3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

5 Частные вопросы

Диагностика

Лучшим методом подтверждения диагноза инфекции Chlamydia trachomatis служат тесты с амплификацией ДНК (ПЦР). Этот метод более чувствителен и по меньшей мере столь же специфичен, как применявшийся в прошлом клеточный посев (Morre, 2005). Мазок берут сухим тампоном, который на несколько секунд с небольшим усилием прижимают к слизистой оболочке, чтобы получить клетки эпителия. После этого тампон высушивают и отсылают в лабораторию на исследование на серотипы D K (ПЦР на серотипы D K выполняется в большинстве лабораторий). ПЦР на серотипы L1, L2 и L3 выполняется только в специализированных лабораториях по запросу. Положительный результат исследования на любой из описанных выше серотипов хламидий служит показанием для терапии.

Также возможно выявление антител к хламидиям методом ИФА или методом прямой иммунофлюоресценции, но у них недостаточная чувствительность (75%) и недостаточная специфичность (97 99%) при применении на территориях с низкой распространенностью хламидийных инфекций, что приводит к большому числу ложноположительных результатов.

Лечение

Препаратом выбора является доксициклин (Супрациклин®): 100 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней. Альтернативные схемы лечения: офлоксацин (Таривид®) 200 мг 2 раза в сутки, либо эритромицин, 500 мг 4 раза в сутки; оба препарата необходимо принимать в течение 7 суток. В неосложненных случаях доказана эффективность даже однократной дозы 1000 мг азитромицина (Зитромакса®). Венерическая лимфогранулема требует более продолжительного лечения. Доксициклин назначают не менее чем на 3 недели.

Литература

CDC: Chlamydia – CDC Fact Sheet. http://www.cdc.gov/std/Chlamydia/STDFact-Chlamydia.htm

European Guideline for the management of chlamydial infection. Int J STD AIDS, 2001 ; 12: S30-3 http://www.iusti.org/Guidelines.pdf

Gotz HM, Ossewaarde JM, Nieuwenhuis RF, et al. A cluster of lymphogranuloma venereum among homosexual men in Rotterdam with implications for other countries in Western Europe. Ned Tijdschr Geneeskd, 2004, 148: 441-2.

Jebbari H, Alexander S, Ward H, et al. Update on lymphogranuloma venereum in the United Kingdom. Sex Transm Infect, 2007, 83:324-6.

Krosigk A, Meyer T, Jordan S, et al. Auffällige Zunahme des Lymphogranuloma venereum unter homosexuellen Männern in Hamburg. JDDG, 2004, 8: 676-80.

Martin DH, Mroczkowski TF, Dalu ZA, et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. N Engl J Med 1992, 327: 921-5.

Morre SA, Spaargaren J, Fennema JS, de Vries HJ, Coutinho RA, Pena AS. Real-time polymerase chain reaction to diagnose lymphogranuloma venereum. Emerg Infect Dis, 2005, 11: 1311-2.

Nieuwenhuis RF, Ossewaarde JM, van der Meijden WI, Neumann HA. Unusual presentation of early lymphogranuloma venereum in an HIV-1 infected patient: effective treatment with 1 g azithromycin. Sex Transm Infect, 2003, 79: 453-5.

Paavonen J. Pelvic inflammatory disease. From diagnosis to prevention. Dermatol Clin 1998, 16: 747-56.

Perenboom RM. Lymphogranuloma venereum proctitis: An emerging sexually transmitted disease in HIV-positive men in the Netherlands. Drugs Today (Barc), 2006; 42: Suppl : 43-5.

RKI: Infektionen durch Chlamydien - Stand des Wissens. Epid Bull 1997, 18: 121-2.

Schachter J, Grossman M, Sweet RL, Holt J, Jordan C, Bishop E. Prospective study of perinatal transmission of Chlamydia trachomatis. JAMA 1986, 255: 3374-7.

Мягкий шанкр

Генитальные язвы, вызванные Haemophilus ducreyi. Это эндемическая инфекция, регистрируемая обычно в тропических или субтропических регионах. С 1994 по 2004 годы в Германии официально регистрировалось менее 100 случаев инфекции в год (Health Report of the Federal Government, 2006 г.). Однако, по оценкам, заболеваемость мягким шанкром должна быть выше, учитывая число незарегистрированных случаев.

Клиническая картина

Обычно инкубационный период продолжается от 2 до 7 дней, после чего в месте проникновения возбудителя возникает одна или несколько язв с изъеденными краями, большей частью на половых органах или в перианальной области. Язвы не уплотнены (мягкий шанкр), и они вызывают сильную боль (характерный признак мягкого шанкра). Примерно у половины пациен-

530

тов увеличиваются регионарные лимфоузлы (обычно с одной стороны), напоминая венерическую лимфогранулему, и становятся, как правило, сильно болезненными. Реже развиваются баланит, фимоз и парафимоз.

Диагностика

Ввиду многообразности клинической картины (внешнего вида очагов), отчасти похожей на проявления других генитальных инфекций с образованием язв (таких как сифилис или даже простой герпес), клиническая диагностика затруднена. При микроскопии мазков из язв могут обнаруживаться грамотрицательные бактерии. Однако исследование гноя, полученного с помощью пункции пораженных лимфоузлов, дает более надежные результаты. Иногда необходима биопсия язвы для исключения злокачественной опухоли.

Лечение

Рекомендуется давать 1000 мг азитромицина (Зитромакса®) однократно (Martin, 1995). В качестве альтернативы можно назначать эритромицин (например, Эритроцин®) 500 мг 4 раза в сутки в течение 4–7 дней, или ципрофлоксацин (например, Ципробай®) 500 мг два раза в сутки в течение 3 дней. Сильно увеличенные лимфатические узлы или лимфатические узлы, которые готовы вскрыться (бубоны) следует пунктировать для облегчения состояния, но не делать разрезы.

Литература

Gesundheitsberichterstattung des Bundes. http://www.gbe-bund.de/

Hammond GW, Slutchuk M, Scatliff J, et al. Epidemiologic, clinical, laboratory, and therapeutic features of an urban outbreak of chancroid in North America. Rev Infect Dis 1980, 2: 867-79.

King R, Choudhri SH, Nasio J, et al. Clinical and in situ cellular responses to Haemophilus ducreyi in the presence or absence of HIV infection. Int J STD AIDS 1998, 9: 531-6.

King R, Gough J, Ronald A, et al. An immunohistochemical analysis of naturally occurring chancroid. J Infect Dis 1996, 174: 427-30. Lewis DA. Chancroid: clinical manifestations, diagnosis, and management. Sex Transm Infect, 2003, 79: 68-71.

Martin DH, Sargent SJ, Wendel GD Jr, et al. Comparison of azithromycin and ceftriaxone for the treatment of chancroid. Clin Inf Dis 1995, 21: 409-14.

Ronald AR, Plummer FA. Chancroid and Haemophilus ducreyi. Ann Intern Med 1985, 102: 705-7.

Остроконечные кондиломы

Вирус папилломы человека (ВПЧ) инфицирует только эпителиальные клетки и является одной из наиболее часто передаваемых вирусных инфекций как у мужчин, так и у женщин. Инкубационный период до клинических проявлений продолжается по крайней мере 3 недели, но может также растягиваться на месяцы или годы. Вирус может передаваться даже контактным путем, через загрязненные предметы. Помимо половых контактов и курения, основными факторами риска заражения ВПЧ служат иммунодефицит и другие инфекции аногенитальной области. У ВИЧ-инфицированных пациентов ВПЧ-инфекция наблюдается в целом чаще. Многочисленные различные подтипы ВПЧ могут вызывать инфекции аногенитальной области у пациентов старше 20 лет. ВИЧ-инфицированные пациенты очень часто страдают от аногенитальных инфекций различными подтипами ВПЧ с высоким онкогенным риском. В последние годы, несмотря на АРТ, наблюдается рост числа случаев вызванных ВПЧ доброкачественных остроконечных кондилом, а также числа случаев интраэпителиальных неоплазий и карцином, как шеечных, так и анальных (www.uni-duesseldorf.de /AWMF/II/059-001.htm).

Клиническая картина

Большинство инфекций ВПЧ протекают бессимптомно или субклинически. Даже симптоматическая инфекция ВПЧ может закончиться спонтанной ремиссией. Наиболее часто диагностируемое проявление передаваемой половым путем инфекции ВПЧ — остроконечные кондиломы в аногенитальной области, а также гигантская кондилома или карцинома. У ВИЧ-инфицированных пациентов риск персистирующей инфекции ВПЧ в 7 раз выше, причем он находится в обратной зависимости от количества лимфоцитов CD4 (Piketty, 2003). У ВИЧинфицированных пациентов инфекции ВПЧ чаще бывают симптоматическими и хрониче-

531

5 23. Заболевания, передающиеся половым путем, при ВИЧ-инфекции

5 Частные вопросы

скими. Кроме того, риск рецидива у них значительно выше, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов, даже после лечения. Злокачественная трансформация эпителия — наиболее важное осложнение ВПЧ-инфекции, которое вызывается подтипами ВПЧ высокого онкогенного риска.

Остроконечные кондиломы обычно вызываются ВПЧ-6 или ВПЧ-11, подтипами ВПЧ низкого онкогенного риска, для которых злокачественное перерождение маловероятно — аногенитальная карцинома развивается редко.

Таким образом, появление остроконечных кондилом не всегда свидетельствует о начале формирования интраэпителиальной неоплазии и рака, однако порой бывает трудно их различить. Помимо излюбленной локализации на половых органах, а также в пери- и интраанальной области, остроконечные кондиломы могут также появляться в области рта и в мочеиспускательном канале. В большинстве случаев бессимптомные остроконечные кондиломы препятствуют половой жизни пациентов, мешают гигиеническим процедурам и вызывают психологические проблемы. Зуд, жжение или кровотечение наблюдаются редко и обычно связаны с механической травмой кондилом.

Диагностика

Диагноз остроконечных кондилом ставится по характерному внешнему виду высыпаний. Перед началом терапии рекомендуется выполнить эксплоративную биопсию, чтобы исключить злокачественную опухоль. В случае устойчивости к терапии, раннего рецидива или быстрого или инфильтративного роста эксплоративная биопсия обязательна. Кроме того, выполняют цитологическое исследование микроскопических препаратов (мазки), чтобы предварительно исключить рак шейки матки или рак анального канала. Однако чувствительность и специфичность этих тестов недостаточна. В некоторых специализированых клиниках в качестве «золотого стандарта» применяется метод «аноскопии с высоким разрешением», который повышает точность результатов исследования мазков с перианальной области или из анального канала и уменьшает потребности в проведении эксплоративных биопсий, особенно после обработки уксусной кислотой (3% раствор для слизистых оболочек, 5% раствор для кожи) и дополнительного окрашивания раствором Люголя. Этот метод также подходит для определения подтипа ВИЧ, чтобы отличить поражения с высоким риском злокачественной трансформации от поражений с низким риском. На сегодняшний день эта методика заняла важное место в гинекологии, оттеснив биопсии. Определение подтипа вируса не является пока распространенным методом и не играет важной роли при выборе тактики лечения (Ledger, 2000).

Как и женщины, ВИЧ-инфицированные мужчины, в основном те, у кого были кондиломы в анамнезе, должны по крайней мере ежегодно проходить осмотр прямой кишки и ануса (Chiao, 2006, Scott, 2008, Wexler, 2008, Jamieson, 2006). Для того чтобы не допустить роста смертельной опухоли и обезображивающих операций (ампутация прямой кишки с формированием ануса претер натуралис и т. п.), рекомендуется регулярно проходить осмотры аногенитальной области и проктологические обследования, включающие аноскопию высокого разрешения, цитологические мазки и, при необходимости, своевременную эксплоративную биопсию (Kreuter, 2003; Pindea, 2008). Профилактические осмотры ВИЧ-инфицированных не должны ограничиваться только пальпацией и наружным осмотром аногенитальной области, поскольку этого недостаточно для профилактики опухолей. Если рак анального канала пальпируется, это значит, как правило, что опухоль уже разрослась. Пока нет данных о том, как часто встречаются изолированные интраанальные поражения, без сопутствующих изменений на наружной аногенитальной области. Сейчас проводятся исследования, в которых оценивается оптимальная частота кольпоскопических и проктоскопических осмотров в дополнение к обычным методам пальпации и осмотра наружных половых органов, ануса и прямой кишки, а также определение групп пациентов, которым показано проведение таких осмотров.

Лечение

До сих пор нет достаточно эффективных методов лечения остроконечных кондилом. Рецидивы все еще часты даже после адекватного лечения ВИЧ-отрицательных пациентов с сохранным иммунитетом (40 60%). Однако с началом лечения нельзя медлить (наблюдать и ждать). Все об-

532

разования следует удалять на ранней стадии, даже если при этом понадобится оперировать несколько раз. Лечение включает наиболее полное хирургическое удаление образований с последующей гистологической проверкой природы образования и ее инвазивного роста. Помимо хирургического иссечения и применения электроножа, кондиломы можно удалять с помощью лазеротерапии, методом инфракрасной коагуляции, при помощи кислот (трихлоруксусой кислоты или подофиллина), а также криохирургии жидким азотом (хороший эффект с быстрой заживляемостью сначала и высокий риск рецидива впоследствии). Практикующие врачи часто пытаются уменьшить риск рецидивов, назначая дополнительно иммуномодуляторы местно — крем с имиквимодом (Алдара®) или с интерфероном-бета. Оба препарата дорогостоящие и местная терапия занимает длительное время (не менее 3 месяцев). Имиквимод одобрен для применения для местного лечения ВПЧ-ассоциированных поражений, его можно эффективно применять в качестве монотерапии для плоских кондилом без выраженного гиперкератоза (Kreuter, 2008). Есть прописи для приготовления свечей с имиквимодом (применение вне официально утвержденных показаний). Однако без хирургического вмешательства лечение занимает несколько недель и часто сопровождается побочными эффектами (воспаление, зуд, жжение), которые снижают степень соблюдения режима терапии. При кондиломатозе можно также применять системное лечение интерфероном. (Однако часто страховая компания отказывается финансировать такое лечение из-за низкой эффективности лечения на начальной стадии (31%), хотя также сообщалось о значительно меньшей частоте рецидивов после интерферонотерапии по сравнению с методами деструкции кондилом.) Хотя сейчас появились разные вакцины, обеспечивающие профилактику инфекций, вызываемых определенными подтипами ВПЧ (6, 11, 16, 18), не наблюдается никакого прогресса в создании эффективной лечебной вакцины против симптоматических ВПЧ-инфекций.

Литература

Chiao EY, Giordano TP, Palefsky JM, Tyring S, El Serag H. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review. Clin Infect Dis, 2006; 43: 223-33.

Cusini M, Salmaso F, Zerboni R et al. 5% Imiquimod cream for external anogenital warts in HIV-infected patients under HAART therapy. Int J STD AIDS, 2004; 15:17-20.

Gross G, Von Krogh G. Human Papillomavirus Infections in Dermatovenereology. CRC Press, Boca Raton, New York, London, Tokyo (1997).

Hagensee ME, Cameron JE, Leigh JE et al. Human papillomavirus infection and disease in HIV-infected individuals. Am J Med Sci, 2004; 328: 57-63.

Jamieson DJ, Paramsothy P, Cu-Uvin S, Duerr A, HIV Epidemiology Research Study Group. Vulvar, vaginal, and perianal intraepithelial neoplasia in women with or at risk for human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol, 2006; 107: 1023-8.

Karlsson R, Jonsson M, Edlund K, et al: Lifetime number of partners as the only independent risk factor for human papillomavirus-infection: a population based study. Sex Transm Dis 1995, 22: 119-26.

Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection Am J Med 1997; 102: 3-8.

Kovach BT, Stasko T. Use of topical immunomodulators in organ transplant recipients. Dermatol Ther, 2005; 18:19-27.

Kreuter A, Reimann G, Esser S, et al. Screening and therapy of anal intraepithelial neoplasia (AIN) and anal carcinoma in patients with HIV-infection. DMW, 2003, 128:1957-62.

Kreuter A, Potthoff A, Brockmeyer NH, et al. Imiquimod leads to a decrease of human papillomavirus DNA and to a sustained clearance of anal intraepithelial neoplasia in HIV-infected men. J Invest Dermatol, 2008, 128:2078-83.

Ledger WJ, Jeremias J, Witkin SS. Testing for high-risk human papillomavirus types will become a standard of clinical care. Am J Obstet Gynecol, 2000; 182: 860-65.

Leitlinien für Diagnostik und Therapie, Deutsche STD-Gesellschaft (DSTDG). Condylomata acuminata und andere HPV-assoziierte Krankheitsbilder des Genitale und der Harnröhre;, 2000. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/059-001.htm

Manzione CR, Nadal SR, Calore EE. Postoperative follow-up of anal condylomata acuminata in HIV-positive patients. Dis Col Rect, 2003; 46:1358-65.

Maw R. Comparing Guidelines for the management of anogenital warts. Sex Transm Infect, 2000; 76: 153.

Palefsky JM, Holly EA, Efirdc JT, et al. Anal intraepithelial neoplasia in the highly active antiretroviral therapy era among HIV-positive men who have sex with men. AIDS, 2005, 19:1407-14.

Pineda CE, Berry JM, Jay N, Palefsky JM, Welton ML. High-resolution anoscopy targeted surgical destruction of anal high-grade squamous intraepithelial lesions: a ten-year experience. Dis Colon Rectum, 2008, 51:829-35; discussion 835-7.

Scott H, Khoury J, Moore BA, Weissman S. Routine anal cytology screening for anal squamous intraepithelial lesions in an urban HIV Clinic. Sex Transm Dis, 2008, 35:197-202.

Von Krogh G, Lacey CJN, Gross G, Barrasso R, Schneider A. European Course on HPV-Associated Pathology: Guidelines for the diagnosis and management of anogenital warts. Sex Transm Inf, 2000, 76: 162-8.

Wexler A, Berson AM, Goldstone SE, et al. Invasive anal squamous-cell carcinoma in the HIV-positive patient: outcome in the era of highly active antiretroviral therapy. Dis Colon Rectum, 2008;51:73-81.

533

5 23. Заболевания, передающиеся половым путем, при ВИЧ-инфекции

5 Частные вопросы

24. Болезни кожи и слизистых при ВИЧ-инфекции

Стефан Эссер, Гельмут Шефер, Фальк Оксендорф

Введение

У ВИЧ-инфицированных чаще развиваются заболевания кожи и слизистых оболочек, чем у населения в целом. Болезни кожи и слизистых играют важную роль как при установлении диагноза ВИЧ-инфекции, так и при определении клинической стадии ВИЧ-инфекции. У 10% пациентов ВИЧ-инфекция впервые была заподозрена при обнаружении болезни кожи или слизистых оболочек.

В последние годы, на фоне широкого применения АРТ, спектр ВИЧ-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых существенно изменился. Саркома Капоши (Friedman-Kien, 1981), а также оппортунистические инфекции кожи (например, базальноклеточный рак, герпес) и слизистых (например, кандидозные инфекции) указывают на наличие приобретенного иммунодефицита. Поражения кожи и слизистых могут быть первыми проявлениями почти всех ВИЧассоциированных или СПИД-индикаторных заболеваний. Широкий спектр возбудителей кожных инфекций включает вирусы, грибы и бактерии, а также простейших и паразитов (Gottlieb, 1981; Siegal, 1981; Schöfer, 1991; Schöfer, 1999). В развитых странах на фоне широкого применения АРТ удалось добиться снижения заболеваемости СК и ОИ, но при этом наблюдается рост частоты побочных эффектов и непереносимости препаратов, заболеваемости эпителиальными опухолями (раками), ассоциированными с вирусными инфекциями и УФ-излучением, а также другими ИППП среди ВИЧ-инфицированных (Costner, 1998; Sepkowitz; 1998, Kreuter, 2002; Calista, 2002). Поэтому ВИЧ-инфицированные должны регулярно проходить дерматологические осмотры и, при необходимости, получать лечение.

Кожа и слизистые оболочки являются отдельными органами иммунной системы. При иммунодефиците даже безвредные сапрофиты, живущие на поверхности кожи и в устьях волосяных фолликулов, могут проникать в более глубокие слои кожи, вызывая угрожающие жизни инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается повышение частоты раневых инфекций и пиодермий, а также клинически значимых инфекций метициллин-резистентными штаммами S. aureus (Burkey, 2008). Помимо распространенных кожных инфекций (например, кандидозного стоматита, опоясывающего лишая, себорейного дерматита), у пациентов с выраженным иммунодефицитом развиваются и другие заболевания, которые до появления ВИЧинфекции либо встречались крайне редко, либо вообще никогда не были описаны (кожный криптококкоз, бактериальный ангиоматоз, волосатая лейкоплакия полости рта, микоз, вызванный Penicillium marneffei).

В тропических и субтропических странах важную роль в распространении ВИЧ играют ИППП, в том числе генитальный герпес, мягкий шанкр (шанкроид, венерическая язва) и другие язвенные поражения кожи и слизистых половых органов. Сифилис и венерическая лимфогранулема сейчас переживают ренессанс в Европе. Основную роль в распространении эпидемии играют гомосексуальные мужчины. С 2000 года в крупных городах резко возросло число мужчин, больных сифилисом. В Германии у 45% лиц с впервые выявленным сифилисом одновременно обнаруживается ВИЧ-инфекция (RKI, 2008). Каждому больному сифилисом необходимо провести тестирование на ВИЧ (помните о разных инкубационных периодах). Кроме того, необходимо регулярно проводить серологическое обследование на сифилис ВИЧ-инфициро- ванным пациентам для выявления повторных заражений или реактиваций латентной инфекции. По-видимому, сейчас люди все чаще пренебрегают соблюдением мер предосторожности при половых контактах. Многие ВИЧ-инфицированные ничего не знают или не задумываются о рисках заражения сифилисом и другими классическими ИППП. Обрезание снижает риск за-

534

ражения ВИЧ половым путем (Warner, 2009) и риск развития генитальной ВПЧ-инфекции (Giuliano, 2009) у мужчин, однако самым надежным средством защиты служат презервативы.

Иммунная система обеспечивает противоопухолевый иммунитет, препятствуя развитию злокачественных опухолей кожи и слизистых оболочек (Schöfer, 1998). При иммунодефиците организм теряет способность противостоять онкогенным вирусам, поэтому у ВИЧ-инфициро- ванных чаще развиваются различные злокачественные опухоли. К ним относятся СК (ВГЧ-8), НХЛ (вирус Эпштейна-Барр, ВГЧ-8), а также рак шейки матки и рак анального канала (ВПЧ, особенно типов 16 и 18) (Esser, 1998). Риск развития раковых опухолей существенно повышается у молодых ВИЧ-инфицированных (Mitsuyasu, 2008). Чем дольше существует дефицит клеточного звена иммунитета, тем выше риск развития эпителиальных опухолей, поражающих кожу и слизистые оболочки (базальноклеточный рак, плоскоклеточные раки кожи и слизистых). Это также относится к злокачественным меланомам. Несмотря на АРТ, растет и без того высокая заболеваемость ВПЧ-ассоциированными поражениями кожи и слизистых. Принимая во внимание высокую частоту рака анального канала, рекомендуется к регулярным кольпоскопическим осмотрам женщин добавить регулярные проктологические осмотры, особенно это важно для ВИЧ-инфицированных МСМ, у которых ранее выявлялись остроконечные кондиломы (Kreuter, 2003). Устранение факторов риска и регулярные осмотры помогают предотвратить развитие вышеперечисленных заболеваний. Предраковые состояния кожи и слизистых легко диагностируются, находятся в зоне удобного хирургического доступа и должны удаляться на ранней стадии.

Каждый врач, работающий в области ВИЧ-медицины, должен располагать знаниями о диагностике и лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых, поскольку это крайне важно для эффективного лечения ВИЧ-инфицированных.

Дерматологический осмотр и лечение болезней кожи у ВИЧ-инфицированных

Полый осмотр кожных покровов, слизистых оболочек рта, половых органов и ануса, а также пальпация лимфатических узлов не требуют каких-то особых усилий или затрат. Однако даже опытному врачу бывает трудно установить диагноз и выбрать дальнейшую тактику ведения ВИЧ-инфицированного пациента, поскольку порой найденные изменения значительно отличаются от типичных проявлений, описанных в учебниках. При ВИЧ-инфекции заболевания кожи и слизистых отличаются атипичными проявлениями, более тяжелым и быстрым течением и плохо поддаются терапии. Спектр возбудителей кожных инфекций у ВИЧ-инфицированных существенно отличается от спектра возбудителей, обнаруживаемых у ВИЧ-отрицательных пациентов. Сочетание нескольких инфекций указывает на тяжелый иммунодефицит. Поэтому очень важно провести несколько обследований перед началом терапии. В случае получения сомнительных результатов необходимо выполнить пункционную биопсию для установления точного диагноза по результатам гистологического исследования.

Стандартные схемы лечения болезней кожи и слизистых у ВИЧ-инфицированных могут быть неэффективны как по причине выраженного иммунодефицита, так и вследствие резистентности возбудителя к лекарственным препаратам. В таких случаях назначают препараты в более высоких дозах и на более длительные периоды времени, помня при этом о возможности развития токсических побочных эффектов (Osborne, 2003). Кроме того, необходимо учитывать лекарственные взаимодействия назначаемых препаратов, например, противогрибковых азолов или ароматических производных ретиноевой кислоты, с антиретровирусными препаратами. Иммунодепрессанты следует применять с осторожностью, и только в течение короткого времени. Решение о возможности лечения УФ-лучами (например, применения ПУВА-терапии для лечения псориаза) следует принимать очень взвешенно, и проводить такое лечение необходимо только под тщательным медицинским контролем, поскольку оно может спровоцировать обострение вирусных инфекций, развитие эпителиальных злокачественных опухолей и повышение концентрации ВИЧ в крови. С другой стороны, сообщалось об эффективном применении светолечения (УФ-B с длиной волны 311 нм) у отдельных ВИЧ-инфицированных больных

535

5 24. Болезни кожи и слизистых при ВИЧ-инфекции

Приложение.

Распространенные болезни кожи и слизистых у ВИЧ-инфицированных

Афтозно-язвенные высыпания. У ВИЧ-инфицированных встречается не менее трех разных видов афтозно-язвенного поражения слизистой рта. Самый частый из них — афтозный стоматит. Выделяют три варианта течения афтозного стоматита. Чаще возникает одна или несколько болезненных язв диаметром 3–10 мм (малые афты). Они появляются на месте механических травм, как правило, в преддверии рта, и через несколько дней заживают самостоятельно. Реже встречаются афты диаметром более 1 см (большие афты), обычно они сохраняются несколько недель. Этиология и больших, и малых афт неизвестна (Rogers, 1997). В некоторых случаях, особенно при множественных мелких высыпаниях, возбудителем может быть вирус простого герпеса. Причиной больших язв при тяжелом иммунодефиците может быть цитомегаловирусная инфекция, обычно генерализованная, поэтому поражение полости рта, как правило, является только одним из множества других ее проявлений. Третий вариант афтозных поражений — биполярный афтоз с поражением слизистых оболочек рта и половых органов. Биполярный афтоз — характерный симптом острой ВИЧ-инфекции, а также болезни Бехчета. Существует гипотеза, что непосредственной причиной афтозного стоматита может быть ВИЧ (Kerr, 2003). Для лечения рецидивирующих афт применяют местные анестетики, а также глюкокортикостероиды. При больших персистирующих афтах могут потребоваться местное лечение глюкокортикостероидами (введение растворов стероидов в основание афты) или системное лечение преднизоном. Для профилактики частых и болезненных рецидивов предлагается назначать иммуномодуляторы, например, талидомид.

Вирус простого герпеса / опоясывающий лишай: см. часть 3 «СПИД».

Волосатая лейкоплакия полости рта. Это клиническое проявление инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, встречается почти исключительно у больных с поздней стадией ВИЧ-ин- фекции, не получающих антиретровирусную терапию. Репликация вируса в эпителии языка не сопровождается лизисом клеток и приводит к образованию характерных безболезненных белых бородавчатых бляшек, особенно на боковых поверхностях языка, которые не снимаются шпателем. Диагноз ставится по клинической картине; характерный ранний симптом — параллельные белые или серые вертикальные линии гиперкератоза на боковых поверхностях языка. Возможно одностороннее поражение, но более типично появление нескольких бляшек на обеих сторонах языка. В дифференциальной диагностике важное место занимают другие лейкоплакии, красный плоский лишай слизистых и кандидоз полости рта (Patton, 2002; Cherry-Peppers, 2003). В трудных случаях для подтверждения диагноза проводят биопсию и цитологическое исследование. Поскольку волосатая лейкоплакия полости рта хорошо поддается лечению противовирусными препаратами (ацикловиром, ганцикловиром, фоскарнетом) (Walling, 2003), а противогрибковые средства неэффективны, для дифференциальной диагностики с кандидозом можно назначить пробное лечение. Проявления обоих заболеваний уменьшаются на фоне АРТ, и заболеваемость ими после появления АРТ существенно снизилась (Triantos, 1997; Ramirez-Amador, 2003).

Дерматофитии. Дерматофитиями называют поражение кожи, волос и ногтей грибами-дерма- тофитами (в Западной Европе дерматофитии вызывают в основном грибы родов Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton). Дерматофитии широко распространены, существенной разницы в заболеваемости между ВИЧ-отрицательными и ВИЧ-положительными взрослыми нет. На заболеваемость влияют климат, профессия, одежда, участие в командных видах спорта. Для дерматофитии характерны поверхностные шелушащиеся округлые или овальные бляшки, которые растут к периферии с образованием красного ободка и разрешением в центре. В тропиках часто встречаются глубокие инфекции с разрушением тканей и образованием абсцесса; в Европе и Северной Америке глубокие дерматофитии — редкость. По данным Torssander (1988 г.) у ВИЧ-инфицированных, не получавших АРТ, часто встречаются вызванные дерматофитами онихомикозы, которые плохо поддаются лечению. Ногти приобретают белый, желтый, зеленый или черный цвет, утолщаются и неправильно растут (ониходистрофия). Часто встречаются подногтевой гиперкератоз и онихолиз.

537

5 24. Болезни кожи и слизистых при ВИЧ-инфекции

5 Частные вопросы

Иногда дерматофитийный онихомикоз приходится дифференцировать с псориазом, грибковым онихомикозом и травматическим поражением ногтей. Для этого выявляют возбудителя с помощью микроскопии мазков, обработанных гидроксидом калия, и посевов на среды для выделения грибов. При прямой микроскопии препарата, обработанного 10–15% раствором гидроксида калия, видны прозрачные гифы с перегородками (мицелий) и артроспоры. При посеве на среды Сабуро или Киммига дифференцировать различные грибы можно по особенностям роста колоний.

При поверхностных грибковых инфекциях кожи наилучшие результаты дают местные противогрибковые средства широкого спектра действия, такие как циклопирокс или азолы, которые наносятся на очаги поражения 2 раза в сутки. При сильном воспалении в первые 3–4 дня лечения к терапии противогрибковыми средствами можно добавить глюкокортикостероиды; это позволит быстро устранить неприятные ощущения. При глубоких инфекциях и поражении терминальных волос (дерматофития волосистой части головы, дерматофития бороды и усов) проводят системное лечение гризеофульвином (500–1000 мг/сут), тербинафином (250 мг/сут), флуконазолом (50 мг/сут) или итраконазолом (100–400 мг/сут) (Elewski, 2001; Millikan, 2001). Для лечения онихомикозов есть несколько схем. Обычно назначают итраконазол и тербинафин: при поражении ногтей пальцев рук длительность курса составляет 2 месяца, при поражении ногтей пальцев ног — 3 месяца. Можно назначать гризеофульвин курсом до 9 месяцев и дольше, до полного исчезновения признаков инфекции (Aly, 1996; Myskowski, 1997; Torssander, 1988). Если поражена только дистальная часть ногтевой пластины, рекомендуется во избежание лекарственных взаимодействий между противогрибковыми и антиретровирусными средствами назначать местное лечение противогрибковым лаком для ногтей, из которого препарат проникает в ноготь (см. главу 31 «Описание лекарственных препаратов»). Если требуется системное лечение, предпочтителен флуконазол, поскольку из всех перечисленных выше противогрибковых средств у него меньше всего лекарственных взаимодействий с антиретровирусными препаратами.

Злокачественные лимфомы кожи. Злокачественные B- и T-клеточные лимфомы у ВИЧ-инфицированных встречаются редко (Beylot-Barry, 1999; Biggar, 2001). B-клеточные лимфомы кожи обычно представляют собой красные или фиолетовые узлы, которые легко принять за саркому Капоши. Они могут походить на персистирующую гематому или неспецифические безболезненные папулы. При любой опухоли кожи неясного генеза следует проводить биопсию. T-клеточные лимфомы кожи — редкие злокачественные новообразования у ВИЧ-инфициро- ванных. Распространенность Т-клеточных лимфом кожи среди 2149 ВИЧ-инфицированных, наблюдавшихся во Франкфурте, составила 0,06%. Первым проявлением бывают неспецифические экзематозные пятна (стадия I), при этом лимфома кожи обычно не распознается даже после нескольких биопсий из-за нечеткости гистологической картины, в частности, клеточной атипии. Обычно эти изменения трактуются как экзематозный дерматит. Кроме того, ранним клиническим проявлением T-клеточной лимфомы кожи могут быть линейные пятна или небольшие инфильтраты, расположенные вдоль линий Лангера, указывающих направление максимальной растяжимости кожи, которые расценивают как парапсориаз (Munoz-Peres, 1999). На следующих стадиях — бляшечной (стадия II) и опухолевой (появление множественных опухолей, получивших название грибовидный микоз, стадия III) — гистологический диагноз поставить проще. Biggar (2001) подсчитал, что относительный риск развития T-клеточной лимфомы кожи у ВИЧ-инфицированных в 15 раз выше, чем у населения в целом. Лейкемическая стадия (синдром Сезари) характеризуется эритродермией на ладонях и подошвах. У темнокожих больных эритродермию с отсутствием гистологических признаков T-клеточной лимфомы кожи следует дифференцировать с так называемым «синдромом псевдо-Сезари» (Picard-Dahan, 1996). На эритематозной и бляшечной стадиях эффективны сильнодействующие глюкокортикостероиды местно (например, клобетазол). При солидных опухолях можно применять лучевую терапию (20–24 Гр) или фотодинамическую терапию (Paech, 2002). Распространенные, множественные опухоли и синдром Сезари лечат комбинацией производных ретиноевой кислоты и интерферонов или химиотерапией. Недавно описан случай спонтанной ремиссии CD8-поло- жительной псевдолимфомы кожи только на фоне АРТ (Schartz, 2003).

538

Зуд. Постоянный, нередко упорный зуд — один из самых частых симптомов ВИЧ-инфекции. Он возникает у каждого третьего ВИЧ-инфицированного. Причина у большинства больных остается неизвестной, поэтому лечение только симптоматическое и, к сожалению, нередко неэффективное (Moses, 2003; Singh, 2003). Зуд у ВИЧ-инфицированных может быть осложнением сопутствующих инфекционных заболеваний. Так, причиной тяжелого зуда могут быть вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (например фолликулит, вызванный Malassezia furfur) и чесотка. Кроме того, причиной зуда могут быть сухость кожи (ксероз), папулосквамозные дерматозы, лимфомы, почечная недостаточность и болезни печени. Кроме того, зуд (с сыпью или без) могут вызывать многие антиретровирусные и другие препараты, назначаемые ВИЧ-ин- фицированным.

Для установления диагноза идиопатического зуда нужно исключить упомянутые выше кожные и системные заболевания. Больным, получающим АРТ, может помочь замена схемы терапии. Стандартное лечение — антигистаминные средства внутрь и глюкокортикостероиды местно. При их неэффективности или при необходимости длительной системной терапии взамен этих средств или в дополнение к ним можно использовать светолечение (УФ-A-1, УФ-B-311 нм) или фотохимиотерапию (ПУВА-терапию) (Smith, 1997; Gelfand, 2001; Zirwas, 2001; Singh, 2003). На фоне ВААРТ риск иммуносупрессивного действия ультрафиолета, по-видимому, ниже.

Кожные реакции при воспалительном синдроме восстановления иммунной системы. АРТ восстанавливает иммунный ответ, обусловленный T-хелперами 1-го типа, и ответ на кожные туберкулиновые пробы (Girardi, 2002). Описаны случаи развития опоясывающего лишая, герпеса кожи и слизистых, микобактериальных инфекций, эозинофильного фолликулита, гранулемы инородного тела и саркоидоза с поражением кожи на фоне восстановления иммунной системы (Handa, 2001; Hirsch, 2004). Эти инфекционные и неинфекционные воспалительные кожные заболевания развиваются в период от нескольких дней до 3 месяцев от начала АРТ. Лечение зависит от тяжести симптоматики и включает антибиотики (в зависимости от возбудителя), стероидные и нестероидные противовоспалительные средства (подробнее см. раздел «Воспалительный синдром восстановления иммунной системы», глава 11).

Контагиозный моллюск. Это доброкачественная вирусная инфекция кожи, которой чаще болеют дети; нередко она сочетается с атопическим дерматитом. Возбудитель — поксвирус. Характерны множественные папулы цвета неизмененной кожи с типичным пупковидным вдавлением в центре. Диагноз обычно ставится по внешнему виду высыпаний. Через несколько недель или месяцев появляется воспалительная реакция, после чего начинается самостоятельное заживление. У взрослых папулы обнаруживаются на половых органах и перианальной области (контагиозный моллюск относят к заболеваниям, передающимся половым путем) (Agromajor, 2002). У ВИЧ-инфицированных инфекция может протекать атипично. Спонтанное исчезновение высыпаний происходит редко, у большинства больных имеется большое количество элементов сыпи, типично поражение лица и шеи, которое у не инфицированных ВИЧ пациентов встречается очень редко. Множественные элементы на лице — типичный признак тяжелых нарушений клеточного звена иммунитета (количество лимфоцитов CD4 <100 мкл-1; Schöfer, 1991; Schwartz, 1992). При иммунодефиците возможен не только экзофитный рост элементов контагиозного моллюска, но и эндофитный. Множественные элементы контагиозного моллюска следует дифференцировать с гематогенной диссеминацией криптококкоза, гистоплазмоза и кокцидиоидомикоза, которая обычно протекает с лихорадкой и головной болью, а иногда также сопровождается образованием инфильтратов в легких. В этих случаях показаны биопсия кожи (с посевом на культуру клеток) и рентгенография грудной клетки. Единичный элемент контагиозного моллюска диаметром более 1 см и экзофитным ростом может быть принят за кератоакантому, плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи или простую бородавку.

Для лечения контагиозного моллюска применяют хирургическое удаление специальным пинцетом, электрокоагуляцию, выскабливание, а также криодеструкцию. Недавно появились сообщения об успешном применении фотодинамической терапии с применением 5-аминолевуленовой кислоты (Moiin, 2003) и имиквимода (5% крем) (Hengge, 2000; Calista,

539

5 24. Болезни кожи и слизистых при ВИЧ-инфекции