3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

6 Лекарственные препараты

нии саквинавир может вызывать липодистрофию, дислипидемию и нарушение толерантности к глюкозе.

Лекарственные взаимодействия, предостережения: нельзя сочетать с рифампином, астемизолом, терфенадином, цизапридом, триазоламом, алкалоидами спорыньи, симвастатином, ловастатином и препаратами зверобоя. Если саквинавир не применяется одновременно с другими ингибиторами протеазы, его следует принимать во время еды.

Дополнительная информация: саквинавир был первым ИП, одобренным для лечения ВИЧ-ин- фекции. Это произошло в 1995 году. Обычно он хорошо переносится, за исключением желу- дочно-кишечных нарушений, и не вызывает тяжелых ранних побочных эффектов. После появления капсул по 500 мг количество принимаемых таблеток в сутки резко уменьшилось.

Подробную информацию см. на стр.: 110

Семпера® — см. Итраконазол.

Собелин® — см. Клиндамицин.

Ставудин — см. d4T.

Стокрин® — см. Эфавиренз.

Сульфадиазин

Компания-производитель: Heyl.

Показания к применению и торговое название: лечение и профилактика токсоплазмоза головного мозга, только в комбинации с пириметамином.

§ Сульфадиазин-Хейл®: таблетки, содержащие 500 мг сульфадиазина.

Доза: для лечения 2–3 таблетки по 500 мг один раз в сутки (суточная доза 4–6 г). Для профилактики снизить дозу вдвое (500 мг один раз в сутки).

При почечной недостаточности и клиренсе креатинина 10–50 мл/мин: снизить дозу вдвое. При клиренсе креатинина меньше 10 мл/мин: снизить дозу втрое.

Побочные эффекты: очень часто аллергия с зудом, лихорадкой, крапивницей (нередко приходится отменять препарат). Редко: синдром Стивенса–Джонсона. Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея. Нарушения функции почек: почечная недостаточность, кристаллурия, нефролитиаз до 7% случаев. Анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Повышение активности печеночных ферментов.

Лекарственные взаимодействия, предостережения: сульфадиазин противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам, дефиците Г-6-ФД, почечной недостаточности, тяжелом нарушении функции или заболевании печени (например, при остром гепатите), а также при беременности и кормлении грудью.

Сульфадиазин может усиливать действие производных сульфонилмочевины (пероральных гипогликемических препаратов), антикоагулянтов, дифенилгидантоина. Антациды снижают всасывание сульфадиазина (интервал между приемами должен составлять 1–2 ч). Обеспечить достаточный прием жидкости (не менее 2 л в сутки).

В начале лечения не реже одного раза в неделю определять показатели клинического анализа крови, определять активность АЛТ, креатинина и АМК.

Регулярно проводить анализ мочи. При кристаллурии провести ощелачивание мочи.

Сустива® — см. Эфавиренз.

630

T-20 (энфувиртид)

Компания-производитель: Hoffmann-La Roche.

Показания к применению и торговое название: для лечения пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на фоне продолжающейся АРТ, принимавших раньше препараты трех основных групп — ИП, НИОТ и ННИОТ.

§ Фузеон® 90 мг/мл (порошок и растворитель).

Доза: 90 мг подкожно два раза в сутки.

Побочные эффекты: В целом хорошо переносится. Однако почти у всех пациентов возникают реакции в месте введения препарата: покраснение, воспаление, уплотнение, сыпь. В регистрационных исследованиях примерно 10% пациентов нуждались в периодическом применении обезболивающих или временами не могли заниматься повседневной деятельностью.

По некоторым данным, на фоне энфувиртида повышается риск бактериальной пневмонии. Это особенно важно для пациентов с повышенным риском развития пневмонии (низкое количество лимфоцитов CD4, высокая вирусная нагрузка, употребление инъекционных наркотиков, курение, легочные заболевания в анамнезе).

Реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, тошнота, озноб, артериальная гипотензия) и повышение активности печеночных трансаминаз возникают редко (< 1 %).

Лекарственные взаимодействия, предостережения: взаимодействия с другими препаратами не известны. Места для инъекций: верхняя часть плеча, внутренняя часть бедра, живот. Следует часто менять места инъекций. Не вводить препарат в места с признаками воспаления после прежних инъекций. Не вводить препарат в участки с невусами, рубцами и повреждениями кожи.

Дополнительная информация: энфувиртид — ингибитор проникновения, применяющийся для лечения пациентов с обширным анамнезом АРТ. Энфувиртид необходимо вводить подкожно два раза в сутки. Применение ограничено в первую очередь из-за неудобного способа введения препарата и кожных реакций в местах инъекций. Очень дорогостоящий препарат, может удвоить общую стоимость антиретровирусного лечения.

Подробную информацию см. на стр.: 120

Тенофовир

Компания-производитель: Gilead.

Показания к применению и торговое название: для лечения ВИЧ-инфекции и хронического гепатита B.

§Вирид®: таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

§Трувада®: таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 300 мг тенофовира и 200 мг эмтрицитабина.

§Атрипла®: таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 300 мг тенофовира, 200 мг эмтрицитабина и 600 мг эфавиренза.

Доза: 300 мг один раз в сутки, принимать во время еды. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозу. При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) следует удвоить интервал между приемами препарата (принимать каждые 48 часов); клиренс креатинина менее 30 мл/мин служит противопоказанием к применению тенофовира. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны принимать препарат каждую неделю, сразу после завершения процедуры диализа.

Побочные эффекты: в целом хорошо переносится. Редко наблюдаются проявления нефротоксического действия препарата (почечная недостаточность, тубулопатии, включая синдром Фанкони, нефрогенный несахарный диабет). Возможно снижение плотности костной ткани (в экспериментах на животных). Редко — повышение печеночных ферментов. Повышение

631

6 31. Описание лекарственных препаратов

6 Лекарственные препараты

активности КФК — до 48% случаев (макроформа КФК, клиническая значимость не установлена).

Лекарственные взаимодействия, предостережения: пациенты с заболеваниями почек либо не должны получать тенофовир, либо (при отсутствии альтернативного лечения) должны получать его в меньшей дозе. Контрольные исследования (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке крови) следует выполнять до начала приема препарата, далее каждые четыре недели в течение первого года приема препарата, а затем каждые 3 месяца.

Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина < 50 мл/мин, необходимо еще раз проверить показатели функции почек через неделю. Одновременно определить уровень глюкозы и ионов калия в крови, а также уровень глюкозы в моче. При клиренсе креатинина <50 мл/мин или уровне фосфатов в сыворотке крови <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) может потребоваться отмена тенофовира.

Формулы для расчета клиренса креатинина:

Женщины: (1,04 x (140 – возраст) x кг) / креатинин (мкмоль/л)

Мужчины: (1,23 x (140 – возраст) x кг) / креатинин (мкмоль/л)

Одновременный прием тенофовира и другого препарата, выводящегося с помощью активной канальцевой секреции (например, цидофовира, ацикловира, валацикловира, ганцикловира, валнганцикловира)

ж может привести к повышению сывороточных концентраций обоих препаратов.

Не назначать одновременно с диданозином, поскольку тенофовир увеличивает AUC диданозина на 44%. Атазанавир и лопинавир повышают уровни тенофовира. Тенофовир уменьшает уровни атазанавира в плазме крови (всегда усиливать с помощью 100 мг ритонавира).

Дополнительная информация: один из наиболее широко применяющихся препаратов для лечения ВИЧ-инфекции благодаря хорошей переносимости и низкой токсичности в отношении митохондрий. Однако следует учитывать его потенциальную нефротоксичность, а также лекарственные взаимодействия с некоторыми препаратами (особенно с диданозином и атазанавиром). Тенофовир также обладает активностью против вируса гепатита В; в апреле 2008 года он был официально одобрен для лечения гепатита В.

Подробную информацию см. на стр.: 89

Типранавир

Компания-производитель: Boehringer Ingelheim.

Показания к применению и торговое название: для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов либо с обширным анамнезом АРТ, либо с множественной резистентностью вируса к ИП.

§ Аптивус®: капсулы, содержащие 250 мг типранавира.

Доза: 500 мг два раза в сутки + 200 мг ритонавира два раза в сутки; принимать во время еды.

Побочные эффекты: наиболее часто развиваются нарушения функции ЖКТ: диарея и тошнота. Повышение активности трансаминаз отмечается не менее чем в 6% случаев, в редких случаях развивается лекарственный гепатит и печеночная недостаточность. Дислипидемия наблюдается чаще, чем при приеме других ИП (в 20% случаев). Редко — сыпь (по типу крапивницы или макулопапулезная). Сообщалось о единичных случаях (и FDA выпустило соответствующее предупреждение) внутричерепных кровоизлияний (причина не установлена).

Лекарственные взаимодействия, предостережения: типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором изофермента CYP3A, а также субстратом и ингибитором гликопротеина P (белка-переносчика). Поэтому необходимо учитывать разные лекарственные взаимодействия, в которые вступает типранавир (см. таблицу). Типранавир снижает сывороточные уровни других ИП, поэтому его не следует включать в схемы АРТ с двумя ИП. Флуконазол и кларитромицин повышают сывороточные уровни типранавира. Антациды уменьшают уровни типранавира на 30% (принимать в разные часы).

632

Препараты, которые не следует назначать одновременно с типранавиром:

Рифампин снижает уровни типранавира на 80% (не назначать одновременно). TPV/r повышает сывороточные уровни аторвастатина в 8–10 раз (назначить другой статин — правастатин или флувастатин). Дозу рифабутина при одновременном применении с типранавиром следует уменьшить не менее чем на 75%: 150 мг через день или 3 раза в неделю. Типранавир снижает уровни абакавира и зидовудина в плазме крови на 35–40% (значимость не установлена).

Типранавир не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (функциональных классов B и C по шкале Чайлда-Пью). Применять с осторожностью при наличии сопутствующего гепатита В или гепатита С. Определять показатели функции печени (ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения), уровни активности трансаминаз, уровни холестерина и триглицеридов до и во время лечения. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, содержащие эстрогены, по-видимому, выше риск развития сыпи.

Дополнительная информация: типранавир — первый небелковый ИП. В двух крупных исследованиях с участием пациентов с обширным анамнезом приема ИП типранавир превзошел по эффективности оптимально подобранные комбинации антиретровирусных препаратов. Эффективный препарат резервной терапии. Для усиления типранавира требуется более высокая доза ритонавира. Необходимо учитывать множественные лекарственные взаимодействия типранавира.

Подробную информацию см. на стр.: 110

Тризивир®

Компания-производитель: GlaxoSmithKline.

Показания к применению и торговое название: для лечения ВИЧ-инфекции.

§Тризивир®: таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 150 мг ламивудина, 300 мг зидовудина и 300 мг абакавира.

Доза: 1 таблетка два раза в сутки. При почечной недостаточности (клиренс креатинина <50 мл/мин) необходимо корректировать дозу ламивудина, поэтому вместо комбинированного препарата используют отдельные препараты.

Побочные эффекты: в основном нарушения функции ЖКТ (см. описания отдельных препаратов). Возможна реакция гиперчувствительности на абакавир (см. описание абакавира). Возможно усиление токсичности для митохондрий. Возможно повышение риска сердечно-сосу- дистых осложнений (см. описание абакавира).

Дополнительная информация: менее эффективен, чем схемы АРТ, составленные из препаратов разных групп. Его больше не рекомендуется назначать без добавления ИП/r или ННИОТ. К его недостаткам также относятся токсичность для митохондрий, РГЧ на абакавир и невозможность приема один раз в сутки. Тризивир® показан только пациентам, плохо соблюдающим режим лечения, а также пациентам, получающим большое количество препаратов для лечения сопутствующей патологии с риском лекарственных взаимодействий (противотуберкулезные средства, производные кумарина и т. д.).

633

6 31. Описание лекарственных препаратов

6 Лекарственные препараты

Трувада®

Компания-производитель: Gilead (Трувада®).

Показания к применению и торговое название: для лечения ВИЧ-инфекции.

§Трувада®: таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 300 мг тенофовира и 200 мг эмтрицитабина.

Доза: Трувада®: 1 таблетка один раз в сутки.

С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При отсутствии других возможностей лечения пациентам с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется снизить дозу до 1 таблетки через день; пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин препарат Трувада® противопоказан. Всасывание препарата Трувада® не зависит от приема пищи.

Побочные эффекты: следить за показателями функции почек — см. описание тенофовира.

Лекарственные взаимодействия, предостережения: см. описание тенофовира. Препарат Трувада® является препаратом выбора для лечения пациентов с хроническим гепатитом B. Отмена препарата Трувада® может спровоцировать обострение гепатита.

Дополнительная информация: Комбинированный препарат, в состав которого входят тенофовир и эмтрицитабин. На сегодняшний день один из самых широко применяемых антиретровирусных препаратов. Хорошо переносится. Однако может вызвать нарушение функции почек (см. описание тенофовира).

Подробную информацию см. на стр.: 91

Вальцит® — см. Валганцикловир.

Валганцикловир

Компания-производитель: Hoffmann-La Roche.

Показания к применению и торговое название: индукционная и поддерживающая фазы лечения ЦМВ ретинита.

§ Вальцит®: таблетки, содержащие 450 мг валганцикловира.

Доза: индукционная фаза терапии: 900 мг два раза в сутки в течение 3 недель (или до рубцевания ЦМВ очагов), затем поддерживающая (супрессивная) терапия: 900 мг один раз в сутки. Принимать во время еды.

Дозы при почечной недостаточности:

Побочные эффекты: часто лейкопения, реже тромбоцитопения, анемия. Нарушения работы ЖКТ: тошнота, рвота и диарея (чаще, чем при в/в введении ганцикловира).

Лекарственные взаимодействия, предостережения: во время индукционной фазы терапии необходимо определять показатели клинического анализа крови не реже 2–3 раз в неделю. Основанием для отмены препарата является снижение количества нейтрофилов до уровня <500 мкл-1 (при необходимости назначить Г-КСФ). Валганцикловир противопоказан при нейтропении <500 мкл-1, тромбоцитопении <25 000 мкл-1 и при сопутствующей химиотерапии.

Валганцикловир повышает уровни диданозина в два раза, поэтому сочетать эти препараты следует с осторожностью (повышается токсичность). Валганцикловир может оказывать тератогенное и канцерогенное действие; необходимо пользоваться надежными способами контрацепции.

634

Препарат очень дорогостоящий. При достаточном восстановлении иммунной системы его следует сразу отменить (см. главу про оппортунистические инфекции).

Дополнительная информация: валганцикловир — первый противоцитомегаловирусный препарат для приема внутрь. Валганцикловир — предшественник ганцикловира, и поэтому у них общие побочные эффекты: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Вифенд® — см. Вориконазол.

Видекс® — см. ddI.

Вирасепт® — см. Нелфинавир.

Вирамун® — см. Невирапин.

Вирид® — см. Тенофовир.

Вистид® — см. Цидофовир.

Вориконазол

Компания-производитель: Pfizer.

Показания к применению и торговое название: лечение инвазивного аспергиллеза; лечение кандидозного сепсиса у пациентов без нейтропении, лечение устойчивых к флуконазолу тяжелых кандидозных инфекций (включая C. krusei); лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных

Scedosporium spp. и Fusarium spp.

§Вифенд®: таблетки, содержащие 50 мг или 200 мг вориконазола.

§Вифенд®: порошок для приготовления раствора для инъекций, 40 мг/мл.

§Вифенд®: для внутривенного введения, 200 мг.

Доза: для в/в введения: начальная доза в первый день лечения — 6 мг/кг каждые 12 часов; затем вводят 4 мг/кг каждые 12 часов.

Для перорального приема: начальная доза в первый день лечения — 400 мг каждые 12 часов; затем 200 мг каждые 12 часов. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу для перорального приема уменьшают вдвое.

Побочные эффекты: повышение активности трансаминаз, сыпь. Нарушения зрения (усиление зрительного восприятия с появлением фотофобии, нечеткость зрения, нарушение цветового зрения) возникали примерно у 30% пациентов обычно в первые 30 минут после приема вориконазола и сохранялись около получаса.

Реже отмечались лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, боль в животе.

Лекарственные взаимодействия, предостережения: Вориконазол метаболизируется системой цитохрома 450. Одновременно с вориконазолом нельзя назначать препараты, которые существенно снижают его сывороточные концентрации: рифампин, рифабутин, карбамазепин и барбитураты длительного действия.

Вориконазол существенно повышает сывороточные уровни некоторых препаратов и поэтому не должен назначаться одновременно с ними: сиролимус, производные алкалоидов спорыньи, терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин. Также противопоказано одновременное лечение рифабутином.

При одновременном применении ННИОТ или ингибиторов протеазы (исключение составляет индинавир) может потребоваться коррекция доз; тоже самое относится и к некоторым другим препаратам: циклоспорину, такролимусу, антикоагулянтам, дигоксину, статинам, блокаторам

635

6 31. Описание лекарственных препаратов

32. Лекарственные взаимодействия

Ян Тоден

С увеличением числа антиретровирусных препаратов повышается риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий, которые могут в значительной степени влиять на эффективность проводимого лечения. Кроме того, антиретровирусные препараты применяются для лечения пожилых пациентов с разными сопутствующими заболеваниями, при которых требуется прием дополнительных лекарственных средств. Поэтому необходимо тщательно подбирать комбинации лекарственных препаратов, при необходимости корректируя дозы, чтобы, с одной стороны, не допустить развития токсических эффектов, а с другой стороны, обеспечить терапевтические концентрации лекарственных веществ в плазме крови.

При стимуляции или угнетении ферментных систем изменяются процессы выведения препарата и, соответственно, его уровни в плазме крови. Самое большое количество важных лекарственных взаимодействий у препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома P450, среди которых следует отметить в первую очередь ИП и ННИОТ, метаболизм которых в основном обеспечивается изоферментом 3A4 системы цитохрома P450 (CYP3A4) в печени и желудочнокишечном тракте. Еще один механизм выведения антиретровирусных препаратов — глюкуронизация под действием глюкуронилтранфераз, однако этот механизм, как правило, не является «ареной» для клинически значимых взаимодействий. Кроме того, следует помнить, что активность ферментов и скорости метаболических реакций у разных людей варьируют в широком диапазоне. Также необходимо учитывать наличие генетических полиморфизмов, этническую принадлежность, возраст, пол и сопутствующие заболевания.

Таблицы в этой главе позволяют быстро определить комбинации препаратов, которые считаются безопасными (+), а также комбинации, которые назначать не рекомендуется или категорически запрещается (). Однако для многих комбинаций лекарственных препаратов характер лекарственных взаимодействий либо сомнителен, либо не определен (). В этих случаях их можно применять одновременно, но под контролем регулярного МТК (мониторинга терапевтических концентраций).

В первой части этой главы рассматриваются лекарственные взаимодействия антиретровирусных препаратов между собой, а вторая часть посвящена взаимодействиям между антиретровирусными препаратами и некоторыми важными лекарственными препаратами, применяющимися для лечения сопутствующих заболеваний. Препараты, которые не играют существенной роли в клинической практике, например, делавирдин, в таблицы не включались. За исключением нелфинавира, все ИП рассматриваются как усиленные ритонавиром. Энфувиртид упоминается только в первой части, поскольку у него нет известных значимых взаимодействий с препаратами для лечения сопутствующих заболеваний. Ритонавир тоже упоминается только в первой части, хотя необходимо учитывать лекарственные взаимодействия этого препарата, применяемого в качестве усилителя фармакокинетики, с сопутствующими препаратами.

Эта глава предназначена в помощь клиницистам для принятия быстрых решений в повседневной клинической работе, однако, она не способна заменить тщательного анализа литературных источников, который следует выполнять при появлении малейших сомнений. В редких случаях бывает невозможно избежать применения комбинаций препаратов с известными побочными эффектами по причине отсутствия других возможностей лечения. В таких случаях необходимо установить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, а также регулярно определять уровни лекарственных веществ в рамках МТК (мониторинга терапевтических концентраций лекарственных препаратов).

Условные обозначения:

+Эти лекарственные препараты можно комбинировать

Лекарственные взаимодействия возможны или не установлены; эти лекарственные препараты чаще всего удается комбинировать, рекомендуется проводить МТК

Эти лекарственные препараты комбинировать не рекомендуется или категорически запрещается

Повышение уровня лекарственного препарата:

↑— не более чем на 50%; ↑↑ — не более чем на 100%, ↑↑↑ — более чем на 100% Снижение уровня лекарственного препарата:

↓ — не более чем на 50%; ↓↓ — не более чем на 100%, ↓↓↓ — более чем на 100% МТК мониторинг терапевтических концентраций

637

6 32. Лекарственные взаимодействия

ННИОТ + ингибитор проникновения/интегразы

1 MVC ↓↓, увеличить дозу MVC до 600 мг х2 раза в сутки, если в схему АРТ не входит ИП или если пациент не принимает дополнительно препарат, являющийся мощным ингибитором CYP3A4.

2 RAL ↓, значимость не установлена.

Примечание: согласно общему правилу, не рекомендуется комбинировать два ННИОТ.

ННИОТ + ИП, ИП + ингибитор проникновения или ингибитор интегразы

1 ATV ↓↓, ATV обязательно усиливать ритонавиром.

2 MVC ↑↑↑, уменьшить дозу MVC до 150 мг х2 раза в сутки.

3 FPV ↑↑, значимость не установлена, отслеживать уровни FPV.

4 LPV ↓, уменьшить дозу LPV до 3 таблеток х2 раза в сутки (спорно в случае комбинации с NVP, проводить МТК). 5 SQV ↓↓, обязательно усиливать ритонавиром.

6 ETV ↓↓, TPV ↑, поэтому одновременно назначать не рекомендуется.

ИП + ИП

1 ATV ↑, SQV ↑, комбинация хорошо переносится.

2 FPV усиливать 200 мг ритонавира, можно назначать одновременно.

Примечание: комбинация двух ИП, возможно, не превосходит по эффективности ИП второго поколения (DRV и TPV), поэтому для применения комбинации двух ИП необходимо наличие особых показаний.

639

6 32. Лекарственные взаимодействия