3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009
.pdfна мысль о том, что этот препарат, возможно, также обладает активностью против ВИЧ (Low, 2009). Насколько справедливы выводы, сделанные в этой публикации, пока неясно, поскольку в исследованиях in vitro у этого препарата не было обнаружено активности против ВИЧ (Avila, 2009). Интерферонотерапия, являющаяся стандартом при лечении моноинфекции гепатита В, не играет существенной роли при лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ.
По антиретровирусной активности препараты можно расположить следующим образом: энтекавир > телбивудин > тенофовир > ламивудин > адефовир > эмтрицитабин. Энтекавир способен снизить вирусную нагрузку ВГВ на 7 lg (в 10 млн раз), тенофовир — на 6 lg (в 1 млн раз), ламивудин — на 5 lg (в 100 000 раз), а эмтрицитабин — на 3 lg (в 1000 раз). Однако эти различия пока не учитывались при составлении рекомендаций по лечению гепатита В, поскольку их клиническое значение пока не установлено.
Большую тревогу вызывает возможность развития у ВГВ резистентности к препаратам, обладающим активностью против ВИЧ. При монотерапии ламивудином появлялись штаммы с мутацией резистентности в YMDD-локусе гена полимеразы ВГВ (эта мутация, так же, как и мутация на участке pre-core, сопровождается прекращением продукции HBeAg). По данным литературы, резистентные мутантные штаммы появляются не менее чем у 20% больных ежегодно. Существует перекрестная резистентность между ламивудином, эмтрицитабином, энтекавиром и телбивудином. Ее можно преодолеть по меньшей мере частично путем увеличения дозы препаратов (например, энтекавир следует назначать в большей дозе после лечения ламивудином). В развитии резистентности к нуклеотидным аналогам тенофовиру и адефовиру задействованы разные механизмы, поэтому тенофовир, по-видимому, остается активным даже после лечения адефовиром.
Логично было бы предположить, что комбинация двух препаратов, обладающих активностью против ВГВ, будет оказывать более мощное противовирусное действие и позволит отсрочить селективный отбор резистентных штаммов. В маленьких когортных исследованиях, в которых применяется комбинация нуклеотидного и нуклеозидного аналога, до сих пор не было обнаружено ни одного случая формирования резистентности ВГВ. Однако пока нет «формального» доказательства большей эффективности комбинированной терапии. В свете урока, преподнесенного нам антиретровирусной терапией, представляется целесообразным применение не менее двух препаратов.
Оптимальная продолжительность курса лечения ВГВ не установлена. Поскольку полная элиминация вируса крайне маловероятна, возможно, требуется обеспечить длительное подавление репликации вируса, как и при ВИЧ-инфекции. Ну а поскольку пациент с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС в любом случае нуждается в длительном приеме АРТ, препараты против вируса гепатита В включаются в схему АРТ.
Таблица 18.2.2. Препараты, которые могут применяться для лечения хронического гепатита В у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ
|
|
Препарат |
Доза |
Продолжительность лечения |
|
|
|
|
|
|
|
Адефовир |
10 мг 1 раз в сутки |
6 месяцев после сероконверсии |
|
|
|
|
|
|
|
Эмтрицитабин |
200 мг 1 раз в сутки |
6 месяцев после сероконверсии |
|
|
|
|
|
|
|
Энтекавир |
0,5 мг (ранее не получавшим 3TC) |
6 месяцев после сероконверсии |
|
|
|
1,0 мг (ранее получавшим 3TC) |
|
|
|
|
|
|
вопросы |
|
Ламивудин |
300 мг 1 раз в сутки |
6 месяцев после сероконверсии |
|
|
|
|
|
|
Интерферон-альфа |
5 МЕ в сутки или |
4–6 месяцев у HBeAg(+) пациентов |
|
|
|
Телбивудин |
600 мг 1 раз в сутки |
6 месяцев после сероконверсии |
|
|
Тенофовир |
300 мг 1 раз в сутки |
6 месяцев после сероконверсии |
Частные |
|
|
10 МЕ 3 дня в неделю |
12 месяцев у HBeAg(-) пациентов |
|
|
|
|
|
|
Пегилированный |
Пегасис® 180 мкг один раз в неделю |
Для лечения гепатита у пациентов с моно- |
|
|
интерферон |
ПегИнтрон® 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в |
инфекцией ВГВ одобрен только Пегасис® |
|
|
|
неделю |
Продолжительность курса лечения составляет |
|
5 |
|
|
|
12 месяцев |
|
|
|
|
|
|
490 |
|
|
Вначале терапии гепатита В может наблюдаться преходящее повышение трансаминаз, которое обычно бывает умеренным и непродолжительным. Оно обусловлено восстановлением иммунного ответа и, как следствие, усилением воспалительных процессов. В случае выраженного и (или) длительного повышения активности трансаминаз необходимо исключить другие причины этого симптома (например, повышение репликации ВГВ, резистентность ВГВ, лактацидоз, гепатотоксичность антиретровирусных препаратов, суперинфекция другими вирусами гепатитов).
Вбольшинстве случаев при применении любого препарата для лечения гепатита В наблюдается начальная нормализация активности АЛТ и существенное снижение концентрации ДНК ВГВ. Не следует судить о выраженности воспалительной реакции по уровню активности АЛТ, поскольку на него влияет множество других факторов, в том числе гепатотоксическое действие антиретровирусных и других препаратов, прием алкоголя и восстановление иммунной системы. Таким образом, ценность этого показателя для наблюдения за эффективностью лечения невелика. Сероконверсия по HBeAg (исчезновение HBeAg и появление антител к нему) наблюдается у 25% больных. Самый желанный результат — исчезновение из крови HBsAg — достигается у 5–10% больных в течение первого года лечения интерфероном-альфа; при лечении нуклеозидными и нуклеотидными аналогами этот показатель еще ниже.
Поскольку острый гепатит B даже у ВИЧ-инфицированных в большинстве случаев заканчивается спонтанным выздоровлением, рекомендуется лишь симптоматическое лечение. Информации по этому вопросу (в частности, об угрозе развития лекарственной резистентности вируса при рано начатой терапии с потерей возможностей лечения в будущем) явно недостаточно.
Литература
Alberti A, Clumeck N, Collins S, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005; 42:615-624.
Avila C, Karwowska S, Lai C, Evans T. Telbivudine has no in vitro activity against laboratory and clinical HIV-1, including 5 clades and drugresistant clinical isolates. Abstract 813b, 16th CROI 2009, Montréal.
Konopnicki D, Mocroft A, de Wit S, et al. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS 2005; 19:593-601.
Low E, Cox A, Atkins M, Nelson M. Telbivudine has activity against HIV-1. AIDS 2009, 23:546-7.
Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med 2008; 9:82-88.
Soriano V, Puoti M, Bonacini M, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005, 19:221-240.
Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr, et al.; Multicenter AIDS Cohort Study. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet 2002; 360:1921-6.
5 18. ВИЧ-инфекция и гепатиты В и C
493