3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Индинавир (IDV, Криксиван®) выпускается в капсулах. Доза составляет 500 мг/м2 каждые 12 часов в комбинации с ритонавиром в дозе 75 мг/м2 каждые 12 часов. Препарат следует принимать натощак. Побочные эффекты включают нефролитиаз, особенно при высокой концентрации препарата в крови.

Саквинавир (SQV, Инвираза®) выпускается в таблетках. Доза для детей не установлена. Есть небольшой опыт применения препарата в дозе 50 мг/кг каждые 12 часов. Вследствие плохой биодоступности саквинавир применяется только в сочетании с ритонавиром. Препарат следует принимать во время еды.

Атазанавир (ATV, Рейатаз®) выпускается в капсулах. Препарат следует принимать во время еды. Противопоказано одновременное применение с омепразолом и другими ингибиторами протонной помпы. Нежелательно применять одновременно со средствами для лечения расстройств ЖКТ. Применение ATV у детей представляется перспективным вследствие возможности приема в режиме один раз в сутки и низкой частоты дислипидемии. Дозы для детей: 150 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 80 мг один раз в сутки (при массе тела 15–25 кг) ; 200 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 100 мг один раз в сутки (при массе тела 25–32 кг); 250 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 100 мг один раз в сутки (при массе тела 32–39 кг) ; 300 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 100 мг один раз в сутки (при массе тела >39 кг). У некоторых пациентов развивается желтуха. Усиление ритонавиром существенно улучшает фармакокинетику атазанавира.

Типранавир (TPV, Аптивус®) выпускается в капсулах с мягкой желатиновой оболочкой (250 мг), которые принимают во время или после еды. Дозы (с двухлетнего возраста) — 14 мг/кг два раза в сутки с ритонавиром 6 мг/кг два раза в сутки или 375 мг/м2 два раза в сутки с ритонавиром 150 мг/м2 два раза в сутки. У взрослых препарат вызывает значимые проявления гепатотоксичности. Типранавир вступает в лекарственные взаимодействия с абакавиром и зидовудином, что приводит к снижению уровней типранавира.

Дарунавир (DRV, TMC114, Презиста®) выпускается в капсулах по 300 мг, 400 мг и 600 мг, Которые принимают во время или после еды. Разрабатывается жидкая форма препарата для приема внутрь. Дозы для детей: 375 мг дарунавира два раза в сутки + 50 мг ритонавира два раза в сутки (>6 лет, при массе тела 20–30 кг); 450 мг дарунавира два раза в сутки + 60 мг ритонавира два раза в сутки (при массе тела 30–40 кг); 600 мг дарунавира два раза в сутки + 100 мг ритонавира два раза в сутки (при массе тела >40 кг).

Ингибиторы проникновения и ингибиторы интегразы

Энфувиртид (T-20, Фузеон®) можно назначать детям старше 6 лет. Препарат вводится подкожно в дозе 2 мг/кг каждые 12 часов. В исследовании у 14 детей побочных эффектов не было, но через 2 года только 6 из 14 детей продолжали получать энфувиртид (Church, 2004). Причинами отмены препарата были отказ от инъекций, местные реакции, недостаточное снижение вирусной нагрузки, тромбоцитопения и отеки. Контролируемые исследования энфувиртида у детей не проводились.

Маравирок (MVC, Селзентри®) выпускается в таблетках по 150 и 300 мг. У взрослых пациентов доказаны его эффективность и безопасность. Перед применением необходимо определить тропизм вируса. Данных по применению маравирока у детей нет.

Ралтегравир (RAL, Исентресс®) выпускается в таблетках по 400 мг. Данных по применению ралтегравира у детей нет. Однако готовится клиническое исследование.

470

Лекарственные взаимодействия

Антиретровирусную терапию могут осложнить многочисленные лекарственные взаимодействия с другими препаратами. В особенности — с препаратами для лечения туберкулеза и инфекций, вызванных атипичными микобактериями. Поэтому необходимо тщательное наблюдение и привлечение опытных специалистов.

Наблюдение для оценки эффективности терапии

Не у всех детей удается достичь полного подавления репликации вируса, и нередко в условиях селективного отбора, создаваемых иммунным ответом и неэффективными концентрациями антиретровирусных препаратов, происходит формирование резистентных штаммов вируса. Общепринятого определения неэффективности антиретровирусной терапии у детей не существует. Поэтому четких показаний к замене схемы АРТ не установлено. Сейчас проходит исследование PENPACT 1 результаты которого помогут точнее определить эти показания. В этом исследовании дети рандомизированы в группы для замены схемы лечения при низкой или высокой вирусной нагрузке (>1000 и >30 000 копий/мл соответственно). Критерием неэффективности терапии также может быть снижение количества лимфоцитов CD4, например, снижение абсолютного количества лимфоцитов CD4 не менее чем на треть меньше чем за 6 месяцев. У детей с относительно низким количеством лимфоцитов CD4 (менее 15%) о неэффективности терапии может уже свидетельствовать снижение более чем на 5%. Клинические критерии, например токсичность препаратов, прогрессирование болезни по классификации CDC, повышение восприимчивости к инфекциям, энцефалопатия или задержка физического развития, также могут указывать на неэффективность лечения.

У многих детей благодаря многопрофильному подходу к оказанию помощи удается длительно (>5 лет) сдерживать вирусную нагрузку на фоне приема начальной схемы (схемы первого ряда), и чем дольше продолжается подавление репликации вируса, тем лучше. За последние годы, благодаря появлению новых препаратов для лечения детей, удалось добиться значительных успехов в лечении маленьких пациентов. Самая частая причина неэффективности лечения — недостаточное соблюдение режима терапии, которое можно выявить у 25–30% детей. Оценка степени соблюдения терапии может быть затруднена, поскольку опросники не всегда надежны. Для оценки степени соблюдения режима лечения и более эффективного контроля АРТ также могут использоваться измерение сывороточных концентраций препаратов и определение резистентных свойств вируса (например, повторное выявление дикого штамма вируса).

Изменение схемы лечения

Четких рекомендаций о том, когда и как следует менять АРТ у ВИЧ-инфицированных детей, которые были бы основаны на систематическом сборе данных, нет. Степень подавления вирусной нагрузки, которой можно достичь с помощью второй и третьей схем терапии, зависит от предшествующей схемы терапии и резистентных свойств вируса. Чем дольше и интенсивнее была предшествующая АРТ, тем меньшего снижения вирусной нагрузки можно ожидать. При назначении новой комбинации антиретровирусных препаратов нужно учитывать возраст ребенка, доступность необходимых лекарственных форм (например, для грудных детей необходим раствор для приема внутрь), побочные эффекты и лекарственные взаимодействия с другими препаратами. В настоящее время неясно, можно ли уменьшить проявления дислипидемии

илиподистрофии путем замены схемы с ИП на схему с ННИОТ (McComsey, 2003). Результаты рандомизированных и проспективных исследований показали, что у взрослых замена АРТ по результатам тестов на резистентность дает лучшие результаты. Также было проведено небольшое проспективное исследование с участием детей (Englund, 2004). Обычно начальная схема терапии содержит базовую комбинацию из двух НИОТ (например, AZT+3TC или ABC+3TC). При замене терапии представляется целесообразным включить в новую схему два других НИОТ

ипрепарат новой группы. Применение схем мега-АРТ, включающих 5 или 6 антиретровирусных препаратов, у детей не изучалось. В отдельных случаях назначение комбинации, включающей

471

4 17. Антиретровирусная терапия у детей

Литература

Aboulker JP, Babiker A, Chaix ML, et al. Paediatric European Network for Treatment of AIDS. HAART started in infants under 3 months of age: 72-week follow-up for CD4 cell count, viral load and drug resistance outcome. AIDS 2004;18:237-45. http://amedeo.com/lit.php?id=15075541

Bekker V, Westerlaken GH, Scherpbier H, et al. Varicella vaccination in HIV-1-infected children after immune reconstitution. AIDS 2006; 20: 2321-2329. http://amedeo.com/lit.php?id=17117018

Bergshoeff A, Burger D, Verweij C, et al. Plasma pharmacokinetics of onceversus twice-daily lamivudine and abacavir: simplification of combination treatment in HIV-1-infected children (PENTA-13). Antivir Ther 2005, 10: 239-46. http://amedeo.com/lit.php?id=15865218

Bitnun A, Sochett E, Dick PT, et al. Insulin sensitivity and beta-cell function in protease inhibitor-treated and -naive HIV-infected children. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:168-74. http://amedeo.com/lit.php?id=15483082

Bologna R. Rugina S, Cahn P, et al. Safety and efficacy of darunavir co-administered with low-dose ritonavir in treatment-experienced children and adolescents at week 24. Abstract LB78, 15th CROI 2008, Boston.

Brambilla P, Bricalli D, Sala N, et al. Highly active antiretroviral-treated HIV-infected children show fat distribution changes even in absence of lipodystrophy. AIDS 2001; 15:2415-22. http://amedeo.com/lit.php?id=11740192

Burri M, Wiltshire H, Kahlert C, Wouters G, Rudin C. Oral valganciclovir in children: single dose pharmacokinetics in a six-year-old girl. Pediatr Infect Dis J 2004;23:263-6 http://amedeo.com/lit.php?id=15014306

Chadwick EG, Capparelli EV, Yogev R, et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of LPV/ritonavir in infants less than 6 months of age: 24 week results. AIDS 2008;22:249-55. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=18097227

Choe BH, Lee JH, Jang YC et al. Long-term therapeutic efficacy of lamivudine compared with interferon-alpha in children with chronic hepatitis B: the younger the better. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44:92-8. http://amedeo.com/lit.php?id=17204960

Church JA, Hughes M, Chen J, et al.; Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1005 Study Team. Long term tolerability and safety of enfuvirtide for human immunodeficiency virus 1-infected children. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:713-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15295220

Dunn DT, Brandt CD, Krivine A, et al. The sensitivity of HIV-1 DNA polymerase chain reaction in the neonatal period and the relative contributions of intra-uterine and intra-partum transmission. AIDS 1995; 9:F7-11. http://amedeo.com/lit.php?id=8527070

Dunn D; HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Short-term risk of disease progression in HIV-1-infected children receiving no antiretroviral therapy or zidovudine monotherapy: a meta-analysis. Lancet 2003; 362:1605-11. http://amedeo.com/lit.php?id=14630440

Englund JA, Raskino C, Vavro C, et al. Mutations linked to drug resistance, HIV type 1 biologic phenotype and their association with disease progression in children receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:15-22. http://amedeo.com/lit.php?id=14743040

Fraaij PL, Neubert J, Bergshoeff AS, et al. Safety and efficacy of a NRTI-sparing HAART regimen of efavirenz and LPV/ritonavir in HIV-1- infected children. Antivir Ther 2004; 9:297-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15134193

Galli L, de Martino M, Tovo PA, et al. Onset of clinical signs in children with HIV-1 perinatal infection. Italian Register for HIV Infection in Children. AIDS 1995; 9:455-61. http://amedeo.com/lit.php?id=7639970

Gafni RI, Hazra R, Reynolds JC, et al. Tenofovir disoproxil fumarate and an optimized background regimen of antiretroviral agents as salvage therapy: impact on bone mineral density in HIV-infected children. Pediatrics 2006; 118. http://amedeo.com/lit.php?id=16923923

Ghaffari G, Passalacqua DJ, Caicedo JL, et al. Two-year clinical and immune outcomes in HIV-infected children who reconstitute CD4 T cells without control of viral replication after combination antiretroviral therapy. Pediatrics 2004, 114:604-11. http://amedeo.com/lit.php?id=5492356

Gibb DM, Duong T, Leclezio VA, et al. Immunologic changes during unplanned treatment interruptions of HAART in children with HIV type 1 infection. Pediatr Infect Dis J 2004;23:446-50. http://amedeo.com/lit.php?id=15131469

Grosch-Wörner I, Schäfer A, Obladen M, et al. An effective and safe protocol involving zidovudine and caesarean section to reduce vertical transmission of HIV-1 infection. AIDS 2000; 14:2903-11. http://amedeo.com/lit.php?id=11153672

Hazra R, Balis FM, Tullio AN, et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected children. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:124-9. http://amedeo.com/lit.php?id=1469352

Kovacs A, Montepiedra G, Carey V, et al. Immune reconstitution after receipt of HAART in children with advanced or progressive HIV disease and complete or partial viral load response.

J Infect Dis 2005, 192:296-302. http://amedeo.com/lit.php?id=15962224

Lainka E, Oezbek S, Falck M, Ndagijimana J, Niehues T. Marked dyslipidemia in HIV-infected children on protease inhibitor-containing antiretroviral therapy. Pediatrics 2002;110:e56. http://amedeo.com/lit.php?id=12415062

Lockman S, Shapiro RL, Smeaton LM, et al. Response to antiretroviral therapy after a single, peripartum dose of nevirapine. N Engl J Med 2007;356:135-47. http://amedeo.com/lit.php?id=17215531

McKinney RE Jr, Rodman J, Hu C, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily regimen of emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-infected, therapy-naive children and adolescents: Pediatrics 2007;120: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=17646352

Luzuriaga K, McManus M, Mofenson L, et al.; PACTG 356 Investigators. A trial of three antiretroviral regimens in HIV-1-infected children. N Engl J Med 2004;350:2471-80. http://amedeo.com/lit.php?id=15190139

McComsey G, Bhumbra N, Ma JF, et al. Pediatric Switch Study. Impact of prote ase inhibitor substitution with efavirenz in HIV-infected children: results of the First Pediatric Switch Study. Pediatrics 2003;111:e275-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12612284

Menson EN, Walker AS, Sharland M, et al. Underdosing of antiretrovirals in UK and Irish children with HIV as an example of problems in prescribing medicines to children, 1997-2005: cohort study. BMJ 2006; 332: 1183-7. http://amedeo.com/lit.php?id=16709991

Mofenson LM, Oleske J, Serchuck L, et al. Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the IDSA. MMWR Recomm Rep 2004, 53(RR-14):1-92. http://amedeo.com/lit.php?id=15577752

Mora S, Zamproni I, Beccio S, et al. Longitudinal changes of bone mineral density and metabolism in antiretroviral-treated human immunodeficiency virus-infected children. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:24-8. http://amedeo.com/lit.php?id= 4715822

Nachman SA, Stanley K, Yogev R, et al. Nucleoside analogs plus ritonavir in stable antiretroviral therapy-experienced HIV-infected children: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283:492-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11579244

Nachman SA, Lindsey JC, Moye J, et al. Growth of HIV-infected children receiving highly active antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis J 2005, 24:352-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15818296

Nachman S, Gona P, Dankner W, et al. The rate of serious bacterial infections among HIV-infected children with immune reconstitution who have discontinued opportunistic infection prophylaxis. Pediatrics 2005, 115:e488-94. http://amedeo.com/lit.php?id=15772172

473

4 17. Антиретровирусная терапия у детей

5 Частные вопросы

18. ВИЧ-инфекция и гепатиты В и C

Ян-Кристиан Васмут и Юрген Рокштро

1. Сопутствующий гепатит С

Эпидемиология и передача инфекции

Сочетание ВИЧ-инфекции с гепатитом C встречается часто, что объясняется общими путями передачи инфекции (парентеральный, половой, вертикальный). В США насчитывается 240 000 таких больных, что составляет 30% от общего количества ВИЧ-инфицированных.

Внекоторых европейских странах частота сочетанной инфекции ВИЧ и ВГС еще выше. Так, в Испании по меньшей мере 50% из 130 000 ВИЧ-инфицированных инфицированы также вирусом гепатита С, что объясняется высокой долей потребителей инъекционных наркотиков среди ВИЧ-инфицированных. По меньшей мере у 90% пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС в крови обнаруживается РНК вируса гепатита C (признак хронического гепатита C).

Всвязи с тем, что при заражении через кровь вероятность заразиться вирусом гепатита C в 10 раз выше, чем вероятность заразиться ВИЧ, риск сочетанной инфекции особенно высок у пациентов, которым переливают кровь и ее компоненты, а также у потребителей инъекционных наркотиков. Вероятность заражения при уколе иглой, загрязненной кровью больного гепатитом C, составляет менее 2%, в то время как при уколе иглой, инфицированной ВИЧ, вероятность заражения только 0,3%.

С другой стороны, заражение вирусом гепатита C половым путем происходит значительно реже, чем заражение вирусом гепатита B и ВИЧ (риск заражения при гетеросексуальном контакте составляет <1%). Тем не менее, наблюдались кластерные вспышки случаев острого гепатита С среди ВИЧ-инфицированных гомосексуальных мужчин в Амстердаме, Берлине, Лондоне и Париже, что явно свидетельствует о возможности передачи вируса гепатита C половым путем. Риск заражения, по-видимому, тем выше, чем больше половых партнеров и чем более вероятно повреждение слизистых при практикуемой технике секса (Vogel, 2005). В целом примерно 4–8% ВИЧ-инфицированных МСМ инфицированы также вирусом гепатита C.

Перинатальная передача вируса гепатита C при отсутствии иммунодефицита происходит редко (менее чем в 1% случаев). Риск инфицирования плода тем выше, чем более выражен иммунодефицит у ВИЧ-инфицированной матери, и достигает 20%. С другой стороны, при проведении эффективной АРТ повышения риска передачи вируса гепатита C от ВИЧ-инфицированной матери ребенку не отмечается (<3% при условии выполнения кесарева сечения) (Pembrey, 2005) .

Клиническое течение и патогенез

Течение гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции

Течение сочетанной инфекции ВИЧ и ВГС зависит от тяжести иммунодефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Усугубление иммунодефицита ускоряет прогрессирование гепатита C. По оценкам, длительность латентного периода течения гепатита С до появления признаков печеночной недостаточности или печеночноклеточного рака у пациентов с сочетанной инфекцией составляет 10–20 лет, в то время как у пациентов, инфицированных только вирусом гепатита С, он составляет 30–40 лет. Появление более эффективных препаратов для лечения ВИЧинфекции привело к увеличению продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных, которые стали доживать до срока развития печеночной недостаточности, вызываемой вирусом гепатита С. В некоторых лечебных учреждениях печеночная недостаточность стала самой частой причиной смерти ВИЧ-инфицированных. Однако вирус гепатита С не оказывает существенного влияния на течение ВИЧ-инфекции (Rockstroh, 2005).

Антиретровирусная терапия может способствовать улучшению неблагоприятного течения гепатита С и отдалить появление симптомов печеночной недостаточности. Это в особенности касается пациентов, у которых был достигнут хороший иммунологический ответ на АРТ.

476

С другой стороны, на фоне гепатита С гепатотоксическое действие некоторых антиретровирусных препаратов может быть более выраженным. До 10% пациентов вынуждены прекращать прием АРТ из-за тяжелой гепатотоксичности. Риск лекарственного поражения печени в особенности велик при приеме так называемых «d-нуклеозидов» (ddI - диданозина, ddC — зальцитабина, d4T — ставудина). Эти препараты противопоказаны пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС. Невирапин и типранавир следует применять с осторожностью.

У некоторых пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС после начала АРТ отмечается временное повышение активности печеночных трансаминаз в крови. Этот эффект, скорее всего, обусловлен усилением воспалительного процесса в печени на фоне восстановления иммунной системы. Однако дальнейшее наблюдение за больными свидетельствует о благоприятных изменениях в течении гепатита C на фоне АРТ. У всех пациентов с сочетанной инфекцией необходимо тщательно проверять наличие показаний к началу АРТ в соответствии с действующими рекомендациями.

Диагностика

Диагностика гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции проводится так же, как у не инфицированных ВИЧ больных (см. таблицу 18.1.1). Выявление антител к вирусу гепатита C свидетельствует об инфицировании в прошлом, но не позволяет отличить выздоровевшего человека от больного хроническим гепатитом С. Диагноз хронического гепатита C устанавливают при обнаружении виремии, то есть наличия в крови РНК вируса гепатита C. Необходимо помнить, что у ВИЧинфицированных вследствие угнетения иммунитета антитела к вирусу гепатита C могут исчезнуть, хотя сегодня этот феномен встречается редко, возможно, из-за повышения чувствительности применяющихся тест-систем. Поэтому даже при отсутствии антител к ВГС при выраженном иммунодефиците (в том числе вызванном химиотерапией) или при подозрении на хронический гепатит C целесообразно определять уровень РНК вируса гепатита C в крови (вирусную нагрузку). Определять вирусную нагрузку ВГС следует также при подозрении на острый (первичный) гепатит C, поскольку антитела к ВГС у таких больных в концентрации выше порога определения появляются только через 1–5 месяцев после заражения.

У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС уровень РНК вируса гепатита C в крови значительно выше, чем у не инфицированных ВИЧ пациентов (примерно на 1 lg, т. е. в 10 раз). Исходя из накопленных данных, уровень виремии ВГС не имеет прогностической ценности в отношении течения гепатита С. Однако данные когортного исследования EuroSIDA указывают на возможность корреляции между уровнем виремии и клиническими исходами (конечными точками исследования), в том числе частотой смерти от печеночной недостаточности (Rockstroh, 2009). Регулярно измерять концентрацию РНК ВГС в крови всем пациентам нет необходимости. Однако следует помнить, что у некоторых пациентов на фоне прогрессирования иммунодефицита уровень РНК ВГС опускается ниже порога определения, а при восстановлении иммунной системы на фоне АРТ развивается обострение гепатита С с клинической симптоматикой (Kim, 2006). Поэтому представляется целесообразным регулярно проверять вирусную нагрузку ВГС после начала АРТ.

По уровню виремии ВГС возможно предсказать ответ на лечение гепатита С: если концентрация РНК ВГС не превышает 400 000–500 000 МЕ/мл, то вероятность устойчивого вирусологического ответа (УВО) существенно выше, чем при вирусной нагрузке >400 000 МЕ/мл (400 000 МЕ/мл соответствует приблизительно 1 миллиону копий/мл; переводной коэффициент в зависимости от методики может составлять от 1 до 5).

Для выбора тактики лечения гепатита С необходимо определить генотип вируса. На сегодняшний день известны шесть генотипов вируса гепатита C (каждый с множеством подтипов). Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так, генотипы 1 и 3 встречаются в основном в Европе, в то время как генотипы 4 и 5 обнаруживаются в Африке, а генотип 6 — в Азии. Генотипирование имеет прогностическое значение. Например, при гепатите C, вызванном генотипами 2 или 3, лечение интерфероном особенно эффективно. У одного и того же больного могут обнаруживаться несколько генотипов вируса гепатита C.

477

5 18. ВИЧ-инфекция и гепатиты В и C

5 Частные вопросы

Для определения показаний к лечению гепатита С очень важно оценить степень выраженности фиброза ткани печени. Среди нескольких применяющихся неинвазивных методов наибольшего внимания заслуживает аппарат «Фиброскан®». Это устройство измеряет жесткость ткани печени, которая напрямую коррелирует со степенью выраженности фиброза. В основе работы аппарата лежит метод кратковременной эластометрии. Роль биопсии печени была пересмотрена: согласно действующим консенсусным рекомендациям, в случаях невозможности выполнения биопсии печени лечение проводят при принадлежности возбудителя к генотипу 2 или 3, а также к генотипу 1 при условии низкой вирусной нагрузки. Если в биоптате печени не обнаружен выраженный фиброз, немедленное лечение обычно не требуется независимо от генотипа вируса.

Для оценки выраженности фиброза печени существует несколько гистологических классификаций. В Европе наиболее часто применяется шкала гистологических изменений METAVIR. По шкале METAVIR выделяется 5 стадий фиброза (F0 = фиброз отсутствует, F1 = портальный фиброз без перегородок (септ), F2 = небольшие перегородки (септы), F3 = выраженные перегородки (септы) без цирроза, F4 = цирроз). Активность гепатита оценивается по интенсивности некротически-воспалительных изменений (A0 = нет активности, A1 = минимальная активность, A2 = умеренная активность, A3 = выраженная активность). Лечение рекомендуется проводить при гистологических изменениях, соответствующих F2–F4; его можно отложить при гистологических изменениях, соответствующих F0–F1 (см. ниже).

Разработано несколько тестов косвенной оценки выраженности фиброза печени по сывороточным маркерам. К ним относятся APRI, FIB-4, гиалуроновая кислота, Fibrometer, Fibrotest, Forns и др. Установлено, что более сложные тесты (например, Fibrometer, Fibrotest) дают более точную оценку степени выраженности фиброза печени, чем простые биохимические тесты (например, APRI, FIB-4 и Forns). Однако роль этих тестов в повседневной клинической работе разных специалистов неясна.

Если на основании клинической картины возникает подозрение о наличии внепеченочного поражения (васкулита, гломерулонефрита, системной криоглобулинемии), могут потребоваться дополнительные исследования, например, биопсия кожи, анализ мочи, биопсия почки, анализ крови на криоглобулины.

Единых рекомендаций в отношении исследования крови на аутоантитела для исключения аутоиммунных заболеваний нет. Кроме того, интерпретировать результаты этих исследований достаточно трудно. Примерно у 60% больных гепатитом C в крови обнаруживают аутоантитела, в частности, антинуклеарные (ANA), ревматоидный фактор (RF), антитела к кардиолипину, к гладким мышцам (SMA), к микросомальным антигенам печени и почек (анти-LKM1). Наличие этих антител рассматривают как сопутствующий гепатиту С аутоиммунный феномен, который не имеет клинического значения. Если на фоне терапии интерфероном титры этих антител нарастают (или они появляются впервые), необходимости в отмене препарата обычно не возникает. Таким образом, целесообразность анализа крови на аутоантитела сомнительна. Тем не менее, перед назначением интерферона для исключения аутоиммунного гепатита необходимо определить титры антинуклеарных антител (ANA), антител к гладким мышцам (SMA), антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) и антител к микросомальным антигенам печени и почек (анти-LKM1). В случае положительного результата необходимо тщательно следить за показателями функции печени во время лечения интерфероном; ухудшение функции печени указывает на активное течение аутоиммунного гепатита. В этом случае интерферон отменяют. Вопрос о назначении иммуносупрессивной терапии в каждом случае решается индивидуально.

Всем пациентам перед назначением интерферона следует определять уровень тиреотропного гормона (ТТГ) для исключения болезни щитовидной железы. При нормальной функции щитовидной железы достаточно проверять ТТГ один раз в три месяца. Перед началом интерферонотерапии при гипотиреозе рекомендуется начинать заместительную терапию левотироксином, а в случае гипертиреоза назначают тиреостатические средства. После медикаментозной коррекции функции щитовидной железы начинают лечение интерфероном под контролем уровня

478

ТТГ в крови (каждые 4 недели). Функция щитовидной железы на фоне терапии интерфероном нарушается примерно у 5% больных; обычно это происходит в первые три месяца лечения. При развитии гипотиреоза терапию интерфероном можно продолжить, назначив заместительную терапию левотироксином. При появлении первых признаков гипертиреоза большинство специалистов интерферон отменяют, хотя в некоторых случаях лечение можно было бы продолжить. После отмены интерферона у большинства пациентов функция щитовидной железы нормализуется. В некоторых случаях после отмены интерферона нарушение функции щитовидной железы сохраняется. Тактика лечения в таких случаях определяется индивидуально.

Антитиреоидные антитела, в частности, аутоантитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО), тиреоглобулину и рецептору ТТГ, выявляются перед началом интерферонотерапии у ≤12% больных гепатитом C. У этих больных риск нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном существенно выше. По возможности анализ на антитиреоидные антитела перед началом лечения интерфероном следует проводить всем больным. Если же такой возможности нет, нужно обследовать на антитиреоидные антитела хотя бы тех пациентов, у которых был обнаружен патологический уровень ТТГ в крови. Знание исходных уровней антител в крови необходимо для последующей оценки изменений уровней антител в динамике на фоне интерферонотерапии.

Если лечение откладывается, необходимо каждые 6–12 месяцев проводить скрининговое обследование на печеночноклеточный рак, включающее определение уровня альфа-фетопро- теина (АФП) и ультразвуковое исследование печени. Особое внимание требуется пациентам с фиброзными изменениями в ткани печени, соответствующими стадиям F3–F4. Поскольку у ВИЧ-инфицированных гепатит С прогрессирует быстрее, и у 10–30% пациентов рак печени развивается еще до наступления стадии цирроза, регулярные скрининговые обследования целесообразно проводить также пациентам с менее выраженными изменениями ткани печени. Некоторые специалисты рекомендуют проводить скрининговые обследования чаще, однако в большинстве случаев это неосуществимо.

Таблица 18.1.1. Обследование ВИЧ-инфицированных пациентов по поводу сочетанной инфекции вирусом гепатита С (Rockstroh, 2008)

Диагностика гепатита C

Антитела к ВГС (выявляются через 1–5 месяцев после инфицирования, иногда могут исчезать при иммунодефиците).

Уровень РНК ВГС (не является прогностическим фактором в отношении прогрессирования инфекции; можно оценить вероятность ответа на лечение; см. выше).

Оценка состояния печени

Оценка степени выраженности фиброза (например, «Фиброскан», биопсия печени, сывороточные маркеры).

Оценка белково-синтетической функции печени (в том числе параметры свертываемости крови, уровни общего белка и альбумина, активность холинэстеразы).

Ультразвуковое исследование печени и АФП каждые 6 месяцев при наличии цирроза печени. Гастроскопия после выявления цирроза печени и затем каждые 1–2 года.

Перед началом лечения

Определение генотипа ВГС и уровня РНК ВГС в крови.

Анализы на аутоантитела (антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышцам (SMA), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) и антитела к микросомальным антигенам печени и почек (анти LKM1)).

ТТГ, антитиреоидные антитела при необходимости.

Во время лечения

Полный клинический анализ крови (с лейкоцитарной формулой) и определение активности ферментов печени

— каждые 2–4 недели.

Уровень РНК ВГС — через 4 недели лечения (для оценки раннего вирусологического ответа), затем через 12, 24 и 48 недель лечения (72 недели при длительном лечении), а также через 24 недели после окончания лечения.

Количество лимфоцитов CD4 — каждые 12 недель.

ТТГ — каждые 12 недель.

479

5 18. ВИЧ-инфекция и гепатиты В и C