21. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Злокачественные опухоли лечат с по- мощью хирургического вмешательства, лучевой терапии и ЛС. Т.к. не все опухоли чувствительны к ЦТС, гор- мональным препаратам и цитокинам, необоснованное введ. ЛС может лишь ухудшить состояние больного и качество его жизни.

Кроме описанных в этой главе противо- опухолевых средств, для лечения неко- торых опухолей применяют цитокины (интерлейкины и ИНФ; см. гл. 20), а для профилактики и лечения костных метастазов – бифосфонаты (клодронат;

см. гл. 7).

Цели применения противоопухоле- вых средств: а) излечение (лейкозы, лимфомы, герминогенные опухоли, хорионкарцинома матки, некоторые опухоли детского возраста); б) про- дление жизни больных в IV стадии заболевания [рак молочной железы (РМЖ), рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы и др.]; в) профилактика рецидивирования и метастазирования после хирурги- ческого лечения (остеогенные сарко- мы, рак толстой кишки, РМЖ и др.); г) уменьшение объема хирургического вмешательства, органосохраняющее лечение (РМЖ в комбинации с луче- вой терапией, рак гортани, мочевого пузыря и др.); д) улучшение качества жизни пациентов (рак ПЖ, мочевого пузыря, легкого и др.); е) радиосенси- билизирующее (радиомиметическое) действие.

21.1. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ЦТС)

21.1.1.Алкилирующие средства

21.1.2.Противоопухолевые антибиоти- ки и другие интеркаляторы ДНК

21.1.3.Антиметаболиты

21.1.4.Препараты растительного происхождения, в т.ч. и полусинте- тические

21.1.5.Ингибиторы протеинкиназ

21.1.6.Другие ЦТС

ЦТС обладают как противоопухолевой активностью, так и способностью оказы- вать токсическое действие на нормаль- ные ткани. Поэтому при назначении того или иного ЦТС всегда принимают во внимание соотношение возможной пользы и риска развития токсических реакций.

ЦТС разделяют на несколько групп, каждая из которых характеризуется специфической противоопухолевой активностью, местом действия и ток- сичностью. Знание их метаболизма

ипутей экскреции очень важно, т.к. при онкологическом заболевании может на- рушаться фармакокинетика препарата

иувеличиваться его токсичность. ЦТС применяют либо в отдельности, либо в комбинации. Обычно эти комби- нации более токсичны, чем отдельные препараты, но имеют преимущества благодаря снижению развития лекар- ственной резистентности, увеличению противоопухолевого эффекта и про- должительности жизни при лечении определенных опухолей. Однако для некоторых онкологических заболеваний лечение только одним препаратом ос- тается методом выбора.

21.1.1. Алкилирующие средства

Они нарушают структуру ДНК, образуя ковалентную связь с нуклеотидами и поперечные сшивки между нитями ДНК, и тем самым подавляют деление клеток. Дополнительно к обычным по- бочным эффектам, свойственным всем ЦТС, алкилирующие препараты при длительном применении вызывают сильное подавление гаметогенеза и при

718 Противоопухолевые средства

сочетании с лучевой терапией заметно увеличивают частоту возникновения острого нелимфобластного лейкоза.

Алтретамин (altretamine) , [II]

Метаболиты образуют ковалентные связи с РНК и ДНК.

Показания. Рак яичников, устойчивый к терапии ЛС I линии или рецидиви- рующий после нее.

Противопоказания. ГЧ, Б, КГ. Побочные эффекты. Угнетение ко-

стномозгового кроветворения, кровоте- чение, тошнота, рвота, стоматит, язвы

вполости рта и на губах, боль в животе, диарея, ПеН, головокружение, головная боль, эпилептические припадки, болез- ненное и затрудненное мочеиспускание, аменорея, азооспермия, развитие ин- фекций, алопеция, АР и др.

Дозы и применение. П/о 4–12 мг/кг/сут

в3–4 приема в течение 21–90 сут.

■Гексален (AAI International, США);

капс., 50 мг.

Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (arabinopiranosilmethyl

nitrosocarbamide) ,

Преимущество перед аналогами (произ- водными нитрозомочевины) – большая терапевтическая широта и возможность применения в амбулаторных условиях. Показания. Меланома кожи.

Противопоказания. ГЧ, общее тяже-

лое состояние больного, лейкопения (<3 тыс/мкл), тромбоцитопения (<120 тыс/мкл), ЯБЖДК в фазе обострения, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания, ПеН и/или ПочН, Б.

Побочные эффекты. Лейкопения,

тромбоцитопения, эритропения, нару- шение функции ЖКТ, иммунодепрессия и др.

Дозы и применение. В/в струйно ежедневно или через день в разовой дозе 0,55–0,8 г/м2; курс лечения 3–4,5 г (3 ин.). Повторные курсы проводят с ин- тервалом 4 нед.

■Араноза (Россия); лиоф. д/приг. р-ра д/ин. (флак.), 0,5 г.

Бусульфан (busulfan) , [I, II]

Оказывает более селективное цито- статическое действие в отношении миелоидных клеток, чем производные

азотистого иприта и антагонисты фо- лиевой кислоты. В относительно низких дозах избирательно подавляет рост гранулоцитов.

Показания. Хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, мие- лофиброз.

Противопоказания. ГЧ, тромбоци-

топения, панцитопения, состояние после химио- или лучевой терапии опухолей, бластная трансформация, Б (I триместр), КГ, детский возраст (исключая применение по жизненным показаниям).

Побочные эффекты. Лейкопения,

тромбоцитопения, анемия, алопеция, ПеН, катаракта, гинекомастия, миасте- ния, геморрагический цистит, аменорея, дисменорея, гиперурикемия, стоматит, гиперпигментация. При длительном лечении – интерстициальный фиброз легких, кальциноз легких.

Дозы и применение. П/о 60 мкг/кг/сут

в 1–3 приема.

■Миелосана табл. 0,002 г (Россия);

табл., 2 мг.

■Милеран (Excella GmbH, Германия);

табл., покр. обол., 2 мг.

Дакарбазин (dacarbazine) , [I, II]

Становится активным после метабо- лизма в печени, освобождая диазоме- тан, ковалентно связывающийся с SH- группами биомолекул. Обладает также свойствами антиметаболита. Блокирует синтез РНК и ДНК, приводит к прекра- щению митоза клеток.

Показания. Меланома, лимфограну- лематоз, саркома мягких тканей (ис- ключая саркому Капоши). В составе многокомпонентных схем химиотера- пии: болезнь Ходжкина, остеогенная саркома, саркома матки, лимфосарко- ма, эмбриональная рабдомиосаркома, мезотелиома плевры и брюшины, кар- циноидные опухоли, феохромоцитома, инсулинома, нейробластома, глиома.

Противопоказания. ГЧ, миелосупрес-

сия, тяжелая ПочН и/или ПеН, вирус- ные заболевания, генерализованная инфекция, Б, КГ.

Побочные эффекты. Анорексия, сто-

матит, тошнота, рвота, диарея, повыше- ние активности печеночных ферментов,

анемия, гранулоцитопения, тромбоцито- пения, лейкопения, АР, кровоточивость, суперинфекция и др.

Дозы и применение. Строго в/в. Мо-

нотерапию проводят циклами по 5–6 сут из расчета 200–250 мг/м2/сут, интервалы 21 сут. При сочетании с другими ЛС: по 100–150 мг/м2 4–5 сут подряд, повто- рение курса через 4 нед.

■Дакарбазин-лэнс (Россия), дакарба-

зин лахема (Pliva-Lachema a.s., Чеш-

ская Республика); лиоф. д/приг. р-ра для в/в введ. (флак.), 100 и 200 мг.

■Дакарбазин медак (medac GmbH, Гер-

мания); лиоф. д/приг. р-ра для в/в введ. (флак.), 100, 200, 500 и 1000 мг.

Ифосфамид (ifosfamide) , [I]

Производное оксазафосфоринов; про- тивоопухолевая активность обусловле- на алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК

иблокадой митотического деления опу- холевых клеток.

Показания. Неоперабельные злока- чественные опухоли: рак легкого, яич- ников, яичка, саркома мягких тканей, РМЖ, рак ПЖ, почки, мочевого пузыря, шейки матки, эндометрия, злокаче- ственные лимфомы, саркома Юинга; опухоли у детей: саркома, опухоль Вильмса, нейробластома, герминоген- ные опухоли.

Противопоказания. ГЧ, миелосупрес-

сия, инфекция мочевых путей, ПочН, двустороннее нарушение оттока мочи, гипопротеинемия, Б, КГ.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота,

стоматит, энцефалопатия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагический цистит, дизурия, ПочН и/или ПеН, нефропатия, нарушение функции поло- вых желез, алопеция, иммунодепрессия

идр.

Дозы и применение. В/в капельно ежедневно утром (либо через день) по 50–60 мг/кг в течение 5 сут либо по 80 мг/кг в течение 2–3 сут. Курс мож- но повторять через 4 нед. Обязательное одновременное применение месны.

■Ифосфамид (Россия); пор. д/приг. р-ра д/ин. (флак.), 0,2, 0,5, 1 и 2 г.

■Холоксан (Baxter Oncology GmbH, Гер-

мания); пор. д/приг. р-ра д/инф. (флак.), 0,5, 1 и 2 г.

Противоопухолевые средства 719

Карбоплатин (carboplatin) , [I]

Производное платины; образует сшивки между соседними парами оснований гуанина в ДНК. В отличие от цисплати- на обладает меньшей нефро- и ототок- сичностью, сильнее угнетает гемопоэз. Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей.

Показания. Рак яичников (первичное лечение в составе комбинированной химиотерапии и вторичное – паллиатив на поздних стадиях), герминогенные опухоли, меланома, опухоли головы

ишеи, рак легкого (мелкоклеточный

инемелкоклеточный), рак шейки

итела матки, рак мочевого пузыря, саркома мягких тканей.

Противопоказания. ГЧ, ХПН

(КК<20 мл/мин), кровоточащие опухоли, угнетение костномозгового кроветворе- ния, Б, КГ.

Побочные эффекты. Миелосупрес-

сия (дозозависимая), тошнота, рвота, стоматит, периферическая полинейро- патия, ПочН и/или ПеН, азооспермия, аменорея, гипомагниемия, гипока- лиемия, гипокальциемия, алопеция, АрГ и др.

Дозы и применение. Вводят толь-

ко в/в капельно. Взрослым: 300– 400 мг/м2, повторно через ≥4 нед. При КК 41–59 мл/мин НД 250 мг/м2, 16–40 мл/мин – 200 мг/м2. Предпоч- тительно дозирование на основании площади под фармакокинетической кривой (AUC).

■Карбоплатин-лэнс (Россия); конц.

д/приг. р-ра д/инф., 10 мг/мл (флак.), 15 и 45 мл.

■Карбоплатин (Россия), циклопла-

тин (Pliva-Lachema a.s., Чешская Рес-

публикa); конц. д/приг. р-рa д/инф., 10 мг/мл (флaк.), 5, 15 и 45 мл.

■Карбоплатин-тева (Pharmachemie B.V., Нидерланды); лиоф. д/приг. р-ра для в/в введ. (флак.), 50, 150 и 450 мг; р-р для в/в введ., 10 мг/мл (флак.), 5, 15 и 45 мл.

Кармустин (carmustine) , [I]

Производное нитрозомочевины. При внутримолекулярной циклизации обра- зуется ион этиленимониума, способный алкилировать биомолекулы. Угнетает активность ферментов окислительного

720 Противоопухолевые средства

фосфорилирования, энергообеспечение синтетических процессов и митоз. Показания. Злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, эпендимома, астроцитома, медуллобластома), метастазы в голов- ной мозг опухолей различной локализа- ции, миеломная болезнь (в комбинации с преднизолоном), меланома. В составе комбинированной терапии II линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности: лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома.

Противопоказания. ГЧ, Б, КГ. Побочные эффекты. Миелосупрес-

сия, нарушение зрения, нейроретинит, тошнота, рвота стоматит, ПочН и/или ПеН, АрГ, тахикардия, азооспермия, алопеция, кровотечение и др.

Дозы и применение. Монотерапия:

в/в капельно по 150–200 мг/м2 од- нократно или по 75–100 мг/м2 2 сут подряд; повторно через 6 нед. При сочетании с другими противоопухо- левыми препаратами дозу снижают на 25–50%.

■БиКНУ (Bristol-Myers Squibb S.r.L.,

Италия); лиоф. д/приг. р-ра д/инф. (флак.), 100 мг.

Ломустин (lomustine) , [I, II]

Липидорастворимое производное нит- розомочевины; в клетках расщепляет- ся с образованием метилкарбониевых ионов, которые воздействуют на нук- леофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилируют их молекулы.

Показания. Новообразования ЦНС, метастатические опухоли мозга, опу- холи глотки, гортани, бронхов, легких, лимфогранулематоз, лимфосаркома, злокачественная лимфома, миеломная болезнь, плазмоцитома, диссеминиро- ванная меланома кожи.

Противопоказания. ГЧ, Б, КГ. Побочные эффекты. Анемия, тошно-

та, рвота, анорексия, стоматит, диарея, алопеция, ПеН, аменорея, азооспермия, инфильтраты, фиброз легких и др.

Дозы и применение. П/о по 100– 130 мг/м2 1 р/6 нед или по 75 мг/м2

1 р/3 нед.

■СииНУ (Bristol-Myers Squibb S.r.L.,

Италия); капс., 10, 40 и 100 мг.

Мелфалан (melphalan) , [I, II]

Относят к группе хлорэтиламинов; вследствие алкилирования поврежда- ет ДНК, нарушает ее полимеризацию и редупликацию.

Показания. Для лекарственных форм, принимаемых п/о: множественная мие- лома, истинная полицитемия. Д/ин.: лимфоэпителиальная опухоль Шминке, меланома конечностей, прогрессирующая нейробластома у детей. Саркома мягких тканей конечностей – регионарная пер-

фузия. В/а и интраперитонеальное

введ. в относительно высоких дозах: ней- робластома, меланома (поздние стадии), рак толстой и прямой кишки. Рефрак- терные злокачественные заболевания крови с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

Противопоказания. ГЧ, состояние после лучевой терапии, предшествовав- шая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (<2 тыс/мкл), тромбоцито- пения (<50 тыс/мкл), угнетение функ- ции костного мозга, опоясывающий герпес и другие инфекции, терми- нальная стадия болезни, тяжелые со- путствующие заболевания, Б (особенно I триместр), КГ.

Побочные эффекты. Угнетение кост-

номозгового кроветворения, гипофунк- ция яичников, желудочно-кишечные расстройства, фиброз легких, интерсти- циальный пневмонит, гиперурикемия, васкулит, анемия, иммунодепрессия, АР и др.

Дозы и применение. П/о, в/в,

в/а, в/б, внутриплеврально, гипер- термическая регионарная перфузия.

Взрослые: множественная миелома – п/о по 0,15 мг/кг/сут в сочетании с 40 мг преднизолона в течение 4 сут; перерыв

6 нед.

■Алкеран (Heumann PCS GmbH, Гер- мания; Cardinal Health, США); табл.,

покр. обол., 2 мг; лиоф. д/приг. р-ра для внутрисосуд. введ. (флак.), 50 мг.

Оксалиплатин (oxaliplatin) [I]

Производное платины; подавляет син- тез ДНК.

Показания. Адъювантная терапия колоректального рака III ст. после ради- кальной резекции первичной опухоли, в комбинации с фторурацилом/фоли-

ниевой кислотой. Диссеминированный колоректальный рак в качестве моноте- рапии или комбинированной терапии

вкомбинации с фторурацилом/фолиние- вой кислотой. Рак яичников в качестве терапии II линии.

Противопоказания. ГЧ, миелосу-

прессия, периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нару- шениями до начала 1-го курса лечения, тяжелая ХПН (КК<30 мл/мин), Б, КГ.

Побочные эффекты. Миелосупрессия,

диарея и др.

Дозы и применение. В/в капельно

втечение 2–6 ч 85 мг/м2 1 р/2 нед.

■Экзорум (Россия), оксатера (Laboratoriy IMA S.A.I.C., Аргентина);

лиоф. д/приг. р-ра д/инф. (флак.), 50

и 100 мг.

■Элоксатин [Aventis Pharma (Dagenham), Великобритания]; конц. д/приг. р-ра д/инф., 5 мг/мл (флак.), 10, 20 и 40 мл.

Проспидия хлорид

(prospidium chloride) ,

Непосредственно влияет на ДНК и РНК; оказывает антипролиферативное, про- тивовоспалительное, иммуномодулирую- щее и слабое гипотензивное действие. Не угнетает кроветворение.

Показания. Рак гортани, глотки, рак миндалин (при отсутствии показаний к операции), папилломатоз верхних дыхательных путей, грибовидный ми- коз, первичная ретикулосаркома кожи, саркома Капоши, ретинобластома дву- сторонняя (I–III ст.) и односторонняя (III ст.), метастазы меланомы кожи, лимфосаркома, лимфогранулематоз, мелкоклеточный рак легкого, рак яич- ников, тела и шейки матки, базалиома кожи, рак кожи и слизистых оболочек полости рта, рак околоушной железы и верхнечелюстной пазухи.

Противопоказания. ГЧ, ХСН I–III ст.,

ПочН и/или ПеН, вертебробазилярная недостаточность, заболевания ССС, ге- нерализованная инфекция, Б, КГ.

Побочные эффекты. Парестезии, об-

морочные состояния, тошнота, рвота, афтозный стоматит, проявления неф- ротоксичности, АР и др.

Дозы и применение. При опухо-

лях гортани и глотки: в НД 50 мг

Противоопухолевые средства 721

в/в или в/м ежедневно или через день; на курс 3–6 г. Детям 3 мг/кг; на курс 1,2–3,5 г. Местно одновре-

менно с парентеральным введ.: 0,4–

3мг/сут 30–50% мази. При раке шейки и тела матки мазь (разбавляя до 3%) наносят на область поражения; курс – 20–30 аппликаций.

■Проспидин лиоф. д/ин. для де- тей 0,05 г, проспидин лиоф. д/ин. 0,1 г, проспидина мазь (Россия);

лиоф. д/приг. р-ра (амп.): для в/в введ., 0,05 г; для в/в и в/м введ., 0,1 г; мазь д/местн. прим., 300 и 500 мг/мл (тубы),

15и 30 г.

Темозоломид (temozolomide) , [I, II]

Показания. Впервые выявленная мультиформная глиобластома: комби- нированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной моноте- рапией. Злокачественная глиома при наличии рецидива или прогрессиро- вания заболевания после стандартной терапии. Распространенная метастази- рующая меланома.

Противопоказания. ГЧ, выражен-

ная миелосупрессия, детский возраст (до 3 лет – для лечения рецидивирую- щей или прогрессирующей злокачест- венной глиомы, до 18 лет – для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы), Б, КГ.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота,

угнетение костномозгового кроветворе- ния и др.

Дозы и применение. П/о по 200 мг/м2

1 р/сут в течение 5 сут в пределах 28-дневного цикла при отсутствии дру- гой химиотерапии.

■Темодал (Orion Corporation Orion Pharma, Финляндия); капс., 140 и 180 мг.

Циклофосфамид

(cyclophosphamide) [I, II]

Нарушает синтез ДНК и РНК. Показания. Мелкоклеточный рак легкого, РМЖ, рак яичников, шейки и тела матки, мочевого пузыря, пред- стательной железы, нейробластома, ретинобластома, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множествен- ная миелома, опухоль Вильмса, саркома Юинга, грибовидный микоз, семинома

722 Противоопухолевые средства

яичка; аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатиче- ский артрит, системные заболевания соединительной ткани, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторже- ния трансплантата.

Противопоказания. ГЧ, гипо- и апла-

зия костного мозга, выраженная ка- хексия, анемия, лейкопения, тром- боцитопения, терминальные стадии онкологических заболеваний, Б, КГ.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота,

токсический гепатит, алопеция, абак- териальный геморрагический цистит, лейкопения, тромбоцитопения, миал- гия, оссалгия, АР и др.

Дозы и применение. В/в, в/м

по 3–6 мг/кг (200–400 мг) ежедневно;

по 10–15 мг/кг (500–1000 мг) 1 р/2–5 сут;

по 20–40 мг/кг 1 р/10–20 сут. Курсовая доза 8–14 г, затем переходят на под- держивающее лечение – по 0,1–0,2 г 2 р/нед. П/о по 1–3 мг/кг (50–200 мг)

ежедневно в течение 2–3 нед.

■Циклофосфан (Россия); пор. д/приг р-ра для в/в и в/м введ.(флак.), 100 и 200 мг; табл., покр. обол., 50 мг.

■Эндоксан (Almirall Prodesfarma S.A., Испания; Baxter Oncology GmbH, Гер-

мания); табл., покр. обол., 50 мг; пор. д/приг. р-ра для в/в введ. (флак.), 200, 500 и 1000 мг.

Цисплатин (cisplatin) , [I]

Производное платины; угнетает синтез ДНК, в меньшей степени подавляет синтез белка и РНК.

Показания. Рак кожи, меланома, опу- холи головы и шеи, рак пищевода, злокачественные заболевания легкого, желудка, яичников, тела матки, шейки матки, фаллопиевых труб, почечной лоханки и мочеточников, мочевого пу- зыря, мочеиспускательного канала, предстательной железы, яичек, поло- вого члена, саркома матки, остеоген- ная и мягкотканная саркомы, саркома Юинга, нейробластома, ретинобластома, лимфома, хорионкарцинома, медул- лобластома, злокачественная тимома, мезотелиома.

Противопоказания. ГЧ, миелосупрес-

сия, ХПН, снижение слуха, полиневрит, Б, КГ.

Побочные эффекты. ПочН, лейкопе-

ния, тромбоцитопения, анемия, гипо- магниемия, гипокальциемия, судороги, ототоксичность и др.

Дозы и применение. В/в 15–20 мг/м2

с 1-го по 5-й день каждые 3–4 нед, 50–120 мг/м2 в/в 1 р/3–4 нед. Внутри-

плеврально 40–50 мг/м2 после осушения плевральной полости. При опухоли яичника: 50 мг/м2 1 р/3 нед; при раке мочевого пузыря в виде монотерапии: 50–70 мг/м2 1 р/3–4 нед. В/а (через артериальный катетер) при опухоли головы и шеи: 30 мг; при остеосаркоме: 120–150 мг.

■Цисплатин-лэнс (Россия ); конц.

д/приг. р-ра д/инф., 0,5 мг/мл (флак.), 20 и100 мл.

■Цисплатин-тева (Pharmachemie B.V., Нидерланды); р-р д/ин. (флак.): 0,5 мг/мл, 20, 50, 100 и 200 мл; 1 мг/мл, 10, 25, 50 и 100 мл; лиоф. д/приг. р-ра д/ин. (флак.), 10 и 50 мг.

■Платидиам (Pliva-Lachema a.s., Чеш-

ская Республика); конц. д/приг. р-р д/инф. и в/б введ. (флак.), 0,5 мг/мл, 20, 50 и 100 мл.

Эстрамустин (estramustine) ,

Соединение мехлорэтамина с фосфори- лированным эстрадиолом. Оказывает ци- тотоксическое и антиандрогенное действие. Обладает высокой тропностью к ткани предстательной железы, редко угнетает костномозговое кроветворение. Цитотоксическое действие выражено слабее, чем у обычных алкилирующих средств. Эстрогенная активность менее выражена, чем у эстрадиола.

Показания. Карцинома предстатель- ной железы (поздние стадии, особенно

убольных с гормонорефрактерными опухолями, и как первичная терапия

убольных с плохим прогнозом).

Противопоказания. ГЧ, острый тром-

бофлебит, тромбоэмболия.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота,

задержка жидкости, отеки, гинекома- стия, импотенция, ПеН, лейкопения, тромбоцитопения, АР и др.

Дозы и применение. Начинают с в/в введения 0,3–0,45 г/сут в течение 3 нед, после чего переходят на прием п/о (600 мг/м2/сут) или продолжают в/в ин. по 0,3 г 2 р/нед.