве окислителя при таком распостраненном типе брожения, как гликолиз. Такие соотношения обусловлены различиями в окислительно восста новительных потенциалах пары «кислород/вода» (+0,82 В) и «пи ровиноградная кислота/молочная кислота» (–0,19 В). Если учесть, что потенциалы основных субстратов дыхания и брожения больше или равны — 0,70 В, то максимальные разности потенциалов оки слителя и восстановителя для дыхания будут составлять 0,70 В + + 0,82 В = 1,52 В и для гликолиза 0,70 В — 0,19 В = 0,51 В.

Однако высокая окислительная способность кислорода, не обходимая для его функционирования в дыхательной системе, в ряде случаев приводит к химическим реакциям окисления кислородом различных веществ живой клетки.

Известно, что в функционировании мембран основное значе ние имеют фосфолипиды и мембранно связанные ферменты, уро

308

Тема 28. Антиоксидантная защита организма

вень перекисного окисления липидов и состояние антиоксидант ной защиты. Избыточная активация перекисного окисления липи дов приводит к глубоким структурным изменениям мембран.

2. Образование свободных радикалов. Тесно связано с метабо лизмом кислорода. В результате ферментативных и спонтанных процессов могут образовываться промежуточные продукты, обла дающие повышенной окисляющей способностью — супероксид ный анион (О2–), синглетный кислород (1О2), гидроокиси (*ОН).

Большая часть О2– , генерируемая внутриклеточно, происхо дит из ферментативных систем, связанных с оксигеназным путем окисления, при котором наблюдается неполное одноэлектронное восстановление кислорода, появление неспаренного электрона

вмолекуле кислорода, и придает ей свойства активного радикала.

Частично О2– образуется при потере электронов электронотранс портными цепями митохондрий.

Вбиологических тканях О2– образуется в результате реакций, катализируемых металлосодержащими флавопротеидами.

Впроцессе биотрансформации ксенобиотиков при действии микросомальных монооксигеназ происходит образование супер оксидных анионов за счет декомпозиции оксигенированного феррокомплекса цитохрома Р 450.

Помимо микросомальной фракции, в физиологических усло виях источниками супероксидных радикалов являются митохондраль

ные мембраны печени, продуцирующие О2–, некоторые ферменты цитозоля (ксантиноксидаза и альдегидоксидаза). Супероксидный

анион генерируется не только при ферментативных реак циях

ворганизме, но и при аутоокислении ряда эндогенных веществ (фенолов, адреналина, глутатиона, гемоглобина).

Супероксидный О2– является высокотоксичным и относитель но стабильным радикалом. Он взаимодействует с молекулами бел

ка, липопротеинов, вызывает разрыв спиралей ДНК, окисление тиоловых групп, инициирует перекисное окисление липидов, вы

309

Тема 28. Антиоксидантная защита организма

зывает структурные нарушения биологических мембран. С пря мым или опосредованным, через другие активные формы кисло рода, действием супероксидного аниона связывают мутагенные и канцерогенные эффекты, нарушение генеративных функций, иммунитета, механизмы воспалительных процессов.

20% супероксидных анионов мигрируют в цитозоль и включают ся в ряд патологических процессов; в частности, они участвуют в ини циации свободнорадикальных цепных реакций, взаимодействуют с полиненасыщенными жирными кислотами с образованием фи зиологических уровней липидных перекисей, участвуют в про цессах сокращения мышц, активного транспорта ионов, регуляции проницаемости биологических мембран, биосинтезе простаглан динов. Определенный уровень супероксидного аниона необхо дим для осуществления процессов фагоцитоза.

В условиях действия липидорастворимых ксенобиотиков, ме таболизирующихся на гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток с участием микросомальных монооксигеназ, генерация супероксидных анионов существенно возрастает и возникает угро за токсического поражения организма за счет действия активных форм кислорода, которые могут вступать в реакции с биомолекула ми, вызывать повреждения ДНК, стимулировать перекисное окис ление липидов, оказывать, цитостатическое, мутагенное и канцеро генное действие.

О2–в водных растворах не очень активен, поэтому скорее все го повреждающий эффект на ткани оказывает не супероксидный анион, а его высокореактивные производные, главным из кото рых является синглетный кислород и гидроксильный радикал.

Синглетный кислород образуется при неферментативной дис мутации супероксидных анион радикалов:

2О2– + 2Н+ → Н2О2 + 1О2

и в реакции Габера—Вейса:

310