Введение

Введение анестетиков новорожденным детям и детям младшего возраста уже длительное время проводится с крайней осторожностью вследствие подавляющих эффектов этих препаратов на незрелые системы органов. Следовательно, в течение многих лет обычной практикой было выполнение анестезии у этих больных только с помощью закиси азота и кураре, а также отказ от ингаляционных и внутривенных (в/в) анестетиков [1]. В течение последних 25 лет значительные успехи были достигнуты в понимании физиологии новорожденных и сейчас четко установлено, что отказ от анестетиков в периоперационном периоде повышает частоту интраоперационных и послеоперационных осложнений [2-4]. Кроме того, длительные последствия периодически возникающей и длительной боли в периоде новорожденности будут включать значимые изменения болевой чувствительности [5], а также разнообразные нарушения развития нервной системы, поведенческие и когнитивные нарушения у детей старшего возраста [6, 7].

Хотя необходимость обеспечения адекватных уровней анестезии и аналгезии у детей младшего возраста при проведении операций или других болезненных процедур исключает всякие сомнения, растущее число лабораторных наблюдений показывает, что применение анестетиков может потенциально оказывать неблагоприятные эффекты на развитие центральной нервной системы (ЦНС). На самом деле, используемые в настоящее время анестетики действуют главным образом путем модулирования активности ГАМК-эргической и глютаминергической нейромедиаторных систем, и сейчас четко установлено, что помимо их роли в синаптической передаче в ЦНС, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и глютамат также действуют в период развития как эпигенетические факторы контроля важных биологических процессов, включая пролиферацию клеток-предшественников, миграцию нейробластов и созревание дендритов [8, 9]. Оказалось, что эти эффекты опосредуются через паракринное, диффузное действие, которое противостоит более направленному, быстрому типу действия в синапсе. Цель настоящего обзора - обеспечение краткой информацией: как ГАМК-эргическая и глютаматергическая передача сигналов способствует виду развития головного мозга, а также суммировать растущие доказательства, предполагающие, что анестетики на самом деле могут вмешиваться в дифференцировку и выживание нейронов.

Гамк и глютамат как факторы раннего развития

Нейромедиаторы первоначально рассматривались как эффекторы синаптичексой передачи. Однако важно отметить, что они также присутствуют в химической микросреде нервных клеток с самых ранних стадий развития ЦНС [10, 11]. У эмбриона человека ГАМК-положительные клетки могут определяться до шестой недели беременности [10] – период, совпадающий с началом формирования мозговой стенки. Глютамат, основная возбуждающая аминокислота в ЦНС у взрослого человека, также является одним из более широко распространенных нейромедиаторов в период развития ЦНС [12]. В свою очередь, нервные стволовые клетки, мигрирующие нейробласты и незрелые нейроны имеют специфические рецепторы для нейромедиаторов [11, 13]. Таким образом, помимо роли в нейротрансмиссии в зрелых нейронных цепях, ГАМК и глютамат также могут служить как химические сигналы для управления разнообразием морфогенетических событий во время развития головного мозга [14, 15]. Оказалось, что эти эффекты, по крайней мере, отчасти опосредованы паракринным, диффузным видом действия, когда ГАМК и глютамат высвобождаются не-синаптически в период ранней дифференцировки в кортикальной среде и активируют ионотропные рецепторы [15]. Возможно, что этот тип ранней нейромедиаторной передачи сигналов может вызывать широкий диапазон эволюционных эффектов, включая пролиферацию, дифференцировку и формирование синапса, и в отличие от более направленного, оказывает быстрое действие в синапсе.

Пролиферация нервных клеток-предшественников является одним из первых важных шагов во время формирования мозговой стенки. Две отдельные пролиферативные популяции способствуют развитию неокортекса, вентрикулярной зоны и субвентрикулярной зоны [16]. Вентрикулярная зона, главным образом, генерирует предшественники нейронов в эмбриональном периоде, а затем замещается эпендимными клетками с ограниченной пролиферативной способностью у взрослого человека [17]. В противоположность, субвентрикулярная зона сохраняется как пролиферативная популяция в течение всей жизни и преимущественно вырабатывает глиальные клетки, а также ограниченное число и типы нейронов [18, 19].

Роль ГАМК и глютамата в пролиферации клеток-предшественников широко изучалась на лабораторных животных на сопоставимых стадиях развития [12, 20-24]. Применение ГАМК, а также глютамата повышает клеточную пролиферацию путем укорочения клеточного цикла в вентрикулярной зоне, но, с другой стороны, эти нейромедиаторы снижают скорость пролиферации клеток-предшественников в субвентрикулярной зоне [24]. Эта дифференциальная модуляция клеточной пролиферации могла бы регулировать относительный вклад предшественников вентрикулярной и субвентрикулярной зон на рост неокортекса и, таким образом, могла быть самой важной для развития собственно ЦНС [24, 25].

Современные результаты в дальнейшем расширяют наше понимание регуляторной роли ГАМК на клеточную пролиферацию в период развития, доказывая существование не-синаптической ГАМК-эргической передачи сигналов между нейробластными и глиальными предшественниками в постнатальной субвентрикулярной зоне [26]. Согласно этим данным, спонтанное не-синаптическое высвобождение ГАМК в нейробластах, индуцированное деполяризацией, активирует рецепторы ГАМК A на расположенных рядом астроцитах, приводя к сниженной пролиферации этих последних типов клеток. Также установлена роль ГАМК и глютамата в миграции вновь генерированных нервных клеток-предшественников к месту «назначения». Было показано, что ГАМК оказывает хемотаксические эффекты в период созревания головного мозга, управляя миграцией вновь генерированных эмбриональных нейронов из вентрикулярной зоны в кортикальную пластинку [22, 23]. Глютамат, действуя через NMDA -рецепторы, также стимулируют эмбриональную кортикальную нейронную миграцию [22, 27].

Синергичные трофические действия ГАМК и глютамата при развитии ЦНС главным образом объясняются тем фактом, что, вследствие высоких внутриклеточных концентраций Cl - в незрелых нейронах активация ГАМК A рецепторов приводит к деполяризации этих клеток. Таким образом, не только глютамат, но также и ГАМК, действует, как стимулирующий нейромедиатор в период развития головного мозга. Функциональное переключение к гиперполяризующим действиям этого нейромедиатора связано с эволюционной экспрессией ко-транспортеров K + - Cl - ( KCC 2), активным «выталкиванием» внутриклеточного Cl - из нейронов [28]. KCC 2 появляется в раннем постнатальном периоде у грызунов, хотя нет данных, что образец экспрессии этого протеина есть у человека.